研发投入最多的十家药企，它们看好哪些蛋白降解及ADC疗法？

2023-09-03

临床1期临床3期蛋白降解靶向嵌合体抗体药物偶联物寡核苷酸

▎药明康德内容团队编辑编者按：近年来，新分子疗法成为医药产业的关注焦点，为这个行业带来了革命性的创新及无限的可能性。这些前沿疗法不仅在治疗罕见疾病方面表现出惊人的潜力，同时也为一些常见疾病开启了崭新的治疗路径。为了让读者更深入地了解这个创新领域，药明康德的内容团队研究了近期研发投入最为活跃的十大药企的产品管线，深度探讨它们的新分子研发管线布局及其最新进展，以期为大家展示新分子疗法如何塑造医疗行业的未来格局。本系列讨论的新分子疗法涵盖了寡核苷酸疗法（包括RNA疗法、反义寡核苷酸等）、细胞和基因疗法、蛋白降解疗法、多特异性抗体，以及抗体偶联药物（ADC）。这些创新疗法各有其独特之处，它们的出现从根本上颠覆了传统治疗的范式。为了更系统地呈现这些信息，我们将内容分为四篇，与读者逐一分享。上周，我们详细地盘点了寡核苷酸疗法领域的最新研发进展，在今天的内容中，我们将为大家盘点蛋白降解疗法及ADC领域的最新研发进展。▲2022年研发投入最多的十家药企新分子疗法管线布局（药明康德内容团队制图）蛋白降解疗法传统的药物发现主要集中在蛋白质活性的直接调控上。蛋白质活性调节剂，特别是抑制剂的开发和应用一直是药物开发的主流。近年来，靶向蛋白降解剂（TPD）快速发展，有望彻底变革药物发现和开发。与传统的小分子抑制剂主要通过阻断蛋白质活性的方法不同，TPD采用的是利用细胞内自身的蛋白清除机制来消除目标蛋白质。这种独特的策略为药物发现带来了多方面的优势，例如，TPD可以影响蛋白的非催化功能，并有望克服以前被视为“不可成药”的靶点。TPD展现出在多个方面的优越性，这包括对“不可成药”蛋白靶点的靶向能力、克服高蛋白水平的影响来发挥作用、对蛋白质的非催化功能产生影响，以及根据E3连接酶的表达情况实现组织选择性等等。总的来说，TPD作为一个新的药物模式，具有巨大的潜力来应对当前的未竟医疗需求。▲2022年研发投入最多的十家药企旗下在研蛋白降解疗法（药明康德内容团队制图）目前，2022年研发投入最多的十家药企共有4款蛋白降解疗法处于早期临床研究阶段，此外还有1款蛋白降解疗法已经在3期临床试验中进行测试。候选药物：ARV-471ARV-471是一款由Arvinas公司开发的靶向雌激素受体（ER）的PROTAC蛋白降解剂。2020年，Arvinas公布了ARV-471的积极结果。1期临床试验的中期数据显示，ARV-471表现出潜在“best-in-class”雌激素受体降解剂的潜力，在平均接受过5种前期疗法治疗的ER 阳性、HER2阴性乳腺癌 HER2阴性乳腺癌患者中，ARV-471能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平，平均将ER水平降低62%，最多降低接近90%。此外，ARV-471对野生型ER和ER突变体均表现出降解效果。基于ARV-471在早期临床试验中的亮眼数据，2021年7月，辉瑞公司与Arvinas达成了一项合作，以共同开发和推广ARV-471。此次合作的目标是将ARV-471打造为治疗ER 阳性乳腺癌患者的支柱性内分泌疗法，覆盖从接受辅助治疗的乳腺癌患者到转移性乳腺癌患者的所有ER 阳性乳腺癌患者群体。目前，ARV-471已进入3期临床研究。▲ARV-471的开发和推广目标（图片来源：参考资料[2]）候选药物：CC-90009，CK1α Degrader，AR-LDDCC-90009是百时美施贵宝公司靶向GSPT1的分子胶类蛋白降解剂，正被开发治疗急性髓性白血病（AML）。GSPT1是一种在许多癌症中高度表达的蛋白质，包括血液学和实体瘤。CC-90009目前正处于1期临床试验阶段。AR-LDD AR-LDD是该公司开发的一款雄激素受体（AR）降解剂，用于前列腺癌的治疗，目前正处于1期临床试验阶段。CK1α Degrader CK1α Degrader也是一款蛋白降解剂，旨在治疗血液系统恶性肿瘤，正处于1期临床试验阶段。目前关于这几种疗法的公开信息并不多。候选药物：SAR444656（KT-474）SAR444656是Kymera公司开发的潜在“first-in-class”IRAK4口服蛋白降解剂。它通过与IRAK4结合，募集E3泛素连接酶给IRAK4打上泛素的“标签”。这些“标签”会指引IRAK4蛋白被细胞的“垃圾回收系统”蛋白酶体降解，从而阻断IRAK4介导的信号传导。与靶向激活TLRs和IL-1受体的细胞因子的抗体疗法相比，靶向IRAK4能够同时阻断多种炎性细胞因子的信号通路。而且，SAR444656通过降解IRAK4，还能阻断它作为结构蛋白介导的信号传导，达到IRAK4激酶抑制剂达不到的作用。2022年年底，Kymera公司公布了SAR444656在特应性皮炎（AD）和化脓性汗腺炎（HS）HS）患者中的积极1期临床试验结果。药代动力学/药效学（PK/PD）结果显示，SAR444656在血液和活动性皮肤病变中具有强大的IRAK4敲低效果，最多降解超过90%。此外，疾病负担和症状的临床终点结果显示，SAR444656在给药4周后显示出具有高度竞争力的疗效，大多数HS和AD患者表现出了实质性的缓解。基于这些积极的数据，赛诺菲正与Kymera公司在肿瘤学和免疫肿瘤学以外的领域开发SAR444656，并承诺将其推进到2期临床试验中去。相关阅读：独家专访 | 当选年度“生物技术猛公司”，这种蛋白降解疗法有何不同？抗体偶联药物在癌症治疗领域，ADC近年来是产业关注热点，它综合了单克隆抗体的特异性和细胞毒性药物的效力，提供了一种选择性地将化疗药物直接递送到癌细胞的新方法。这一创新疗法在克服传统化疗的局限性方面显示出巨大潜力，为更有效、毒性更小的治疗铺平了道路。经过数年的发展，ADC领域取得了显著进展，为癌症的靶向治疗提供了一种富有前景的新策略。如今，已有十几种ADC药物上市，其适应症覆盖了多种实体瘤和血液系统肿瘤。▲2022年研发投入最多的十家药企旗下在研ADC（药明康德内容团队制图）目前，2022年研发投入最多的十家药企共有7款ADC处于1期临床研究阶段，3款处于2期临床研究阶段，此外还有3款ADC已经在3期临床试验中进行测试。在这些ADC中，针对的靶点主要集中在c-Met和TROP2上，分别有3款和2款ADC针对这些靶点。候选药物：MK-2870（SKB264）MK-2870是默沙东与科伦博泰合作开发的靶向TROP2的ADC，采用专有毒素-连接子策略（Kthiol设计策略）。该策略通过将新型不可逆的抗体偶联技术、pH敏感毒素释放机制和均匀加载DAR 7.4的中等活性毒素（新型拓扑异构酶I抑制剂）相结合，实现了ADC安全性和有效性的优化平衡。此前，MK-2870已被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）两次纳入突破性治疗品种，拟用于治疗局部晚期或转移性三阴乳腺癌和EGFR-TKI EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌 EGFR突变非小细胞肺癌。在海外，科伦博泰已独家许可默沙东在中国以外区域范围内研发、生产与商业化MK-2870。近期，MK-2870联合抗PD-1单抗帕博利珠单抗 PD-1单抗帕博利珠单抗用于选定的多种晚期实体瘤患者的2期临床研究，已获得欧洲药品管理局（EMA）临床试验批准。默沙东计划于今年内启动MK-2870用于治疗非小细胞肺癌、乳腺癌的国际多中心3期临床研究。候选药物：MK-2140（zilovertamab vedotin）MK-2140是默沙东收购VelosBio公司后获得的ADC，由靶向ROR1的单克隆抗体与化疗药物MMAE连接组成。ROR1是一种跨膜受体酪氨酸激酶蛋白。在胚胎发育时，它通过介导Wnt信号通路的信号传递，在多种生理过程中发挥重要作用。由于ROR1在肿瘤细胞中高度表达，而在成人健康组织中表达量很低，因此它成为药物开发人员关注的肿瘤特异性靶点。MK-2140的抗体与癌细胞上的ROR1结合后，能够释放MMAE来破坏癌细胞。在人类血液恶性肿瘤和实体瘤小鼠模型中，VLS-101显示出强大的抗肿瘤活性。此前，FDA已授予VLS-101治疗套细胞淋巴瘤（MCL）的孤儿药资格和快速通道资格。在2021年欧洲临床肿瘤年会（ESMO 2021）上，一项MK-2140治疗淋巴系统恶性肿瘤患者的1期、首次人体剂量递增研究结果公布。数据显示，候选药物在15名套细胞淋巴瘤患者中的7名中诱导了肿瘤客观缓解，客观缓解率（ORR）为47%，其中4名部分缓解，3名完全缓解。在5名弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，3名达到客观缓解（ORR为60%），其中1名部分缓解，2名完全缓解。在其他肿瘤类型的患者中未观察到ORR。目前，MK-2140正在1期和2期临床试验中进行评估，分别用于血液恶性肿瘤和实体瘤患者的治疗。候选药物：JBH492JBH492是诺华开发的靶向CC-凝血因子受体7（CCR7）的ADC，由人源化的抗CCR7 IgG1抗体与maytansinoid微管抑制剂DM4通过可裂解的连接子以特定位点的方式连接而成。CCR7在淋巴恶性肿瘤中表达，因此是ADC的一个有吸引力的靶点。JBH492的临床前表征显示出该候选疗法具有有效的靶向依赖性细胞毒性活性。目前，JBH492正在进行针对难治性/复发性慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤患者的首次人体临床试验。候选药物：AZD5335AZD5335是一种叶酸受体α（FRα）靶向抗体与阿斯利康专有的拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）有效载荷连接而成的ADC。AZD5335的主要作用机制是将TOP1i有效载荷送入表达FRα的癌细胞，导致DNA损伤和细胞凋亡。TOP1i有效载荷可介导旁观者效应，这对于靶向阳性表达不均匀的肿瘤非常重要。在2023年的美国癌症研究协会（AACR）年会上，阿斯利康公布了AZD5335的临床前研究数据，2.5 mg/kg的AZD5335在表达FRα的卵巢癌细胞异体移植（CDX）模型中表现出强劲且持久的抗肿瘤效应，肿瘤生长抑制（TGI）率为75%-94%，在 14/17（82%）的卵巢癌患者异体移植模型（PDX）中观察到中位最佳肿瘤体积减小＞30%。该疗法目前已进入1期临床阶段。候选药物：AZD9592根据阿斯利康公开资料，AZD9592是一款以EGFR/c-Met为靶点的创新产品，利用阿斯利康内部专有的ADC技术研发，以TOP1i为有效载荷。它可通过靶向癌细胞表面的EGFR和c-Met蛋白，并将细胞毒性药物直接递送至癌细胞。这种有针对性的方法旨在最大限度地减少对健康细胞的损害并减少副作用。AZD9592的临床前研究结果已入选了2023年AACR年会。研究表明，该药在临床前模型中显示出良好的疗效和安全性；且有证据显示，DNA损伤依赖性肿瘤细胞死亡是该药的作用机制。根据阿斯利康2022年第三季度财报信息，该公司拟开发AZD9592用于解决其第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼的耐药问题。目前，该疗法已进入1期临床阶段。2023年5月，该疗法在中国获批开展临床试验。候选药物：AZD8205AZD8205是一种新型B7-H4靶向ADC，以TOP1i为有效载荷。B7-H4是一种在多种肿瘤中过度表达的细胞表面蛋白，在三阴性乳腺癌（74%）、卵巢癌（77%）、子宫内膜癌（94%）和胆管癌（89%）中最常见。相比之下，它在正常组织中的表达有限，因此是ADC的一个有吸引力的靶点。在临床前研究中，AZD8205联用PARP抑制剂的组合提供了比单一疗法更高的抗肿瘤活性，即使在PARP抑制耐药或B7-H4低表达的PDX模型中也是如此。此外，AZD8205与免疫检查点抑制剂联用也能增加抗肿瘤作用。目前AZD8205正在进行针对晚期实体瘤患者的首次人体1/2a期临床试验。候选药物：Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）Datopotamab deruxtecan是一款由第一三共（Daiichi Sankyo）和阿斯利康共同开发的TROP2靶向ADC。它由人源化、靶向Trop2的单克隆抗体与创新DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd）连接而成。该产品具有很强渗透细胞膜的能力，让它们在杀伤吞入ADC的癌细胞之后，能够产生旁观者效应，杀死附近的癌细胞。在早期临床试验中，datopotamab deruxtecan已经在治疗三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌方面表现出可喜的抗癌活性。今年7月，datopotamab deruxtecan用于治疗非小细胞肺癌的3期研究获得了积极结果。该候选疗法在既往接受过至少一种治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中，主要终点之一无进展生存期（PFS）显示出具有统计学显著性和临床意义的改善。这一试验结果有望支持datopotamab deruxtecan的上市申请递交，并且为Trop2靶向疗法的抗癌潜力提供进一步支持。候选药物：Claudin 18.2 ADC该候选疗法是百时美施贵宝开发的靶向Claudin 18.2的ADC，用于治疗晚期实体瘤，正在开展针对晚期实体瘤的1期临床试验。目前关于这种疗法的公开信息并不多。候选药物：SAR408701（tusamitamab ravtansine）SAR408701是赛诺菲与信达生物合作开发的靶向CEACAM5的ADC。CEACAM5是一种在多种实体瘤中高度表达的细胞表面抗原。在非小细胞肺癌患者中，有20%患者的肿瘤表达高水平CEACAM5抗原。在1/2期临床试验中，这款ADC的疗效获得概念验证。在接受过多次治疗，并且CEACAM5抗原表达超过50%的非鳞状非小细胞肺癌患者中，这款ADC的ORR为25%，疾病控制率（DCR）为62.5%。ORR优于目前的标准疗法（多西他赛，ORR=9-13%）。该疗法目前正在开展治疗二线非小细胞肺癌的3期临床试验，以及针对一线非小细胞肺癌、胃癌和其他实体肿瘤的全球2期临床试验。候选药物：ABBV-319ABBV-319是一种新型CD19靶向ADC，有效载荷为GRM，用于治疗B细胞恶性肿瘤。与传统的细胞毒性ADC不同，GRM是细胞内糖皮质激素受体的高效激动剂，转运到细胞核后会导致持续的GR驱动的转录事件，导致癌细胞死亡。在临床前研究中，ABBV-319在多个B细胞恶性肿瘤异体移植模型中表现出持续且强大的抗肿瘤作用。目前，评估ABBV-319在B细胞恶性肿瘤中的首个人体临床试验已启动。候选药物：ABBV-400ABBV-400是一种靶向c-Met的ADC，有效载荷为TOP1i，用于治疗c-Met阳性实体瘤 Met阳性实体瘤。在临床前研究中，ABBV-400在非小细胞肺癌、胃食管癌和结直肠癌的异体移植模型中表现出良好的药代动力学、体外抗增殖活性和令人信服的疗效。目前，该疗法正在进行1期临床试验。候选药物：ABBV-706ABBV-706是一种靶向SEZ6的ADC，有效载荷为TOP1i，正处于针对小细胞肺癌患者开展的1期临床试验中。SEZ6是一种细胞表面蛋白，通常在神经内分泌肿瘤中高表达。目前关于这种疗法的公开信息并不多。候选药物：ABBV-399（Teliso-V）ABBV-399是艾伯维管线中研发进展最快的ADC项目。该药物靶向c-Met，以MMAE作为毒性有效载荷。2022年1月，ABBV-399获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗在铂类药物治疗期间或治疗后发生疾病进展、c-Met过表达的晚期/转移性EGFR野生型非鳞状非小细胞肺癌 Met过表达的晚期/转移性EGFR野生型非鳞状非小细胞肺癌患者。此前公布的2期试验的中期分析结果表明，ABBV-399单药治疗EGFR野生型非鳞状非小细胞肺癌 EGFR野生型非鳞状非小细胞肺癌患者，c-Met高表达组的ORR为53.8%，c-Met Met表达水平中等组的ORR为25.0%。根据ClinicalTrials.gov网站，Teliso-V目前正在针对c-Met阳性非小细胞肺癌 Met阳性非小细胞肺癌等开展2/3期临床研究。该疗法已于2022年在中国获批开展临床试验。小结随着越来越多的蛋白降解疗法和ADC进入临床，未来获批上市的新分子疗法将变得更加多样化，其适应症也将覆盖范围更广的患者，为他们提供更多治疗选择。Orum Therapeutics公司的总裁及首席执行官SJ Lee博士曾在与药明康德的访谈中指出，我们将看到既定的治疗模式出现更多创造性融合。ADCs是抗体和化疗药剂结合而形成的，而CAR-Ts则是抗体片段与T细胞的组合。更多的创新将来自于这些有效成分的新颖融合。15年后，抗体和靶向蛋白降解疗法的融合或许也会成为主流。随着这些新策略的广泛应用，我们期待看到更多与传统小分子药物有着显著差异的新分子疗法问世。此外，未来不论是靶向蛋白降解疗法还是ADC，它们的发展趋势还可能涉及探索和优化与其他治疗方式（如靶向疗法、免疫疗法或常规化疗）的组合，以增强疗效并克服耐药机制。让我们期待这些在研疗法尽快有更多好消息传来，早日获批上市，造福更多迫切需要新治疗选择的广大患者群体。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Ten Ways Degraders Differentiate from Traditional Small Molecules，Retrieved August 31, 2023, from 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