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礼来管线梳理：糖尿病、免疫、肿瘤、神经科学四大领域布局

2023-05-29

临床3期siRNA财报基因疗法

近期礼来的重磅好消息频频。更有在 Donanemab III 期临床 TRAILBLAZER-ALZ 2 研究的积极数据公布后，礼来市值暴涨，突破 4000 亿美元，成为纯药企市值最高的企业。礼来宣布 Donanemab 治疗早期阿尔茨海默病的 III 期临床 TRAILBLAZER-ALZ 2 研究的积极数据，同时表示将在本季度内向 FDA 递交上市申请。礼来曾提出在 2014 年至 2023 年的 10 年内推出 20 款新药的目标，也是基于此，礼来一直在研发方面重金投入，2022 年仍处于高位，研发投入 71.9 亿美元，研发投入占比销售额达到 25%，与 2021 年相比上升 4%。此外，礼来同时注重 BD 方面投入，通过外部创新等，礼来获得了更多拥有 FIC/BIC 领域的新分子、新靶点、新技术平台。来自：礼来官网从靶点来看，主要涉及 GLP-1R、EGFR、PD-1、INSR、GCGR 等。从成分类别来看，涉及化药、单抗、多肽、双抗、siRNA、基因治疗药物等。随着研发、BD 等投入，礼来在各领域布局的新药也逐渐进入收获期。礼来一直聚焦于糖尿病和肥胖、免疫学、肿瘤学和神经科学四大重磅领域。以下，Insight 将对礼来各领域布局与重点项目作简要介绍。PS：下文图片来源于礼来官网+ Insight 数据库。糖尿病和肥胖、免疫学、肿瘤学和神经科学四大重磅领域的布局和最新进展来自：礼来官网糖尿病和肥胖症领域该领域一直是礼来重点布局方向，从业绩来看也是礼来的王牌业务，2022 年全年收入达到 138.29 亿美元，占比总收入 48.5%。推出的度拉糖肽、恩格列净……等多款重磅产品增长趋势依然强劲，为礼来营收维持稳定。而下一梯队的重磅产品 Tirzepatide 等也已蓄势待发。从适应症布局来看，以糖尿病、肥胖为核心，再向相关代谢疾病方向拓展。涉及多款 GLP-1 类药物、长效胰岛素、siRNA 药物等。来自：礼来官网 GLP-1 类药物GLP-1 类药物已成为糖尿病市场领域明星产品，而领跑该赛道的选手之一就是礼来。在该领域，礼来的开发策略是同步开发多种机制的新药，先从 GLP-1 药物着手，再将重点转移至双靶点激动剂，而下一梯队，礼来则将目光放至口服小分子药物以及三靶点激动剂。来自：礼来官网1、GLP-1/GIPR 双重激动剂：替尔泊肽（Tirzepatide）GIPR 双重激动剂：替尔泊肽（Tirzepatide）在 GLP-1 药物度拉糖肽（Trulicity）GLP-1 药物度拉糖肽（Trulicity）之后，礼来推出了重磅产品 GLP-1/GIPR 双重激动剂替尔泊肽（Tirzepatide）GIPR 双重激动剂替尔泊肽（Tirzepatide）。此前凭借多项头对头临床试验，替尔泊肽以黑马之姿杀出，尤其是头对头司美格鲁肽取得成功，毫不掩饰对 GLP-1「王座」的野心。而从市场表现来看，也足见替尔泊肽的实力。自 2022 年 Q2 上市到 2023 年 Q1，上市未满一年替尔泊肽已经斩获 5.685 亿美元的单季度销售额，而这仅仅是基于糖尿病适应症。对比已上市两大 GLP-1 类药物度拉糖肽和司美格鲁肽初上市时的处方增长趋势，替尔泊肽放量速度呈现出强有力的竞争力。而司美格鲁肽 2022 年度全球销售额已超 100 亿美元，2023 Q1 又轻取超 41.35 亿美元季度销售额。随着替尔泊肽替尔泊肽肥胖症及其他代谢领域疾病的适应症获批，替尔泊肽的市场空间可见一斑。替尔泊肽初上市放量速度对比来自：礼来官网今年 4 月，礼来宣布基于其肥胖症 III 期临床的积极结果，即将完成在美国地区上市申请的滚动递交。在针对肥胖症适应症的 SURMOUNT-02 III 期研究结果显示，15 mg 高剂量替尔泊肽在 72 周实现 15.7% 的减重效果，即在基线 100.7 kg 的体重下减重 15.6 kg。而在 SURMOUNT-1 全球 III 期临床中，替尔泊肽 15mg 最高剂量亚组平均体重则降低了 22.5%（约 24 公斤），其中 63% 的受试者体重降低至少 20%。目前，礼来还在开展针对肥胖患者的 SURMOUNT-3 研究以及维持肥胖患者体重减轻的 SURMOUNT-4 研究，相应数据结果预计将于今年读出。来自：2023 Q1 财报除 2 型糖尿病、肥胖症外，礼来还针对一系列代谢疾病继续广泛布局，包括针对肾病的 TREASURE-CKD 研究、针对睡眠呼吸暂停综合征（OSA）的 3 期临床 SURMOUNT-OSA 研究等。来自：礼来官网2、口服小分子 GLP-1R 激动剂：OrforglipronOrforglipron（LY3502970）是中外制药开发的一款可口服的非肽类胰高血糖素样肽-1 受体（GLP-1R）激动剂。2018 年，礼来与中外制药达成合作，以 5000 万美元首付款获得处于临床前阶段的该药的全球开发和商业化权益。Orforglipron 支持口服一天一次给药，近期连续启动 3 项针对 2 型糖尿病以及肥胖患者的大型 III 期临床研究，是同类药物中首个步入临床 III 期阶段的产品。今年 4 月，Orforglipron 登记启动了全球首个 III 期临床 ACHIEVE-4 研究（登记号：NCT05803421），对比甘精胰岛素用于心血管风险增加的肥胖或超重的 2 型糖尿病患者，目标入组 2620 名受试者。5 月 22 日，礼来启动首个针对肥胖症适应症的 III 期临床 ATTAIN-1 试验，旨在评估每日 1 次口服 Orforglipron 用于治疗伴有体重相关合并症的成人肥胖或超重患者的疗效和安全性（登记号：NCT05869903）。拟纳入受试者的体重指数（BMI）≥30kg/m2 或 ≥27kg/m2 且之前被确诊患有以下至少一种与体重相关的合并症（高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停、心血管疾病等），这些患者有至少一次饮食减肥失败经历。目标入组人数为 3000。5 月 24 日，礼来启动第 2 项减肥 III 期临床 ATTAIN-2 研究（登记号：NCT05872620）。目标人群为体重指数（BMI）≥27kg/m2的2型糖尿病（HbA1c:7%~10%）成人受试者，这些患者有至少一次饮食减肥失败经历。目标入组人数为 1500。针对肥胖适应症的 II 临床研究结果显示，在肥胖非糖尿病患者中，Orforglipron 治疗 36 周后减重可达 14～15%；而在 2 型糖尿病适应症 II 期临床中，治疗 26 周后糖化 HbA1c 最高降幅达到 2.1%，体重最高降幅达到 9.6%。与注射剂相比，小分子 GLP-1R 激动剂在药物成本、用药便利性等方面有一定的优势，倘若在治疗效果以及安全性方面能够过关，曾有业内人士评估，有潜力改变 GLP-1 类药物甚至整个糖尿病/肥胖药物的市场格局。作为首个步入临床 III 期阶段的口服小分子 GLP-1R 激动剂，礼来 Orforglipron 有一定的先发优势，且从 II 期临床结果看也在一定程度上达到了注射版 GLP-1 类药物的疗效，很有潜力成为礼来的下一个王炸。3、GIPR/GLP-1R/GCGR 三重激动剂：retatrutide/LY3437943 礼来推出的 GIPR/GLP-1R/GCGR 三重激动剂 retatrutide（LY3437943）临床开发进度也在稳步推进中。发表在《Lancet》期刊上在 1 期临床研究数据显示，高剂量组用药 12 周后使患者体重降低 8.96 kg；在安全性方面，显示出与其他肠促胰岛素激动剂相当。目前，据礼来 2023 Q1 财报显示，已同步在开展针对 2 型糖尿病和肥胖适应症的 II 期临床试验。来自：礼来官网 4、GLP-1R/GCGR 双重激动剂：玛仕度肽/LY3305677 礼来还布局了 GLP-1R/GCGR 双重激动剂玛仕度肽 GLP-1R/GCGR 双重激动剂玛仕度肽/LY3305677，并于 2019 年 8 月与信达达成合作。玛仕度肽权益流转图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）当前，信达已经在国内双线布局玛仕度肽的 2 型糖尿病和肥胖症适应症，且均推进到 III 期临床。玛仕度肽已启动的 III 期临床试验来自：Insight 数据库网页版 II 期临床研究结果显示，在中国超重或肥胖受试者中，6.0mg 玛仕度肽持续给药 24 周后患者体重下降 11.57%；且与安慰剂相比，可带来 12.6% 的体重降幅。此外，在需手术治疗的肥胖症患中，使用玛仕度肽 9mg 组 24 周后，平均减重达到 15.4%，体重减少 14.7kg。信达曾表示，预计在 2023 年末至 2024 年初将提交玛仕度肽上市申请。长效胰岛素周制剂：LY3209590/BIF胰岛素迭代的方向已经转向每周一次超长效胰岛素，这也是巨头们目前竞争的重点领域。礼来开发的 LY3209590 是一款每周一次的基础胰岛素-Fc 融合蛋白，由一个工程化的单链胰岛素类似物融合到 IgG Fc 区域，以达到长效目的。LY3209590 此前已经在 2 型糖尿病和 1 型糖尿病的 II 期临床中取得积极结果。不管是在 1 型糖尿病还是 2 型糖尿病患者中，每周一次皮下注射 LY3209590 与每天一次皮下注射标准的德谷胰岛素相比，患者均获得了类似的长期血糖控制。LY3209590 II 期临床试验结果来自：Insight 数据库网页版目前礼来正在同步开展 5 项 III 期临床 QWINT-1~5，均于 2022 年登记启动，预计于 2024 年完成。来自：礼来官网此外，礼来还布局了 siRNA 药物，其与 Dicerna 公司合作开发的人血管生成素样蛋白（ANGPTL3）siRNA 药物 LY3561774 正在开展针对高脂血症的 II 期临床研究（登记号：NCT05256654）。而两家公司合作开发的另一款心脏代谢在研新药 LY3819469 ，也已进入 II 期临床阶段。神经退行性疾病面对九死一生的 AD 新药研发领域，礼来不曾放弃。即便 Solanezumab 屡受挫折，礼来仍在积极推进其新一代 AD 药物 Donanemab 以及 Remternetug。 Donanemab作为礼来神经科学管线中核心产品之一 Donanemab 近期传来的消息也算没辜负礼来的坚守。就在本月，礼来宣布 Donanemab 治疗早期阿尔茨海默病的 III 期临床 TRAILBLAZER-ALZ 2 研究的积极数据，同时表示将在本季度内向 FDA 递交上市申请。该研究主要分析人群（n=1182）为 tau 蛋白水平中等且处于早期的 AD 患者，结果显示达到 iADRS 主要终点指标，与安慰剂相比 Donanemab 延缓了认知功能下降达 35% ，对于次要终点 CDR-SB 评分显示，18 个月后 Donanemab 延缓了患者认知功能下降 36%。TRAILBLAZER-ALZ 2 研究结果来自：Insight 数据库网页版这极具竞争优势的数据，一时引起业内的轰动，也为 AD 新药研发注入一剂强心针。彼时礼来一夜暴涨 256 亿美元市值，成为全球首个市值突破 4000 亿美元的纯药企。目前礼来正在开展多项针对 Donanemab 的临床试验，包括预防临床前 AD 受试者发展成病状性阿尔茨海默病的 TRAILBLAZER-ALZ 3 试验（登记号：NCT05026866），正在国内开展针对早期症状阿尔茨海默病的注册研究 TRAILBLAZER-ALZ 5 （登记号：CTR20222199）。此外，据 Insight 数据库显示，礼来还启动了一项 IIIb 期临床 TRAILBLAZER-ALZ 6 试验（登记号：NCT05738486），旨在评估 Donanemab 不同给药方案对早期阿尔茨海默病成人淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿/积液（ARIA-E）频率和严重程度的影响，并探索可能预测 ARIA 风险的受试者特征。下一代 Aβ 单抗：LY3372993/Remternetug 在阿尔茨海默病领域，礼来的后发力也不容小觑。针对 N3pG4，礼来正在开发下一代 Aβ 单抗 LY3372993，靶向仅存在于脑淀粉样蛋白斑块中的淀粉样 β 肽第 3 个氨基酸的焦谷氨酸修饰。已经在 1b 期临床中表现出深度斑块清除能力，并拥有良好的安全性。来自：礼来官网当前已进入 III 期临床阶段。去年 7 月，礼来在 ClinicalTrials.gov 上登记启动了一项 III 期临床研究（登记号：NCT05463731），针对早期阿尔兹海默病患者。并同步在国内积极推进临床进展，在今年 2 月、3 月连续启动了两项 III 期临床（登记号：CTR20230358、CTR20230785）Remternetug III 期临床试验来自：Insight 数据库网页版此外，针对 Tau 病理，礼来通过多种技术手段阻断 Tau 病理进程的不同阶段，开发了 siRNA、小分子药物抑制 Tau 蛋白表达等，并同时布局了 O-GlcNAcase 抑制剂以抑制 Tau 蛋白的聚集。礼来对 Tau 蛋白病理各环节的干预来自：礼来官网其中，O-GlcNAcase 抑制剂 LY3372689 已在 1 期临床中获得良好数据，当前正在开展一项全球 II 期临床试验（登记号：NCT05063539），目标入组人数为 330 人，且已于去年 10 月完成所有受试者的入组工作。来自：礼来官网肿瘤领域作为肿瘤领域的重磅产品，阿贝西利早已成为全球 CDK4/6 抑制剂「三巨头」之一，近年来增长仍在不断提速中，2022 年全年销售额已达到 24.83 亿美元，同比大涨 83.98%，与哌帕西利的距离进一步缩小。在临床上，阿贝西利对哌柏西利耐药后的患者仍能发挥疗效，且在早期乳腺癌辅助治疗方面拔得头筹，今年 3 月，获 FDA 批准扩大辅助治疗适应症至不限 Ki-67 状态。目前阿贝西利仍是唯一一款获批用于辅助治疗的 CDK4/6 抑制剂，潜力无限。RET 抑制剂塞尔帕替尼（Selpercatinib）RET 抑制剂塞尔帕替尼（Selpercatinib）、BTK C481S 抑制剂 pirtobrutinib 也已进入商业化阶段，且均在积极拓展其他适应症。中期管线中，礼来布局的口服 SERD 以及 KRAS G12C 抑制剂正在积极进展中。此外，礼来还布局了 PI3Ka、FGFR3 等肿瘤领域热门靶点。口服 SERD：Imlunestrant（LY-3484356）当前开发二、三代的口服 SERD 成为业内追逐的一大方向。礼来也早早布局了同类药物 Imlunestrant 。Imlunestrant 是一款在研、口服、选择性雌激素受体下调剂（SERD）并具有单纯拮抗性。Imlunestrant 专门设计用于在整个给药期间提供持续的雌激素受体靶点抑制，而不受 ESR1 突变状态的影响。在 1 期临床中，Imlunestrant 已经在接受过多种前线疗法的乳腺癌患者中获得了早期积极疗效。来自：礼来官网目前，礼来正在开展两项大型全球 III 期临床。2021 年 7 月，礼来登记启动了一项全球多中心 III 期临床试验 EMBER-3 研究（登记号：NCT04975308），旨在比较 Imlunestrant 和研究者选择的内分泌疗法、以及 Imlunestrant 联合阿贝西利相较于 Imlunestrant 单药治疗 ER+/HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌 HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌患者的 PFS 是否改善。并于同年 10 月完成了全球首例受试者的入组工作。2022 年 7 月，该研究的中国部分也已启动。EMBER-3 研究信息来自：Insight 数据库网页版阿贝西利是礼来自研的一款 CDK4/6 抑制剂，已获批乳腺癌适应症。与自家管线内产品的联用也是礼来的一贯作风。CDK4/6 抑制剂与 SERD 的联合疗法近年来正在火热开发中，而礼来正拥有着市场潜力无限的阿贝西利，与阿贝西利的联用将为礼来未来攻占乳腺癌领域提供更多机会。除与自家产品联用外，礼来还在拓展疗法类型，正在探索 Imlunestrant 辅助治疗早期乳腺癌的疗效。去年 8 月启动的另一项大型全球 III 期临床 EMBER-4 研究，旨在评估 Imlunestrant 辅助治疗对比标准辅助内分泌疗法，在既往接受 2 至 5 年辅助内分泌治疗的 ER+、HER2- 早期乳腺癌 HER2- 早期乳腺癌且具有较高复发风险的患者中的疗效和安全性。EMBER-4 研究信息来自：Insight 数据库网页版SERD 药物的市场空间潜力无限，据弗若斯特沙利文分析，预计全球市场将在 2030 年达到 66 亿美元。即便今年 Elacestrant 已拿下了首款口服 SERD，礼来 Imlunestrant 仍旧具有成为 BIC 的潜力。 KRAS G12C 抑制剂：LY3537982 礼来开发的 KRAS G12C 抑制剂 LY3537982 目前处于早期临床开发阶段。LY3537982 是一种口服、高选择性、强效、结合 GDP 的 KRAS G12C 抑制剂。礼来曾表示，LY3537982 具有与超过 90% 临床靶标结合的能力，在单药治疗方面有望获得更好的疗效；具有更好的药理学特征，后续在联合疗法的开发上也有望降低毒性，减少副作用。来自：礼来官网在 2023 AACR 年会上，礼来披露的 LY3537982 治疗 KRAS G12C 突变晚期实体瘤 KRAS G12C 突变晚期实体瘤患者的 1 期研究（登记号：NCT04956640）的结果显示出良好的安全性以及在多种 KRAS G12C 突变肿瘤 KRAS G12C 突变肿瘤类型中的初步疗效。 NCT04956640 试验结果来自：Insight 数据库网页版值得一提的是，此次会上公布的 I 期临床试验纳入的受试者还包括接受过 KRAS 抑制剂 KRAS 抑制剂治疗的患者，礼来已经将目光瞄准了 KRAS GC12 抑制剂耐药的患者群体。早期管线：LOXO-783、LOXO-435LOXO-783 和 LOXO-435 是礼来较为重视的早期管线，两者均于 2022 年首次启动临床。LOXO-783 是一款强效、高特异性选择和跨越血脑屏障的 PI3Kα H1047R 变构抑制剂。目前 LOXO-783 正在进行一项开放标签、多中心、Ia/Ib 期研究（登记号：NCT05307705），用于治疗 PIK3CA H1047R 突变的晚期乳腺癌 PIK3CA H1047R 突变的晚期乳腺癌和其他实体瘤患者。在国内，也在积极推进中，去年 11 月获批临床（受理号：JXHL2200238），成为国内个获批临床的 PI3Kα H1047X 变构抑制剂。来自：礼来官网而 LOXO-435 作为 FGFR3 抑制剂，有望避免 FGFR1/FGFR2 抑制剂 FGFR2 抑制剂带来的剂量限制性毒性，其针对 FGFR3 突变的晚期实体瘤 FGFR3 突变的晚期实体瘤患者的 I 期临床试验（登记号：NCT05614739）的首例受试者入组工作刚于今年 1 月完成。来自：礼来官网免疫领域在免疫领域，礼来管线开发策略主要基于以下 3 个核心方向：来自：礼来官网该领域当前的支柱产品非 IL-17A 单抗依奇珠单抗（Ixekizumab）IL-17A 单抗依奇珠单抗（Ixekizumab）莫属，2022 年全年销售额已有 24.82 亿美元，目前礼来还在拓展其他适应症。此外，礼来也布局了众多自免明星靶点，如 IL-23、IL-13 等。后期管线在后期管线中，Baricitinib、Mirikizumab、Lebrikizumab 等产品进展积极。2022 年 6 月，礼来和 Incyte 公司联合开发的口服 JAK 抑制剂巴瑞替尼 JAK 抑制剂巴瑞替尼（Olumiant/LY3009104/Baricitinib）获 FDA 批准上市，用于治疗严重斑秃成人患者，成为 FDA 批准用于治疗斑秃的首款口服斑秃疗法，该新适应症的获批也支持着巴瑞替尼在美国市场的持续发力。巴瑞替尼仍在全球积极拓展其他适应症。其中，针对关节炎、葡萄膜炎、皮肌炎等均已进入 III 期临床阶段。礼来在研的 IL-23p19 单抗 Mirikizumab 刚于今年 3 月在日本获批上市，针对中至重度溃疡性结肠炎（UC），成为首款治疗 UC 的 IL-23p19 抗体。而针对向 FDA 递交的 Mirikizumab 治疗 UC 的生物许可申请（BLA），5 月礼来宣布收到了FDA 发出的完整回复函，FDA 表示对 Mirikizumab 生产制造过程存在疑问，但并未提及功效与安全性相关问题。礼来表示将继续与 FDA 积极合作，争取尽快在美国上市。当前礼来正在开展针对克罗恩病的 III 期临床试验，相关结果预计将于今年披露。来自：礼来官网此外，礼来曾以总价 11 亿美元收购 Dermira 而获得的 IL13 单抗 Lebrikizumab，目前正在接受 FDA 的审查，如进展顺利，礼来预计将在今年底上市。早期管线在早期管线中，礼来针对检查点受体开发了多款激动剂，包括 PD-1 激动剂、BTLA 激动剂、CD200R 激动剂等。其中，前两者均已进入 II 期临床阶段。来自：礼来官网1、PD-1 激动剂：Peresolimab（LY3462817）在 PD-1 为首的免疫检查点抑制剂们在肿瘤领域卷生卷死的同时，药企也在开发相应靶点的激动剂类药物，用于治疗自身免疫疾病。礼来 Peresolimab 当前开发进展最快。5 月 18 日，礼来刚宣布 peresolimab 治疗类风湿关节炎（RA）的 2a 期临床试验的积极结果将发布在 NEJM。这是 PD-1 激动剂治疗自免疾病的首个临床证据。该数据在 2022 年 11 月首先作为 LBA 摘要展示于 ACR 年会。结果显示，该项试验达到了主要终点，在 12 周时 700mg peresolimab 组患者 DAS28-CRP 评分相较于基线的改变显著强于安慰剂组；次要终点方面，700mg 组 ACR20 应答优于安慰剂。临床试验结果来自：Insight 数据库网页版本次结果支持 peresolimab 在风湿性疾病中的进一步开发，礼来表示将继续开展临床试验以评估该药治疗 RA 的潜力，包括正在进行的 2b 期 RESOLUTION-1 试验；此外，也将考虑将该药应用于其他自身免疫疾病。来自：礼来官网BTLA 单抗 LY3361237 目前则正在开展两项分别针对干燥综合征、系统性红斑狼疮的 II 期临床试验。BTLA 单抗 LY3361237 II 期临床试验来自：Insight 数据库网页版封面来源：站酷海洛 plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！