成熟公司：基石、再鼎、华领向Big pharma迈进｜张江行

2023-08-06

抗体药物偶联物申请上市引进/卖出医药出海

// 编者按来到张江，自然会拜访一些行业内的老朋友（拓展阅读张连山：“寒冬”下恒瑞的三个变化）。不知不觉中，早期落户张江的初创企业，经过数年发展，已从小型Biotech成长为中等偏上规模的Biopharma，并朝着研发实力更强、团队更大规模的阶段迈进。2023年上半年已过，这些成熟型生物医药公司是否完成了既定的目标？下半年和更远的将来还有哪些新打算？他们是否对生物医药依旧充满信心与激情？我接连拜访了基石药业、再鼎医药和华领医药。杨建新：基石药业从快速上市到商业化转型记得年初时，基石药业CEO杨建新博士曾说过，冬天来了，行业需要养精蓄锐，练好内功，等待春天到来播种作物。如今，2023年上半年已渐行渐远，生物医药产业逐渐复苏。于基石药业而言，公司的重点放在研发管线可持续发展、产品商业化以及对外合作。研发管线可持续推进谈及研发管线，杨建新说，公司几个重点项目都取得了不同程度的进展。例如，择捷美（舒格利单抗注射液）用于一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的上市申请先后在英国和欧盟获得受理，目前正在审评中，并在近期收到来自欧洲药品管理局（EMA）的临床试验核查通知，该药在欧洲的注册正稳步推进；今年上半年，CS5001(ROR1 ADC)ROR1 ADC)在国内入组了首例受试者，目前正在中国、美国及澳大利亚同步推进1期临床试验；洛拉替尼针对ROS1阳性晚期 NSCLC 的注册研究已于近期完成所有受试者的入组，预期将在2024年上半年递交新药上市申请（NDA）；PD-1抗体nofazinlimab联合lenvatinib用于一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的全球3期临床试验的入组也已完成，预计在2024年初首次公布试验结果。身为资深的临床医学专家和科学家，杨建新十分重视研发管线的可持续发展。目前基石的在研管线中，共有10个早期发现阶段的项目，包括多款潜在同类首创/同类最优的多特异性抗体、ADC以及用于治疗难治性细胞内靶点的专有平台。杨建新对于临床项目，杨建新同样如数家珍，“基石药业的临床开发能力以及推进项目的速度和质量，在业内是有口皆碑的。择捷美治疗IV期非小细胞肺癌适应症从首次人体试验到首个NDA获批仅需要3年左右时间；精准治疗药普吉华（普拉替尼）和泰吉华（阿伐替尼），从引进到获批上市仅用时不到3年。”目前基石药业已成功上市4款产品，涵盖肺癌、胃肠道肿瘤以及血液瘤三大领域的7项适应症。不过，他强调，为了更好地应对资本寒冬，他们也会及时优化管线，以达到降本增效的目的。除了研发管线的推进，商业化是基石药业的另一个重点关注项。公司2022年度总收入为4.8亿人民币，商业化收入同比增长142%。截至2022年12月31日，公司现金储备为10.42亿人民币；年内亏损减少55%。说起这一点，他非常自豪地表示：“可以说，我们的商业化实现总收入翻倍；2023年至今仍保持强劲的增长势头。公司已备好粮草。”对于出海的问题，今年5月，基石药业宣布重获舒格利单抗与nofazinlimab这两款药物在大中华区以外的开发与商业化权益，这一新闻当时也引发了业内讨论。“出海是创新生物药企的必然趋势，也是基石药业极为重视的商业策略，我们也在积极寻求新的合作伙伴。”杨建新说，中国Biotech公司在寻找对外合作伙伴时要注意短期和长期战略。短期现金流固然重要，但同时也需要审慎考察对方的长期计划并与其达成共识。在对外合作上，会更加关注对方与基石药业产品管线和开发思路的契合度。自持股票对公司未来充满信心此外，融资依然是生物制药公司的重要事项。今年年初，基石药业以每股4.633港元配售8,480万新股予不少于6名承配人，筹资约3.93亿港元。“这是很好的势头，再次证明资本市场对基石药业的信任。”杨建新说。作为公司CEO，他始终看好行业和公司未来的发展前景。近期香港联交所公告显示，今年5月至6月期间，他曾分别于2023年5月29日、5月30日、5月31日、6月1日、6月2日、6月19日及6月20日以其自有资金在公开市场上购买合共961,000股股份。自2022年8月接任基石药业首席执行官以来，杨建新已多次用自己的收入真金白银地增持基石药业股份，在5~6月间就增持了将近100万股，最新持股数目已超420万股。这在18A公司中是绝无仅有的，不仅表明他看好公司在复杂多变的市场环境中有能力保持稳健经营、快速增长，也体现其引领公司未来发展的企业家精神。寄语未来，杨建新说，基石药业将稳步推进多项重大临床项目,拓展管线至海外市场，进一步扩大商业化成果，全速助推2023年的持续增长。“我们虽然历经寒冬，但中国生物医药必将迎来更广阔的明天。”阎水忠：再鼎医药以双轮驱动绘就成长新蓝图早在研发客2015年创立之初，我就曾拜访过由杜莹博士在2014年创立的再鼎医药，当时十分钦佩杜莹博士在张江二次创业，再次问鼎的神话。时隔多年后，我再次来到再鼎医药。经验丰富的老将、再鼎医药全球研发首席运营官阎水忠博士对我说，成立9年以来，公司既定的“自主研发+外部合作”双轮驱动战略始终未变，公司发展也达到了预期目标——已有5款药物获批上市，13个处于临床后期同类首创或同类最优的在研产品，3个品种具有全球权益。再鼎有望在今年实现商业盈利，50多项临床研究正推进或计划进行，涉及肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病与中枢神经系统疾病。同时，这些年再鼎还十分注重人才引进和培养，新增了多位具有国际化背景的专家，如首席运营官Josh Smiley、全球肿瘤研发负责人Rafael Amado博士、首席科学官黄琴华博士等，这些人都拥有在MNC的丰富管理经验。也正是在人才团队的加持下，再鼎已成为一家拥有从早期药物发现、临床研发、生产到商业化能力的生物制药公司。笔者（左）与阎水忠博士合影。时间来到2023年，再鼎在对外合作、研发立项、临床研究及商业化方面有哪些亮点？阎水忠一一道来。涉足ADC差异化项目“无论自主开发还是外部引进，我们都追求原创性、差异化、高质量的项目。”阎水忠说。在一些热门赛道如ADC，再鼎早早开展了自己的布局。阎水忠提到了再鼎的ADC项目 TIVDAK（tisotumab vedotin）。今年4月，在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，再鼎医药的合作伙伴Seagen公布了针对头颈部肿瘤的2期研究innovaTV 207的期中分析结果，显示出客观缓解率（ORR）为40%，有1例完全缓解和5例部分缓解。他还提及今年4月与国内生物技术公司宜联生物达成的新一代DLL3 ADC ZL-1310合作协议。延伸阅读宜联生物与再鼎医药达成新一代ADC全球战略合作 ‍‍‍‍‍“在这场交易中，我们看中宜联生物在ADC领域专业的技术力量和他们独特的ADC平台。”阎水忠说。DLL3是在小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤中过度表达的抑制性Notch通路配体，ZL-1310已展现出令人鼓舞的临床前数据，双方正共同推进将ZL-1310尽早进入临床研究阶段。此外，再鼎今年在中国提交了瑞普替尼（repotrectinib）的1类新药上市申请并获得受理。这款产品此前已被美国FDA和中国国家药监局都授予了3项突破性疗法认定，也已经获得了国家药监局的优先审评资格。值得注意的是，这也是再鼎在肺癌领域的第一个NDA，未来再鼎在这一领域还有多个管线布局。布局非肿瘤研发领域除了肿瘤以外，再鼎这几年也把更多精力用于扩展自身免疫疾病、感染性疾病和中枢神经系统疾病领域，这是肿瘤药之外再鼎重点布局的三大疾病领域。今年6月，艾加莫德获国家药监局批准上市，用于成人全身型重症肌无力（gMG）患者的治疗。这是一种FcRn拮抗剂，也是再鼎在自身免疫疾病这一领域获批的第一款产品。作为近年来全球关注的热点，FcRn拮抗剂作用机制独特，能特定高效靶向清除IgG抗体，且对非IgG免疫球蛋白影响很小，被认为是极具潜力的一类药物。随着艾加莫德7月在 CIDP（慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病）领域获得了积极的临床研究结果，再鼎在自免领域的布局也更加豁然开朗。在中枢神经疾病领域，再鼎今年在国内启动了 KarXT 治疗精神分裂症的桥接研究。此外，在抗感染领域，第二款抗感染产品舒巴坦-度洛巴坦钠的新药上市申请在今年2月也获得了国家药监局的受理并授予优先审评资格。加大内部自主研发与对外合作在内部研发领域，再鼎储备了多项早期研发项目，涵盖多个前沿靶点，如CCR8、Claudin18.2等。公司的产品管线还在不断通过内部研发进一步扩充，未来计划每年提交1~2项全球IND。阎水忠提到，再鼎目前在继续加强全球性研发团队的建设，不断增加对项目的理解和临床需求以及市场预测能力，同时继续结合中国医疗实践特点，与研究者合作，协商制定符合中国患者和临床实践的开发计划。“引进或合作并不是完全照搬，而要根据中国临床实践与中国患者的实际情况开发。”他说。一个例子是，再鼎与临床专家一起，结合尼拉帕利的药效学和安全性的特点，在国内针对中国患者设计了一项用于新诊断的中国晚期卵巢癌患者一线维持治疗的关键性3期临床研究PRIME。这项研究在中国29家医院开展，评估了384名中国晚期卵巢癌患者，为PARPi一线维持提供了最高级别的、中国的循证医学证据，不仅被2022年CSCO及国内各大卵巢癌指南推荐，同时也受到国际的广泛关注。今年7月，该研究研究结果在国际期刊JAMA Oncology发表。基于对中国本土临床需求理解而制定研发策略，已经成为再鼎临床开发路径的常态。比如针对自免领域的重磅药物艾加莫德，再鼎就根据中国肾科疾病高发的现状，开展了针对膜性肾病和狼疮肾炎患者的临床研究。针对中国胃癌患者的未满足需求，再鼎也开展了肿瘤电场治疗用于胃癌的研究。重视商业化与医保谈判在商业化环节，目前再鼎有5款产品已在中国获批。其中则乐、擎乐和纽再乐均被纳入国家医保目录，而肿瘤电场治疗爱普盾作为创新医疗器械，则将重点放在了商业保险准入的路径上。阎水忠表示，再鼎医药将继续与医保部门、医院药事管理委员会、商业保险公司等合作，尽快以最适合的支付和保障方式将药物送抵患者。“新药研发在中国方兴未艾。成立9年来，再鼎医药在杜莹博士的领导下，取得了卓越的成绩，做出了真正意义上的创新。这源于我们既定的良好战略规划和团队高效的执行力。”阎水忠说，未来，再鼎医药将继续坚持自主研发+外部合作的策略，不断地优化自身管线，为中国和全球患者提供创新的治疗药物和手段。中国创新药的发展，从来就是雄关漫道真如铁。两条腿走路的再鼎，又开始了迈步从头越的新征程。今年的投资者日活动上，再鼎表示从2023到未来5年，将成为再鼎医药高速增长的关键5年。预计公司期间将有15款产品获批，8款产品进入临床阶段，保持50%以上的营收年复合增长率，争取早日实现企业整体盈利。蓝图已经绘就，奋斗正当其时。下次张江再见，或许我又能看到一个不一样的再鼎医药。陈力：华领医药未来创新发力神经领域每次来到张江，我都会来拜访多年的老朋友、行业前辈华领医药的创始人兼CEO陈力博士。他在行业里资历极深，为创立中国生物医药创新生态环境立下了汗马功劳。这次与陈力的见面，是在华领医药新迁入的浦东新区学林路2号大楼里。他一如从前地自信满满，乐观积极。陈力告诉我，拔地而起高达320米的张江双子塔科学之门就在公司对面。笔者（左）与陈力博士合影。众所周知，华领医药历时10年自主研发、用于2型糖尿病患者的口服降糖药物华堂宁（多格列艾汀片）于2022年9月30日获得国家药监局上市批准。至此，华领医药的万里长征大功告捷了一半。未来，华领医药新的产品线还有哪些方向？美国1期临床就绪并着力医保谈判谈起华堂宁，陈力说，该药以葡萄糖传感器葡萄糖激酶为靶点，能恢复人体血糖稳态的自主生理调节，用于单独用药或与二甲双胍联合用药，治疗成人2型糖尿病。“这是用突破性科学概念创建突破性技术，解决糖尿病患者多年无法解决的临床问题，并为更多适应症及疾病药物的开发带来了新思路。”目前，围绕这一药物开展的临床研究包括 3项成果：SENSITIZE的临床研究显示多格列艾汀可以改善胰岛素分泌和葡萄糖敏感性；3期临床研究验证多格列艾汀在改善T2D患者胰岛素早相分泌和恢复葡萄糖敏感性方面的潜力；以及DREAM研究结果，基于SEED研究探索多格列艾汀在糖尿病缓解方面的潜力。与此同时，华领医药正在开展固定剂量组合多格列艾汀和某口服药联用于治疗2型糖尿病，目前美国1期试验就绪，正在美国启动下一代GKA降糖药研发，针对肥胖型糖尿病人开发一日一片药物，预计今年底或明年初在美国申报IND。在研发管线中，还有葡萄糖激酶化合物、果糖激酶抑制剂分别针对先天性高胰岛素血症以及代谢性疾病的药物都处在临床前，正积极往临床推进。华堂宁在中国上市后，通过与拜耳合作，获得4亿元里程碑付款。去年上市后，华堂宁共售出约5.3万盒，销售收入达1760万元。而陈力表示，今年的工作重点之一是积极与国家医保局谈判，解决该药进入医保和医院问题，让更多患者用上此药。“这是我们的重点工程之一。”陈力说。未来研发神经退变性疾病新药另外，华领医药还在神经退变性疾病领域的药物发现上有新的研究成果。陈力告诉我，人之所以产生认知障碍，最重要的原因是神经系统功能不足。“中枢神经系统的运行要依靠大量腺嘌呤核苷三磷酸(ATP) 。那么，ATP从哪来？只能从葡萄糖来。”人类大脑中95%的 ATP由葡萄糖加氧元素合成。一个葡萄糖参与有氧呼吸可以生成30或32个ATP。葡萄糖对大脑非常重要。在氧气和葡萄糖缺少的情况下，大脑能量不足，就变得迟钝缓慢。葡萄糖的浓度必须维持在3.7~3.9或4~6.5之间，神经系统才能正常运作。华领医药依据这一理念持续深入研究华堂宁。“如果该药能将人体糖分控制在稳态区间，就可阻止糖尿病和神经退变性疾病的发生，达到一石双鸟。”陈力说。一项基础研究表明，低剂量的多格列艾汀具有减缓糖尿病大鼠血糖升高和预防认知功能障碍方面的潜力。另有研究表明，多格列艾汀低剂量长期使用，可有效遏制自发型糖尿病大鼠随年龄增长引起的血糖升高和认知功能障碍的疾病进程。这些研究成果展示在6月26日第83届美国糖尿病协会（ADA）科学年会上。这些研究为多格列艾汀的潜在治疗提示了新的方向，进一步拓展华领未来产品管线和疾病领域。最后，陈力总结说，华领医药十年磨一剑，并无快速扩大产品管线和疾病领域，而是不断深耕广博的糖尿病领域，认知疾病特征、发病原因，解决疾病问题，避免疾病发生发展。作为行业老大哥，陈力始终不忘推动生物医药环境建设，积极为医药、医疗、医保三医联动改革建言献策。“假以时日，如果中国新药真正具备临床价值，保障人民群众健康，企业定能获得回报，良性发展。我们要有信心，中国医药产业的前途一定会光明无限。”编辑｜戴佳凌dai.jialing@PharmaDJ.com 总第1932期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com