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惨遭
赛诺菲
、
艾伯维
放弃,
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂还有未来吗?
2023-07-11
·
药渡Daily
寡核苷酸
临床2期
关键词
SHP2
;
赛诺菲
;
艾伯维
;
加科思
继2022年12月
赛诺菲
将
SHP2
抑制剂RMC-4630的权益退还给
Revolution Medicines
后,今年7月
艾伯维
也将
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂的权益退还给
加科思
。两大跨国药企先后退还
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂的权益,
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂还有未来吗?关于
SHP2
信号蛋白中酪氨酸的磷酸化状态在许多正常细胞过程的信号级联反应的起始、过程和终止中发挥决定性作用。
蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)
和
蛋白酪氨酸激酶(PTK)
共同维持酪氨酸蛋白磷酸化的平衡,参与细胞信号转导,调节细胞的生长、分化和代谢。酪氨酸磷酸化的失调被证实与多种疾病有关,如
癌症
、
炎症
和
糖尿病
等。
SHP2
,全称含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶,是目前PTP家族中唯一被证实的原癌蛋白。
SHP2
由
PTPN11
基因编码,其N端由两个SH2结构域(N-SH2和C-SH2)和一个具有催化活性的PTP结构域组成,C端包含两个p-Tyr位点(Y542和Y580)和一个富含脯氨酸的基序。
SHP2
受生长因子、细胞因子和整合素受体的调控,参与细胞存活、增殖和迁移等细胞过程。失活状态下,SHP2蛋白被PTP域和N-SH2结构域催化表面的残基自动抑制,从而抑制
SHP2
蛋白的活性,限制底物进入催化位点。在生长因子或细胞因子的刺激下,
SHP2
通过其SH2结构域与磷酸酪氨酸位点结合而被招募,使
SHP2
发生构象变化暴露出催化位点,从而实现了对
SHP2
的准确催化活化,进而激活下游信号通路。
SHP2
参与调节生物体内多种信号通路,其结合位点存在于
受体酪氨酸激酶(RTK)
和骨架衔接子(如GAB、
IRS
、FRS等蛋白)中,因此这种“分子开关”确保
SHP2
仅在适当的细胞区域被激活。在生长因子和细胞因子信号传导中,
SHP2
作用于
RAS
的上游,并使细胞外调节蛋白激酶ERK/丝裂原活化蛋白激酶MAPK途径完全活化。此外,
SHP2
的C末端酪氨酸能够响应大多数激动剂而发生磷酸化,酪氨酸磷酸化的
SHP2
募集接头蛋白GR
B2
和鸟嘌呤核苷酸交换因子SOS,有助于
RAS
活化。此外,
SHP2
通过其N-SH2结构域结合免疫检查点蛋白
PD-1
的磷酸酪氨酸基序(pTyr motif),参与调节T细胞的活性。而且,研究发现
SHP2
的表达上调或者突变会导致各种
实体瘤
的发生,如
白血病
、
乳腺癌
、
结肠癌
和
黑色素瘤
等。突破不可成药魔咒,多款进入临床试验阶段
SHP2
被认为是一个理想的
癌症
干预靶标,但由于PTP催化域的序列高度保守,再加上该催化位点呈现正电荷环境,筛选出的正构抑制剂通常缺乏选择性且透膜性差,
SHP2
一度被认为是一个不可成药靶点。直到2016年
诺华
首次报道变构抑制剂的开发进展,筛选出苗头化合物
SHP836
和先导化合物
SHP099
,
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂的开发终于迎来新突破。变构抑制剂
SHP836
通过与两个
SHP2
结构域和PTP结构域的交界处的隧道状变构口袋(Tunnel口袋)结合,使
SHP2
稳定在自抑制的闭合构象,从而使其催化活性受到抑制。目前,全球药企已研发出多款在研
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂,详见下表。研发进度上,
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂大多处于2期临床和1期临床,适应症主要是
非小细胞肺癌(NSCLC)
等
实体瘤
。全球已进入临床试验阶段的
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂来源:药渡数据库BBP-398BBP-398是
BridgeBio
与德克萨斯大学MD安德森癌症中心的治疗发现部门合作时发现的一款SHP2变构小分子抑制剂,曾被FDA授予快速通道指定,联合
LUMAKRAS (sotorasib)
用于先前治疗过的
KRAS
G12C突变的转移性NSCLC成人患者。2021年AACR上公布的临床前数据显示,
BBP-398
对其他磷酸酶、激酶、GPCRs、转运蛋白和
hERG
具有高选择性。围绕
BBP-398
,
BridgeBio
先后达成两项合作:2020年8月,
BridgeBio
与
联拓生物
就
BBP-398
在中国大陆、香港、澳门、台湾、韩国、新加坡和泰国等地开发和商业化达成了战略合作.2022年5月,
BridgeBio
又与
BMS
达成独家许可协议,以开发和商业化
BBP-398
。据协议,
BridgeBio
将获得9000万美元的预付款,高达8.15亿美元的开发、监管和销售里程碑付款以及中低档的分级特许权使用费。
TNO-155
诺华
的
TNO-155
是首款进入临床阶段的
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂。2021 ASCO上公布的
TNO155
治疗成年
晚期实体瘤
的1期临床试验初步结果显示:截至2021年2月8日,在入组的125名患者中,ORR为0%,而且其中94%的患者因为疾病进展、不良反应、死亡而停止了治疗。不过,
诺华
并没有放弃
TNO155
,开发其联合
Nazartinib
(
EGFR
抑制剂)、
Adagrasib
(
KRAS G12C
抑制剂)、
Spartalizumab
(
PD-1
单抗)、
Ribociclib (CDK4/6抑制剂)
CDK4/6
抑制剂)、
Dabrafenib
(
BRAF
抑制剂)或
LTT462(ERK抑制剂)
ERK
抑制剂)等治疗
肿瘤
。RMC-4630RMC-4630是Revolution开发的口服SHP2别构抑制剂,对于
SHP2
依赖型
RAS
信号突变(如
KRAS G12C
、
NF1
、
BRAF
、
KRAS
扩增等)有抑制作用。2022年8月世界肺癌大会(WCLC)上公布的数据显示:在接受
RMC-4630
联合
Sotorasib
治疗的4例
KRAS G12C
抑制剂初治
NSCLC
患者中,3例 (75%) 达到经证实的PR,4例 (100%) 得到疾病控制。2018年7月,
Revolution
与
赛诺菲
就
RMC-4630
达成独家授权许可协议。不过可能由于
RMC-4630
联合
考比替尼
治疗
NSCLC
的1b/2期研究、以及联合
KRAS G12C
抑制剂sotorasib的1b期临床结果不理想,2022年12月
赛诺菲
与
Revolution
分道扬镳。ERAS-601ERAS-601是一种潜在的同类最佳的口服选择性
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂,从
NiKang
引进。2022年
Erasca
宣布了其
ERK1/2
抑制剂ERAS-007和
ERAS-601
在BRAF驱动和RAS/MAPK改变的
实体肿瘤
中积极的初步1/1b期临床试验数据:23%(6/26)
RAS
/MAPK改变的非
结直肠癌(CRC)
实体肿瘤
患者和44%(4/9)BRAF驱动的非
CRC实体肿瘤
患者对单药
ERAS-007
或
ERAS-601
有反应(包括已确认和未确认的PR)。而且,这两种药物具有良好的安全性和耐受性,且与治疗相关的不良事件基本不重叠,支持药物联用的开发。此外,2022年7月,
Erasca
与
礼来
达成临床试验合作和供应协议,评估
ERAS-601
和
西妥昔单抗
的组合疗法。
PF-07284892
宇宙第一大药厂
辉瑞
也拥有一款
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂,即
PF-07284892
。目前,该药正在
晚期实体瘤
患者中开展首次人体1期临床研究。该研究的目的是确定其最大耐受剂量,同时研究其作为单一药物以及与
ALK
抑制剂、
BRAF
抑制剂、
MEK
抑制剂、抗
EGFR
抗体等药物联合疗法的药代动力学、安全性和初步临床活性。2023 ASCO上公布的1期临床研究结果显示:
PF-07284892
能联合靶向
ALK
、
BRAF
、
ROS1
等不同驱动基因的多种药物,有效缩小难治肿瘤。2023年2月,
PF-07284892
在国内获批临床,用于治疗
晚期实体瘤
。RLY-1971RLY-1971是一款口服、小分子、选择性
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂。2020年12月,
Relay Therapeutics
与
罗氏
就该药的开发和商业化签订全球许可和合作协议。
加科思
、
圣和药业
等国内药企积极布局
SHP2
靶点我国药企也积极布局
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂,其中
加科思
拥有两款
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂,即
JAB-3312
和
JAB-3068
,目前这两款药物均已进入2期临床。
JAB-3068
是第一代
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂,
JAB-3312
是第二代
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂,分子活性为第一代的10倍,具有以下三大优势:临床前数据优于同类,特别是结合动力学显着优于
RMC-4550
;更强大的抗
肿瘤
活性,更低的剂量(每日仅1-8毫克);IC50仅1.5nM,显著低于同类产品。2020年5月,
加科思
与
艾伯维
签署合作协议,共同开发
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂,具体包括
JAB-3068
和
JAB-3312
。而
加科思
将收到最多8.1亿美元的里程碑付款,其中包括4500万美元的首付款。虽然现在两家企业分手,不过
加科思
对
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂继续研发有着明确的计划,将重点推进
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂与
KRAS G12C
、
KRAS multi
等确定性项目的联合用药,同时也会寻找联用伙伴推进与
ALK
、
ROS1
等项目的联合用药试验。而且,
加科思
将在2023年下半年的国际学术会议上公布
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂与
KRAS
的联用数据。此外,
圣和药业
、
诺诚健华
、
奕拓医药
、
勤浩医药
和
贝达药业
等企业在
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂领域也有布局,不过其在研药物多处于1期临床。除了上述进入临床试验阶段的
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂,还有多款
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂处于临床前试验阶段。而且,除了小分子化药,我国药企还研发出了
SHP2
靶向PROTAC降解剂,如
同济医院
的
SP4
、
上海药物研究所
的
ZB-S-29
、
海创药业
的
HC-X035
。总结作为PTP家族中唯一被证实的原癌蛋白,
SHP2
靶点历经近三十年的发展取得了很大的进展,从不可成药到多款在研药物进入临床试验阶段。不过在研
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂的临床试验数据并不亮眼,尤其是单药治疗数据。从当前研究来看,与
KRAS G12C
抑制剂、
ERK
抑制剂、
BRAF
抑制剂等药物联用或是
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂研发的新出路。除了自主研发,药企还积极从外部企业引进
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂。不过跨国药企
赛诺菲
、
艾伯维
先后退还引进的
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂,将在一定程度上打击企业对
SHP2
靶点的信心。新药研发本身就是一个高风险项目,企业若不抱有第一个吃螃蟹的决心,越挫越勇,很多潜力靶点将不会迎来新生。期待未来
SHP2
靶点可以早日走出低谷,再次迎来重大进展。END👇关注药渡数据媒体矩阵
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机构
赛诺菲(中国)投资有限公司
AbbVie, Inc.
北京加科思新药研发有限公司
[+19]
适应症
实体瘤
结肠癌
糖尿病
[+7]
靶点
SHP2
PTPs
PYK2
[+18]
药物
SHP2抑制剂(kanaph Therapeutics)
TNO-155
SHP099
[+19]
标准版
¥
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