29家国内NK/CAR-NK企业管线及进展梳理

2024-03-06

细胞疗法临床申请临床1期免疫疗法

NK/CAR-NK细胞疗法具有做成通用型细胞疗法的潜力，同时能够大大降低生产成本，极具有前景。本文梳理了国内29家布局NK/CAR-NK细胞疗法的企业（如有遗漏，欢迎补充，排名不分先后）及管线进展。自2023年以来，这一赛道又取得了重大突破，特别是在进入临床阶段方面，越来越多的企业已经将候选产品推进至1期临床，同时也有更多企业开展了IIT研究。其次，可以看到布局这一赛道的企业数量也呈现增加趋势，有专注于研发NK/CAR-NK细胞疗法的，也有在CAR-T细胞疗法领域取得进展后又布局NK/CAR-NK细胞疗法的。各大企业主要是做CAR-NK或者iPSC-CAR-NK，技术平台多样化。英百瑞eMedClub英百瑞主要聚焦全球前沿的NK细胞治疗药物和细胞连接器产品的开发，拥有国际独创的tiNK、CAR-raNK细胞技术平台和国际领先的体外大规模封闭式培养NK细胞的先进工艺。其已经开发了IBR854、IBR733等多个通用现货型细胞治疗产品。2023年9月22日，英百瑞的IBR733细胞注射液的IND申请获得CDE受理。这是一款同源异体外周血来源的通用现货型CAR-raNK细胞产品，不同于传统CAR细胞通常使用病毒载体进行基因修饰，IBR733通过将NK细胞与CD33/CLL1双特异抗体进行偶联，用于治疗复发/难治急性髓系白血病（r/r AML）。其产品结构和治疗方法均为国际首创，具有重要里程碑意义。已开展的IIT研究初步表明了IBR733细胞注射液拥有强大的治疗AML的潜力，且安全性良好。9月14日，英百瑞全球首创的IBR854注射液的1期临床试验顺利完成首例受试者入组，受试者体征平稳，未发生SAE（严重不良事件）。该候选产品于2023年1月获得临床默示许可，是国内首个针对实体肿瘤的非基因修饰的CAR-raNK细胞疗法，也是同源异体外周血来源的通用现货型产品，其核心构造是将靶向肿瘤抗原5T4的特异性抗体通过连接子（linker）与同种异体的NK细胞进行共价偶联，能够与表达5T4靶抗原的肿瘤细胞特异性结合，从而达到靶向识别和杀伤肿瘤细胞的目的。先博生物eMedClub先博生物原为先声药业子公司，2021年分拆成为独立运营公司，专注于研发基于CAR的细胞治疗。其核心平台包括NK细胞产品技术平台和BiTE CAT-T平台。该公司拥有自主知识产权的CAR结构和成熟稳定的大规模通用型NK细胞制备的CMC能力。▲ 技术平台（图片来源：官网）2023年8月，先博生物开发的“靶向CD19的嵌合抗原受体基因修饰的NK细胞注射液 CD19的嵌合抗原受体基因修饰的NK细胞注射液”的新适应症获批临床，针对复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病成人患者。7月的时候这款产品已经获批临床，标志着国内首个CD19靶点的通用型NK细胞治疗产品即将正式进入临床1期研究阶段。▲ 在研管线（图片来源：官网）2023年1月，先博生物与环状RNA明星公司Orna达成合作，Orna利用突破性环状mRNA技术开发的体内细胞治疗产品，将由上海先博负责在大中华区的产品开发和上市，包括其最领先的原位CAR疗法ORN-101。传奇生物 eMedClub 传奇生物是一家集肿瘤免疫细胞疗法研发、临床、生产及商业化开发于一体的跨国生物制药公司。其探索了多种用于治疗血液瘤和实体瘤的创新性和突破性技术平台，包括：自体CAR-T、同种异体非基因编辑细胞CAR-T、NK和γδ T细胞。▲ 在研管线（图片来源：官网）据官网管线显示，传奇生物有一款靶向BCMA的CAR-NK疗法，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。据ClinicalTrials.gov网站显示，该候选产品正处于1期临床试验阶段。▲ 研发状态（图片来源：官网）达博生物eMedClub达博生物专注于肿瘤的基因治疗、免疫细胞治疗、疫苗等基因工程技术应用的开发及转化。该公司已经建成两个抗肿瘤药物研发省级企业重点实验室（工程实验室）和一个基因治疗市级企业重点实验室，还建立了5个新药研发功能平台。达博生物具有NK、DC-CIK、CAR-NK、T细胞工艺开发与生产平台，可以实现NK细胞比例高达97%。▲ 免疫细胞技术平台（图片来源：官网）E10H是达博生物研发的一种自体NK细胞，通过采集患者自身血样筛选扩增培养再回输到患者体内。这是国内首个自体NK疗法进入1期临床，适应症为消化道肿瘤。2022年11月，E10H的1期临床试验顺利完成受试者入组。除了NK细胞疗法外，达博生物还研发了CAR-NK疗法。国健呈诺eMedClub国健呈诺是呈诺医学与国亦生命的合资公司，专注CAR-NK技术研究和产业化。公司拥有CAR-NK研发平台、抗体筛选平台、iPSC技术开发平台、基因检测平台、智能制造生产平台和外泌体开发平台六大技术平台。2021年11月，CDE通过了国健呈诺针对“晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素（MSLN）嵌合抗原受体NK细胞注射液 MSLN）嵌合抗原受体NK细胞注射液”的临床试验申请，用于治疗晚期上皮性卵巢癌。这是国内首个获批IND的“现货型”异体来源CAR-NK产品，是免疫细胞治疗实体瘤的重要里程碑。晨泰生物eMedClub晨泰医药是一家专注于抗肿瘤治疗的生物制药公司。在免疫治疗领域，其在2021年9月与专注于NK和T细胞疗法研发的企业Wugen Inc达成独家许可和合作协议，以在亚洲生产、开发、和商业化Wugen Inc的同种异体细胞产品。▲ 在研管线（图片来源：官网）WU-NK-101是一种同种异体记忆NK细胞疗法。记忆NK细胞具有优越的表型、增殖能力和代谢适应性，更适合用于治疗肿瘤。2023年8月，WU-NK-101在治疗复发或难治性急性髓系白血病（AML）复发或难治性急性髓系白血病（AML）患者的首个人体临床试验中完成第一例患者给药。中盛溯源eMedClub中盛溯源专注hiPSC技术研发与临床转化，致力成为干细胞药物的领导品牌。该公司已建成人类免疫细胞研发和生产平台，利用高效的基因编辑系统，建立了标准化免疫细胞激活、扩增、活性和功能检测的体系，并布局了CAR-T、异体NK、iCAR-T和iNK等细胞疗法。2023年4月，中盛溯源的“NCR300注射液”获批临床，拟开展针对骨髓增生异常综合征（MDS）的临床试验，这是国内首个获批临床的iPSC来源的自然杀伤细胞（iNK）疗法。8月，该产品的新适应症申报临床。据悉，NCR300注射液是中盛溯源通过优化生产工艺，在药品cGMP标准下工业化、大规模生产制备的。启函生物eMedClub启函生物是由基因编辑领域的先驱共同创立的，拥有世界领先的高通量基因编辑技术和移植免疫的受体兼容改造技术，致力于革新细胞和器官治疗。▲ 多基因编辑平台（图片来源：官网）2023年9月，启函生物宣布完成超亿元Pre-B轮融资，所融资金将支持启函未来四年基因编辑的干细胞产品的快速产品迭代和全球开发。2023年7月，启函生物的QN-019a获临床默示许可，这是中国第一个获批的基因编辑iPSC来源的细胞治疗产品。启函生物运用多位点基因编辑技术修改人源iPSC，并将其分化成为靶向CD19阳性B细胞肿瘤 CD19阳性B细胞肿瘤的自然杀伤细胞产品QN-019a，用于治疗复发难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤。去年4月的AACR年会上，启函生物首次公布NK项目临床前数据，这是一款基于基因编辑的iPSC-NK疗法，也称为“Super NK”，过基因工程处理后的NK细胞在功能性上明显增强，对血液瘤和实体瘤具有显著的杀伤能力。恩瑞恺诺eMedClub恩瑞恺诺是一家专注于新一代细胞新药研发的平台型公司，由海归科学家和跨国药企高管共同发起创立。恩瑞恺诺在细胞治疗领域建立三大平台：CAR-NK平台、单碱基基因编辑平台、小分子诱导分化的iPSC平台。建立自主产权的核心技术，如用于CAR-NK研发的CAR结构设计技术、HTAS-RVTM病毒递送系统、CRA-NKTM驯化技术。2023年7月，恩瑞恺诺宣布完成数千万元人民币Pre-A轮融资，用于恩瑞恺诺完成IND申报、管线产品的推进、现有研发项目的IIT和早期管线的研发等。据公司联合创始人CEO钱浩博士表示，公司已展开多个CAR-NK细胞产品的临床IIT试验，其中第一个管线产品正在上海长海医院进行IIT临床试验，展现出卓越的安全性和肿瘤细胞清除效果，并正在进行IND申报；另外2个管线产品已通过伦理审批，正在招募患者进行IIT研究。贝斯昂科eMedClub贝斯昂科专注于研发新型基因编辑NK细胞治疗产品及基因治疗产品，拥有自主知识产权的新一代碱基编辑、先导编辑及首创的超级NK细胞技术，其ceBE碱基编辑器具有高效、零脱靶的优势，ePE编辑器是目前行业内最高效的引导编辑工具之一。▲ 在研管线（图片来源：官网）贝斯生物的第一个产品——NK510，是是一款首创的、外周血来源的、经过碱基编辑的超级NK细胞产品，正在开展三个IIT试验。贝斯生物的超级iNK产品是首创的，从iPSC诱导分化而来，经过碱基编辑以及位点特异整合的超级CAR-NK细胞产品。恩凯赛药eMedClub恩凯赛药是一家聚焦研发免疫细胞治疗创新性技术的生物技术公司。拥有独有的异基因外周血NK细胞扩增与冻存、基因修饰、临床“现货”级的ABCDE-NK®战略平台，并通过逻辑门基因线路的技术底盘等合成免疫学策略，实现对NK细胞的智能化编辑，使之能精准靶向癌细胞、精准适应肿瘤微环境、精准匹配供受者的效应/靶细胞。ABCDE-NK®平台具有4大技术特点：以异体血液为原料；NK细胞冻存备用（现货供应）；可根据供/受者和疾病特性“定制”；符合药品检定与临床标准的规模化生产。基于技术平台，恩凯赛药开发了多条NK细胞疗法管线。▲ 在研管线（图片来源：官网）2023年的ASCO年会上，恩凯赛药公布了自主研发的非基因修饰外周血来源NK010注射液，在铂不耐受或铂耐药的晚期难治性卵巢癌和难治/复发性AML的临床试验性治疗中取得的数据：低剂量组和1例中剂量患者在两个疗程后评估疾病稳定低剂量组患者后续使用同一剂量继续治疗，在接受治疗第3个疗程后达到PR。持续接受治疗，最佳疗效达到病灶缩小60%。停止治疗6个月后再次评估疾病进展。4例受试者治疗随访期间未发生CRS和GVHD。另外一项研究表明，NK010注射液在AML的治疗中安全性良好，且经输注NK010治疗后获益患者多伴有自体NK细胞活化型受体及功能的恢复，且NK细胞可进入中枢神经系统，无明显不良反应。优凯瑞eMedClub优凯瑞致力于靶向性抗肿瘤的细胞药物的研发、转化及应用，以原创性和持续性的研发创新为核心驱动力，专注于建立新一代非病毒方法的免疫治疗平台，高效地产业化尖端抗肿瘤细胞药。2021年11月，优凯瑞曾宣布在河北燕达陆道培医院开展的CAR-NK临床研究项目取得重要突破，首例复发难治性急性髓系白血病患者在输注CAR-NK细胞30天后骨髓形态报告显示完全缓解（CR）且残留为0%。星奕昂eMedClub星奕昂是一家专注于iPSC衍生的CAR-NK技术开发新一代免疫细胞产品的创新型生物医药公司。成立当年8月，星奕昂完成4000万美元的天使轮融资；2022年9月完成A-1轮5000万美元融资。据官网显示，星奕昂做了两大创新：（1）用基因编辑技术对iPSC细胞基因组中的多个特定信号通路进行敲除，或插入表达具有特定功能的基因元件，用于克服实体瘤治疗中除靶点以外的其它瓶颈（如克服抑制性免疫微环境、增强iNK细胞的肿瘤浸润能力等），达到杀伤肿瘤组织并调节免疫技能的作用。同时，选择合适的肿瘤靶点，将编码CAR分子的基因元件定点插入iPSC基因组中，这样分化后获得的iPSC-CAR-NK就可以获得针对特定肿瘤的杀伤能力。▲ iNK制备工艺特点（图片来源：官网）（2）开发iPSC在3D生物反应器中悬浮灌流的GMP连续NK分化和扩增的生产工艺，无血清，无肿瘤细胞来源的滋养细胞，达到高产量，高纯度，高稳定性和高安全性的同质化CAR-NK，验证其在治疗实体瘤方面的临床安全和有效性，填补国内外空白。此外，其还建立了模块化技术平台和产品开发策略，建成了满足研发和商业生产需求的一体化设施。▲ 技术平台及特点（图片来源：官网）精准生物eMedClub精准生物系精准医学知名科学家钱程教授为核心的技术团队与上市公司智飞生物（智睿投资）联合创建的高新技术企业。该公司以细胞治疗（CAR-T/NK）技术为切入点，致力于基因与细胞药物的开发应用。▲ 在研管线（图片来源：官网）精准生物采用UCAR-T/NK、PrecisionCAR、PRIMECAR®、RESCAR®、PhiCAR®和HyeCAR™工艺等设计策略，布局了多条产品管线。其UCAR-T/NK平台拥有领先的LstCAR通用CAR-T解决方案；独特的CAR-NK载体设计，高效的NK转导和体外扩增，能够打造方便快捷，高均一性的通用型CAR细胞产品。目前，其UCAR-NK候选产品处于临床前研发阶段，针对急性髓系白血病。先康达生命eMedClub先康达生命是先康达集团的核心子公司，是一家专注于实体瘤细胞免疫疗法研究及产业化的生物制药企业。据官网介绍，先康达集团研发CAR-NK技术，旨在开发针对实体肿瘤的通用现货型免疫细胞创新药物，大幅降低细胞产品的生产成本，造福更多患者。目前已经搭建用于NK细胞的慢病毒转染平台，解决了慢病毒转染NK细胞效率低的问题（MOI=3时，转导效率≥70%，VCN＜5）。同时，针对NK细胞在体内存活时间不长的问题，集团开发了候选产品iCAR-NK。▲ 技术平台（图片来源：官网）2023年5月，先康达生命宣布获得数千万元人民币Pre-A轮融资，所募资金将主要用于推进实体瘤CAR-T细胞药物的临床研究及IND申报。该公司还开发了3个具有自主知识产权的技术平台：Trans-CAR、Boost-CAR、R-Star，布局了10条研发管线，涵盖CAR-T、CAR-NK、iPSC-T等方向。武汉思安医疗eMedClub武汉思安医疗是一家专注于创新肿瘤细胞治疗产品研发及临床应用转化的公司，已经与武汉协和医院共建了湖北省肿瘤疾病细胞治疗临床医学研究中心的省级医学研究平台，且在武汉协和医院完成多个针对不同肿瘤适应症的细胞治疗产品临床研究逾百例。该公司布局了CAR-T/CAR-NK/TCR-T系列产品。▲ 在研管线（图片来源：官网）艾凯生物/普米斯生物eMedClub艾凯生物是一家专注于超能iPSC来源的细胞治疗药物的开发企业。其在iPSC、基因编辑、干细胞分化等领域高效推进技术开发、转移、验证等工作，并且形成了独立可靠的知识产权体系。艾凯生物创始人刘晓东教授曾在Nature上发文，解决了长期以来困扰业界的人iPSC表观遗传异常的挑战。目前，艾凯生物已经建立了具有自主知识产权的iCam-iPSC超能干细胞平台、iCam-智能工程平台、iCam-算法指导的扩增和分化平台。2023年8月，艾凯生物宣布完成亿元A++轮融资。此前，该公司在不到一年时间里已经完成3轮共计超3亿元的融资。在2021年6月，艾凯生物跟普米斯生物达成全球战略合作。合作双方将充分利用艾凯的iPSC NK细胞治疗技术以及普米斯的临床前和临床研发能力，共同开发两款用于治疗多种实体瘤的iPSC-CAB-NK细胞治疗产品。普米斯生物致力于肿瘤免疫治疗领域的创新生物药开发，其开发的具有自主知识产权的“CAB”结构细胞治疗平台具有显著的抗肿瘤效果。核心团队具有务实的国内外创新生物药研发、药政策略、产业化和商业化经验，正在推进超过20个1类生物新药项目，现有多个新药项目处于临床研究阶段。再凌生物eMedClub再凌生物是由NK疗法头部企业Cytovia中国生命科学投资公司泰福资本一同成立的合资企业。成立当年完成了4500万美元首轮融资，用于其NK疗法的IND启用和初期的临床开发。其还获得了Cytovia的技术许可，允许在中国开发NK疗法以实现全球商业化。昕传生物eMedClub昕传生物致力于开发患者可及的即用型创新生物药。该公司建立了多个领先技术平台，包括高度整合的通用型CAR平台、基因编辑平台以及类器官高通量药物筛选平台。据官网显示，昕传生物已经布局了4款基于iPSC的CAR-NK候选产品，均处于临床前验证阶段。▲ 在研管线（图片来源：官网）景达生物eMedClub景达生物是一家致力于通用型NK/CAR-NK细胞药物研发的创新型生物制药公司。该公司团队在NK细胞大规模培养及病毒转导方面具有丰富经验，实现CAR-NK细胞药物从筛选、构建、扩增、转导、检测的全闭环开发流程。▲ 在研管线（图片来源：官网）目前，建立了Feeder-Free NK细胞高效扩增技术平台（LAGE-NK）、高效安全的新型病毒转导平台（SBVCT-VD）、NK细胞基因编辑平台(C-TRAGs)等技术平台，并基于此开发了一系列管线。河络新图 eMedClub 河络新图是一家定位于iPSC定向分化、基因编辑、规模化细胞产品制备及细胞治疗技术开发为目标的高科技创新型企业。该公司以在iPSC领域以多年创新的细胞定向分化技术储备及解决核心壁垒问题的能力为支点，倾力打造2个创新平台：通用型细胞治疗平台和以iPSC为种子细胞的血液系统无核细胞制备平台。前者结合了iPSC定向分化的NK细胞和基因编辑开发iNK细胞治疗技术（CAR-iNK）以覆盖肿瘤和神经系统相关疾病；后者的管线主要包括血小板和红细胞。2023年年初，河络新图宣布于2022年底获得复容投资领投的数千万元天使+轮融资。济因生物eMedClub济因生物聚焦通用型细胞与基因治疗（CGT）产品的开发，拥有iPSC重编程及定向分化、体内靶向递送等技术平台。以体内CAR-T、CAR-iNK为特色管线。2023年1月，济因生物宣布完成数千万元天使轮融资，所融资金将用于加速推进该公司通用型细胞疗法管线的开发。恒润达生eMedClub恒润达生是一家专注于突破性免疫细胞治疗药物研发与生产的创新生物医药公司，其拥有抗体筛选和验证平台、CAR结构设计平台、病毒载体规模化生产平台、细胞治疗产品规模化生产平台及质量检验放行平台等多个核心技术平台。恒润达生以自主研发CAR-T细胞治疗产品为先导，同步布局CAR-NK等管线。去年10月，恒润达生递交的招股说明书上显示其CAR-NK管线包括靶向BCMA的HR012和靶向CD276的HR018。HR012针对R/R MM，HR018针对晚期实体瘤，分别预计于2024年和2025年递交IND。天科雅eMedClub天科雅专注于肿瘤免疫细胞治疗技术的创新性研发和产业化，已经建立了TRUST平台、CHECK-T细胞改造平台、TURBO-T 细胞改造平台、工业化临床级的病毒转基因载体生产平台、NK细胞平台和临床免疫监控及免疫药效评估平台。▲ 在研管线（图片来源：官网）其优化的脐带血NK细胞的分离、培养、转基因、增殖和分化技术，能够保证NK细胞药物的高效转染和扩增。独特的药物设计，充分发挥了NK细胞作为通用药物和现货药物的优势。在研管线中有一款免疫抑制分子修饰的NK产品U101，适应症为肺癌、结直肠癌、肝癌。凯地医疗eMedClub凯地生物致力于利用领先合成生物学技术平台开发实体肿瘤患者临床未满足需求的新型细胞药物。公司成功研发了多项技术平台，包括KD-SmCAR™（用于特定CAR候选物的高通量筛选），KD-ScCAR™（单链双特异性CAR平台），KD-UCAR™（异体UCAR开发平台）和SynBio-DnCF™（高通量SynBio-DnCF开发平台）。▲ 在研管线（图片来源：官网）基于这些技术平台，凯地医疗已成功开发多条针对实体肿瘤的细胞新药管线，含下一代自体及异体CAR-T/CAR-NK等管线。百济神州eMedClub百济神州是一家立足科学的全球生物科技公司，专注于开发创新、可负担的药物，以为全球患者改善治疗效果和提高药物可及性。2021年6月，百济神州和Shoreline Biosciences达成全球独家战略合作，联动Shoreline的iPSC NK细胞技术与百济神州的临床前研发和临床开发能力，开发并商业化一系列基于NK细胞疗法的产品组合，用于治疗各类恶性肿瘤。阿思科力 eMedClub 阿思科力是一家致力于研发CAR-NK疗法的生物科技公司。早在1999年，创始人李华顺博士便发现了CAR-NK细胞药物的靶点ROBO1，并在全球第一个阐明了ROBO1在迁移细胞中的导向分子机制。目前，阿思科力拥有七大核心技术平台，并基于人体自然杀伤细胞株NK92，研发了10种以上可以规模化生产、稳定表达的CAR-NK92系列细胞药物产品，涵盖90%以上血液肿瘤、实体肿瘤。其中ROBO1CAR-NK针对80%以上的实体肿瘤，经过非注册的临床试验治疗得到良好的应答，具有持续缓解和继发免疫的效果，安全性良好。据阿思科力公布的17例临床研究数据显示，阿思科力的ROBO1 CAR-NK细胞疗法在乳腺癌、肺癌、胰腺癌等实体瘤中疗效显著，疾病控制率达到76.5%，患者总生存期大于20个月，且无一例重大不良事件发生。博生吉eMedClub博生吉致力于CAR相关治疗性抗体和伴随诊断抗体、2/3/4代CAR-T细胞药物、以及异体现货型UCAR-γδT和UCAR-NK细胞药物的研发，拥有丰富的产品研发管线和iPSC诱导的现货型细胞药物产品开发平台。其中CAR-T疗法是博生吉进展较快的赛道，UCAR-NK细胞疗法应该是该公司布局的一个方向。总结整体而言，我国的NK/CAR-NK细胞疗法赛道整体处于早期临床阶段和临床前阶段。从已披露的数据来看，这一疗法的疗效和安全性均不错。不过NK/CAR-NK细胞疗法还面临着扩增、持久性、细胞毒性激活等众多挑战，尚需要相关科研人员不断攻坚。相信未来，NK/CAR-NK细胞疗法也将取得更大的突破，成为免疫细胞疗法的支柱之一。参考资料：1.企业官网2.各相关文章内容来源 | 医麦客*声明：“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。盘点：2023年CDE发布药品注册指导原则及法规全景图国内首个「十亿美元分子」诞生记：从零到一→同类最佳→年销售额破十亿美元……鼻腔药物递送全揭秘，优势与挑战知多少？