全球新药进展早知道 05-26

2023-05-26

优先审批抗体药物偶联物孤儿药

药物研发进展

5月25日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网最新公示，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）递交了靶向新药佩索利单抗注射液（皮下注射）的上市申请。公开资料显示，佩索利单抗是一款选择性靶向白细胞介素-36受体（IL-36R）抗体，其静脉注射液已在中国获批用于治疗成人泛发性脓疱型银屑病（GPP）发作。GPP是一种罕见的皮肤疾病。与寻常银屑病不同，该病临床表现为皮肤会广泛爆发充满脓液的水泡（脓疱），并伴有痛感，而且可能伴发高热等全身症状。GPP在病程中呈反复发作或持续性发作，可能导致患者住院治疗，甚至可能伴随严重并发症危及生命，包括心力衰竭、肾衰竭和败血症，而疾病发作的不可预测性和严重程度极大地影响了患者的生活质量。佩索利单抗（spesolimab，BI 655130）是一款新型人源化选择性抗体，可阻断IL-36R的激活。IL-36通路是免疫系统内的一种信号通路，已被证明与GPP等多种自身炎症性疾病的发病机制有关。佩索利单抗可抑制IL-36的信号传导，阻断IL-36产生的炎症反应，从而抑制GPP的炎症信号通路，实现脓疱和皮损的快速清除。此前，佩索利单抗静脉注射液已在中国获批用于治疗成人GPP发作，并于近期递交用于预防GPP发作的新适应症上市申请。此次勃林格殷格翰在中国递交上市申请的是佩索利单抗皮下注射剂型。公开资料显示，皮下注射剂型相对静脉注射使用方便，患者可自行给药，有望提高用药依从性。

2.正大天晴PI3Kδ/α抑制剂上市申请拟纳入优先审评

5月25日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，正大天晴1类新药TQ-B3525片的新药上市申请拟纳入优先审评，拟用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者。公开资料显示，这是一款新型PI3Kα/δ双重抑制剂，可克服单独抑制PI3Kδ亚基时引起的PI3Kα亚基活性上调而引发的耐药问题。滤泡性淋巴瘤（FL）是常见的一类非霍奇金淋巴瘤（NHL），约80%患者确诊时疾病已处于晚期。FL虽归类为惰性淋巴瘤，但绝大多数患者将多次复发进展并伴有侵袭性疾病，可能导致患者在1~2年内死亡。目前复发/难治性FL中国患者的治疗选择有限，存在未被满足的临床需求。根据正大天晴公开资料，TQ-B3525是一款高选择性的新型磷脂酰肌醇3-激酶δ/α（PI3Kδ/α）双重抑制剂，通过抑制PI3K蛋白的表达，降低AKT蛋白磷酸化水平，从而诱导细胞凋亡，抑制恶性肿瘤细胞的增殖。该产品可以选择性抑制PI3Kδ和PI3Kα亚基，有望克服单独抑制PI3Kδ导致PI3Kα活性上调而引起的耐药问题。此前，TQ-B3525已被CDE纳入突破性治疗品种，适应症为既往至少二线治疗失败的复发/难治FL。早期临床研究数据证实，TQ-B3525片在复发/难治性FL等晚期恶性肿瘤中疗效突出。近期，该产品还在一项治疗既往接受过至少二线系统性治疗的复发或难治性FL的2期关键注册临床试验中达到主要终点。

3.盛世泰科 DPP-4抑制剂两项3期临床数据公布

5月25日，盛世泰科发布新闻稿称，北京大学人民医院内分泌科主任纪立农教授在第十九届北大糖尿病论坛上公布了盛格列汀两项3期临床试验的数据及结果。盛格列汀是盛世泰科研发的新一代高选择性DPP-4抑制剂，已在中国递交治疗2型糖尿病的新药上市申请。根据盛世泰科新闻稿，其在中国开展了盛格列汀单药及联合二甲双胍治疗2型糖尿病的两项3期临床试验，由纪立农教授担任主要研究者。试验结果显示，盛格列汀单药治疗试验中，50mg与100mg剂量组在第24周末糖化血红蛋白（HbA1c）降低值分别为1.07%与1.08%；盛格列汀联合二甲双胍治疗试验中，50mg与100mg剂量组在第24周末糖化血红蛋白降低值分别为1.17%与1.23%。同时，两组试验数据均显示，针对更高血糖水平的患者，糖化血红蛋白下降的幅度更高。纪立农教授在临床总结中介绍道：“盛格列汀50mg低剂量单药及联合用药的临床试验数据显示，对于不同糖尿病病史年限的患者都具有明显改善糖化血红蛋白的作用，具有显著的临床意义。同时，药物还显著改善β细胞功能，并降低收缩压。在药物安全性上，盛格列汀与安慰剂相比也未观察到额外的安全性问题。因此，盛格列汀具有非常好的有效性与安全性，希望它能够早日为我们临床医生提供更多的糖尿病治疗药物。”

4.西曲替尼联合纳武利尤单抗二线NSCLC III期失败

5月24日，Mirati Therapeutics宣布，西曲替尼（sitravatinib）联合纳武利尤单抗治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的III期SAPPHIRE研究在最终分析中未达到显著改善患者总生存期的主要终点。不过，Mirati并未公布具体数据，其计划在未来披露。SAPPHIRE研究是一项多中心、随机、开放标签、阳性药物对照的III期临床试验，共纳入532例患者，旨在评估西曲替尼联合纳武利尤单抗对比多西他赛二线治疗既往接受铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗后进展的晚期非鳞状NSCLC（NSQ-NSCLC）患者的有效性和安全性。该研究为西曲替尼第一项注册性III期临床试验。虽然该研究未达到主要终点，但是Mirati表示，主要研究者（PI）可以选择继续治疗有临床获益并希望继续接受治疗的患者。西曲替尼是一种光谱选择性小分子多激酶抑制剂，可有效抑制受体酪氨酸激酶（RTK），包括TAM家族受体（TYRO3，Axl，Mer），分裂家族受体（VEGFR2，KIT）和RET。2018年1月，百济神州与Mirati达成协议，以1.33亿美元的总交易额获得该产品在亚洲（除了日本）、澳大利亚、新西兰的开发、生产和商业化权益。

5.一线治疗肺癌，LAG-3组合疗法达到91%疾病控制率

5月25日，Immutep公司宣布，其LAG-3融合蛋白疗法eftilagimod alpha（efti），与抗PD-1抗体疗法和双联化疗联用，在一项由研究者发起的1期临床试验中获得积极结果。试验结果显示，针对晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者，三联组合疗法达到67%的总缓解率（ORR）和91%的疾病控制率（DCR）。值得一提的是，81%的患者PD-L1表达评分（TPS）<50%，与PD-L1高表达患者相比，他们对抗PD-1疗法的应答较差。肺癌是最常见的癌症类型之一，也是癌症死亡的主要原因。NSCLC是最常见的肺癌类型，约占肺癌病例80%-85%。大部分非小细胞肺癌患者在确诊时已是晚期。LAG-3蛋白能够调控T淋巴细胞和抗原呈递细胞（APCs）的信号通路，在适应性免疫反应中起到重要作用。可溶性LAG-3通过与APC表面的主要组织相容性复合体II（MHC II）相结合，能够激活APCs，这会导致细胞毒性CD8阳性T细胞数量的增加和激活。通过这一机制，可溶性LAG-3蛋白能够增强对癌症抗原的免疫反应。已有研究显示，将抗LAG-3抗体与抗PD-1抗体联用，可能达到协同激活T细胞的效果。Efti是一种可溶性LAG-3融合蛋白，为潜在“first-in-class”抗原呈递细胞激动剂。它利用LAG-3可以与树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞等抗原呈递细胞结合的特性，导致抗肿瘤细胞的扩增，以及将抗原呈递给适应性免疫系统，激发CD4阳性和CD8阳性T细胞的增殖。

6.针对晚期致命疾病，阿斯利康联合开发单抗临床结果积极

近日，Neurimmune公司公布了其与Alexion公司合作开发的NI006用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）的积极1期临床试验结果。Alexion是阿斯利康（AstraZeneca）旗下专注于罕见病领域的子公司。NI006则是针对ATTR-CM的病理原因所开发的人源化单克隆抗体，有望治疗晚期ATTR-CM患者。ATTR-CM是一种全身性的进行性致命疾病，可导致患者在确诊后四年内发生进行性心力衰竭和死亡。在全球范围内，估计有30到50万名ATTR-CM患者。患者由于衰老或基因突变，导致TTR淀粉样蛋白错误折叠，并作为淀粉样纤维在心肌中沉积，从而损害相应器官组织的正常功能，并最终导致死亡。尽管该病近期已有疗法获批，但这些疗法均只能防止淀粉样蛋白积累，心脏中已经有大量淀粉样蛋白沉积的中度至重度ATTR-CM患者依然存在着极大的未竟需求。NI006是一款在研人源化单克隆抗体，特异性靶向错误折叠的转甲状腺素蛋白，通过清除心脏中的淀粉样纤维沉积物，针对ATTR-CM的病理原因，有望治疗晚期ATTR-CM患者。临床前模型证明，NI006可诱导病理性ATTR的清除。该1期研究探究了NI006治疗12个月时的安全性、耐受性、药理学和疗效。结果显示，NI006的安全性在最高测试剂量下依然良好，未观察到明显的剂量限制性毒性或与药物相关的严重不良反应。NI006的药代动力学特征与IgG抗体一致，未检测到抗药抗体。

7.基因疗法获FDA再生医学先进疗法认定，有望明年递交上市申请

近日，REGENXBIO公司宣布，美国FDA授予了其基于腺相关病毒（AAV）的在研一次性基因疗法RGX-121再生医学先进疗法认定（RMAT）。该疗法旨在治疗II型黏多糖贮积症（MPS II）。MPS II是一种罕见的神经退行性溶酶体贮积症，由溶酶体酶艾杜糖酸-2-硫酸酯（I2S）酶缺乏引起。这种关键酶活性的降低或丧失会导致糖胺聚糖（GAG）在溶酶体的积累，从而引起溶酶体功能障碍和神经退行性病变。目前该病的标准疗法为酶替代疗法。MPS II患者的I2S酶活性的关键生物标志物包括其底物硫酸肝素（HS）和HS D2S6，它们已显示与疾病的神经认知表现相关。RGX-121是一种一次性的基因疗法，旨在使用AAV9载体将编码I2S酶的人艾杜糖酸-2-硫酸酯酶（IDS）基因递送至中枢神经系统（CNS）。向CNS细胞内递送IDS基因可以为其提供一个永久性的I2S分泌源，并能突破血脑屏障，从而能够纠正或修复周围细胞的遗传缺陷或功能异常。目前，RGX-121已获得美国FDA授予的孤儿药资格、罕见儿科疾病认定、快速通道资格和再生医学先进疗法认定。2023年2月，REGENXBIO公布了针对MPS II患者的1/2/3期临床试验CAMPSIITE的一部分中期数据。结果显示，在针对4个月至5岁的MPS II患者的1/2期临床试验中，RGX-121在3种剂量水平下均具有良好的耐受性，没有发现药物相关的严重不良事件。

8.英矽智能USP1小分子抑制剂在美国获批临床

5月25日，英矽智能（Insilico Medicine）宣布其自主研发的USP1小分子抑制剂ISM3091已获得美国FDA颁发的新药临床试验申请（IND）批件，将在实体瘤患者中开展1期临床试验。 “合成致死”是指两个非致死基因同时被抑制，导致细胞死亡的现象。利用这一机制找到肿瘤中的特异突变，再找到它的“合成致死搭档”，将有望特异性杀死癌细胞。公开资料显示，PARP抑制剂是首个利用“合成致死”概念在临床上取得成功的药物。但是PARP抑制剂治疗中依然面临原发性和继发性耐药的问题。ISM3091是一款口服高选择性小分子抑制剂，靶向调控DNA损伤和修复的新颖“合成致死”靶点——USP1。USP1抑制剂单药或者与PARP抑制剂联用均有望对抗PARP抑制剂的耐药性问题。临床前研究结果显示，ISM3091在多个肿瘤细胞系中显示出潜在疗效，并在BRCA基因突变的肿瘤细胞、同源重组修复模型中具有强效的抗增殖活性。据英矽智能新闻稿介绍，ISM3091的新颖结构由英矽智能自有分子生成平台Chemistry42辅助设计和优化而来。该平台以多年累积的生物、化学、文本数据库和预训练模型为基础，整合42种生成式引擎，以及500余种预测引擎，提供基于结构和配体的药物设计策略，辅助具有特定性质的分子生成。随着该药本次在美国获批临床，英矽智能将在美国和中国同期开展全球多中心、开放标签1期临床试验，在晚期实体瘤患者群体中评估ISM3091的安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步疗效，并进行剂量递增与优化试验，为后续2期临床试验确定单药治疗的推荐剂量。

9.领泰生物 IRAK4蛋白降解剂在美国获批临床

5月24日，领泰生物宣布，其研发的IRAK4新型蛋白降解剂获美国FDA正式批准进入临床1期试验。在向FDA提交新药临床试验申请（IND）的同时，领泰生物也已经于4月份向中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）提交了Pre-IND申请，并且将于6月份向澳大利亚同步提交1期临床申请。根据领泰生物新闻稿，IRAK4（白细胞介素-1受体相关激酶4）是人体IRAK激酶家族同工酶之一，在蛋白质磷酸化以及细胞信号转导中发挥了重要作用。它接收来自上游toll样受体家族（TLRs）以及白细胞介素-1型受体家族（IL-1R）的信号，对其下游的NF-κB以及JNK信号通路进行激活，对人类的炎症反应和肿瘤具有重要作用。IRAK4蛋白同时具有激酶活性以及支架功能，因此利用降解剂对其进行降解能同时阻断IRAK4的激酶功能以及支架功能，从而实现对信号通路的完全抑制，发挥良好的抗炎和抗肿瘤活性。领泰生物的IRAK4降解剂LT-002分子是基于该公司现有的蛋白降解新药研发平台Nano-SPUD筛选得到。在临床前动物模型上，该分子表现出了很强的改善皮肤炎症症状的活性和良好的安全性。领泰生物创始人兼首席执行官冯焱博士表示，其IRAK4降解剂获FDA正式批准进入1期临床是公司发展的一个重要里程碑，意味着领泰生物正式从临床前开发进入到临床开发阶段，也证明了团队优秀的执行力以及自有研发平台的研发效率。

行业资讯

1.Pyxis Oncology收购Apexigen完善ADC技术平台

5月24日，Pyxis Oncology宣布将以全股票交易方式（all-stock transaction）收购Apexigen，总交易金额约为1600万美元。新闻披露后，Apexigen股价盘后大涨45%。通过收购，Pyxis Oncology将获得Apexigen兔单克隆抗体和突变谱系引导人源化技术抗体药物发现平台APXiMAB™，进一步完善其抗体偶联药物技术平台（FACT ADC toolkit）。使用APXiMAB™平台发现的抗体具有高亲和力、高特异性和高稳定性等优势。Apexigen曾利用其发现了多种潜在的FIC临床产品，并成功与诺华等多家公司达成授权合作。Pyxis Oncology总裁兼首席执行官Lara S. Sullivan博士表示，通过全股票交易方式完成收购能够保障Pyxis正常运营至2025年，以推进PYX-201和 PYX-106的正常开发。同时，利用经过商业和临床验证的APXiMAB平台，借助此前搭建的FACT平台有利于设计和生产具有更高效力、稳定性和耐受性的新型下一代ADC候选药物。此外，Pyxis Oncology也将获得Apexigen公司临床资产Sotigalimab。Sotigalimab是一种CD40激动剂，已在500多名患者的临床试验中进行了评估，并在多种难以治疗的肿瘤类型中显示出强大的活性，包括快速、深度和持久的治疗反应以及良好的耐受性。其中，Sotigalimab联合纳武利尤单抗在抗PD-(L)1难治性黑色素瘤患者中，15.2%的患者达到部分缓解 (PR)，30.3%的患者实现病情稳定 (SD) 长达14个月以上；Sotigalimab联合多柔比星在晚期软组织肉瘤 (STS) 患者中同样表现出持久的治疗反应和令人鼓舞的耐受性，更新数据将在2023 年美国临床肿瘤学会(ASCO) 年会上公布。

机构