BCMA、PD-(L)1 同质化痛点来袭，GSK、强生、默沙东、艾伯维如何破局？

2022-11-11

抗体药物偶联物细胞疗法免疫疗法临床3期临床2期

现阶段，同质化难题一直萦绕在创新药企的心头。以 ADC 药物为例，目前靶点主要集中在 HER2 上，尽管全球在研的 BCMA ADC 管线数量较少，具备差异化优势，但仍面临不少挑战。近日，GSK 就宣布了 BCMA ADC 药物 Blenrep（belantamab mafodotin）在多发性骨髓瘤的 III 期临床研究中未能达到无进展生存期（PFS）主要终点而导致失败。事实上，这已经不是 BCMA ADC 药物第一起出现的临床失败案例，也不会是最后一次。更值得深思的是，具备一定差异化优势的 BCMA ADC 药物管线尚且面临着诸多挑战，那么有着「卷王」之称的 PD-(L)1 又该怎样破局呢？BCMA ADC 药物临床失败案例频现，国内在研管线较少11 月 7 日，GSK 宣布，III 期开放标签、随机、头对头、优效性 DREAMM-3 试验未能达到无进展生存期（PFS）主要终点。该研究旨在比较 Blenrep 单药 vs. pomalidomide（泊马度胺）联合低剂量地塞米松（PomDex）治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的疗效。虽然Blenrep 曾于 2020 年 8 月获美国 FDA 加速批准作为单药疗法用于五线治疗难治性多发性骨髓瘤成人患者，但由于存在视力丧失等不良反应，附带了关于眼部毒性的黑框警告。此外，Blenrep 的 ORR 仅为 31%，远低于已获批上市的两款 BCMA CAR-T 产品：BMS 和 Bluebird（蓝鸟生物）联合研发的 Abecma（ORR 为 72%）、传奇生物和强生旗下杨森公司合作开发的 Carvykti（西达基奥仑赛，ORR 高达 97.9%），以及强生旗下杨森公司研发的 BCMA/CD3 双抗 Tecvayli BCMA/CD3 双抗 Tecvayli（ORR 为 63%）。众所周知，ADC 的结构由抗体、细胞毒素（Payload）和 Linker（连接子）三个组成要素构成，不同的设计会影响 ADC 药物的疗效、安全性等最终临床效果。ADC 药物的技术壁垒来源：Pubmed，国金证券研究所GSK 的 Blenrep 抗体部分为人源化抗 B 细胞成熟抗原（BCMA）单抗 B 细胞成熟抗原（BCMA）单抗，细胞毒药物为微管抑制剂单甲基 auristatin-F（MMAF），连接子为不可切割的半胱氨酸残基的抗蛋白酶马来酰亚胺己酰基（MC）。但根据临床数据显示，Blenrep 最常见的不良反应（≥ 20%）是角膜病变（眼睛检查时角膜上皮细胞改变）、视力下降、恶心、视力模糊、发热、输液相关反应和疲劳；最常见的 3 级或 4 级实验室异常（≥ 5%）是血小板减少、淋巴细胞减少、血红蛋白减少等。值得一提的是，此前 BCMA ADC 药物也曾出现过临床失败的案例。2021 年 4 月，阿斯利康就因 BCMA ADC 药物 MEDI2228 出现视力损害等不良反应，决定终止该药物治疗多发性骨髓瘤的 Ⅱ 期临床开发。从 ADC 结构看，MEDI2228 是一种类似于 Blenrep 的 BCMA ADC 药物，抗体部分为 BCMA 的全人源化抗体，细胞毒性部分为吡咯苯并二氮嗪有效载荷（tesirine），一种 DNA 交联吡咯并苯并二氮杂二聚体，连接子为蛋白酶可裂解二肽（缬氨酸-丙氨酸）。根据 I 期临床结果显示，共 82 例患者接受 MEDI2228 治疗，在 0.14 mg/kg 的队列中，≥ 20% 的患者出现治疗相关不良事件，包括畏光（53.7%）、血小板减少（31.7%）、皮疹（29.3%）、γ-谷氨酰转移酶升高（24.4%）、干眼（19.5%）和胸腔积液（19.5%）。受种种因素影响，目前全球在研的 BCMA ADC 药物并不多。据 Insight 数据库显示，当前全球进入临床阶段的 BCMA ADC 药物仅 5 款，且主要以海外药企布局为主。其中，值得关注的管线是 Heidelberg Pharma 研发的 HDP-101、BMS 和 Sutro Biopharma 合作研发的 CC-99712。全球进入临床阶段的 BCMA ADC BCMA ADC 在研药物来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）2022 年 2 月，为了强化 ADC 领域全球一流自主研发优势，华东医药发布公告称，将以 1.05 亿欧元购得 Heidelberg Pharma 共计 35% 的股权，并获得 Heidelberg Pharma 的在研产品 HDP-101、HDP-103 在 20 个亚洲国家和地区的独家开发及商业化权益，在研产品 HDP-102、HDP-104 的独家选择权（Opt-in），以及另外 2 款后续在研产品的优先谈判权（ROFN）。医药交易来自：Insight 数据库网页版其中，HDP-101 为靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA）的 ATAC 药物，是基于 Heidelberg 公司专有的 ATAC（抗体-鹅膏蕈碱偶联物）技术平台研发而来，目前正在开展用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤的海外 I/IIa 期临床试验（登记号：NCT04879043）。据介绍，ATAC 技术平台采用一种新型的毒素 Amanitin（鹅膏蕈碱）及其衍生物作为毒性载荷的新型 ADC 药物，拥有耐受性、稳定性、安全性和更优良的药效。不同于其他化疗及 ADC 药物是针对快速分裂的肿瘤细胞，Amanitin 不仅对快速分裂的肿瘤细胞具有杀伤作用，还可以杀伤处于静默期的肿瘤细胞。BCMA 靶向药物集中于 MM 领域，同质化程度较高从 ADC 药物的靶点分布来看，HER2 是最为热门的头号靶点，同质化相当严重。据 Insight 数据库显示，当前全球已获批上市的 15 款 ADC 药物中，有 4 款是靶向 HER2；全球在研的 HER2 ADC 药物高达 69 项，其次 TROP2、CLDN18.2、c-Met 等相对成熟的靶点，国内外药企也有不少药物在研。全球在研 ADC 新药靶点分布来自：Insight 数据库网页版靶向 BCMA 的 ADC 药物目前主要以海外药企布局为主，国内针对 BCMA 靶点开发的新型药物主要集中在双抗、CAR-T 产品方面。国内靶向 BCMA 在研新药成分类别分布来自：Insight 数据库网页版2022 年 10 月，强生旗下杨森公司研发的 Tecvayli（Teclistamab-cqyv，JNJ-64007957）获 FDA 批准上市，用于治疗成人复发或难治性多发性骨髓瘤，这些患者曾经接受过四种及以上治疗手段，包括蛋白酶体抑制剂，免疫调节药物和抗 CD38 单克隆抗体 CD38 单克隆抗体，并且疾病仍然出现进展，成为全球首款也是目前唯一获批的 BCMA/CD3 双抗 CD3 双抗。据 Insight 数据库显示，目前全球已有 14 款 BCMA/CD3 双抗 BCMA/CD3 双抗进入临床试验阶段，其中国产企业布局 4 款，且大多管线处于 I 期或 I/II 期临床阶段，涉及药企包括康诺亚、岸迈生物等。全球 14 款 BCMA/CD3 双抗 BCMA/CD3 双抗进入临床试验阶段来自：Insight 数据库网页版BCMA CAR-T BCMA CAR-T 产品方面，目前全球已有两款药物获批上市，分别是 BMS 和 Bluebird（蓝鸟生物）联合研发的 Abecma、传奇生物和强生旗下杨森公司合作开发的 Carvykti（西达基奥仑赛）。研发管线方面，全球在研的 BCMA 靶向 CAR-T 产品也有不少。据 Insight 数据库显示，目前国内外已有 56 款 BCMA CAR-T BCMA CAR-T 产品进入临床试验阶段，其中国产企业布局 7 款。7 款国产 BCMA 靶向 CAR-T 在研产品来自：Insight 整理值得注意的是，目前国内有两款 BCMA CAR-T BCMA CAR-T 产品即将获批上市：2022 年 6 月，信达生物与驯鹿生物合作开发的伊基仑赛注射液（驯鹿生物研发代号：CT103A；信达生物研发代号：IBI326）治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）获得国家药监局受理上市许可申请；10 月 18 日，科济药业的全人抗自体 BCMA CAR-T 泽沃基奥仑赛注射液 BCMA CAR-T 泽沃基奥仑赛注射液（研发代号：CT053）治疗 R/R MM 的新药上市申请获得国家药监局受理。不过，综上可见，无论是 BCMA ADC 药物、BCMA x CD3 双抗 CD3 双抗还是 BCMA CAR-T 产品，适应证都集中在多发性骨髓瘤，同质化程度较高。这主要是由于在细胞系和患者样本研究中，BCMA 在 MM 细胞表面的一致性上调和唯一性，因而多用于开发 MM 药物。另外，这三种针对 BCMA 靶点开发的新型药物，虽然目前均已有不少产品获批上市，但也都存在一定的不良反应。正是基于安全性、疗效，以及多发性骨髓瘤领域过于拥挤的考量，安进调整了战略布局：停止研发管线中所有的 BCMA 候选药物，其中就包括处于Ⅰ期临床的 BCMA ADC 药物 AMG224，以及两款 BCMA/CD3 双抗 CD3 双抗：AMG420、AMG701。PD-(L)1 的破局之道：拓展新适应证、开发新型药物往更深层次看，具备一定差异化优势的 BCMA ADC 管线尚且面临着内外两个层面的挑战，那么有着「卷王」之称的 PD-(L)1 又该怎样破局呢？归根结底，就在于差异化探索创新，或是拓展更多新适应证，或是开发更多新型药物。众所周知，一款原研药延长产品生命周期的策略，主要包括增加新医药用途、开发新剂型、编织专利保护网等，其中最常见的是拓展新适应证。例如，近日默沙东的 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗（商品名：可瑞达，K 药）就在中国获批了第 10 个适应证，即联合化疗新辅助治疗并在手术后继续帕博利珠单抗单药辅助治疗，用于经充分验证的检测评估肿瘤表达 PD-L1（综合阳性评分（CPS）≥ 20）的早期高危三阴性乳腺癌（TNBC）患者的治疗。要知道，帕博利珠单抗是首个在华获批治疗早期高危三阴性乳腺癌患者的肿瘤免疫治疗药物，也是首个获批治疗乳腺癌的肿瘤免疫检查点抑制剂药物，如今国内庞大的乳腺癌患者终于迎来了首款治疗乳腺癌的 PD-1。正是基于全球获批适应证覆盖肿瘤最多（全球获批累计超 30 项适应证）的优势，帕博利珠单抗成为了近几年来全球最畅销的 PD-1 单抗 PD-1 单抗，其中在华获批的适应证已经覆盖了肺癌、食管癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、肝癌等诸多领域。2014-2020 年 PD-(L)1 全球销售额（亿美元）来源：Insight 数据库，公司年报，国金证券研究所2020 年全球 PD-(L)1 单抗 PD-(L)1 单抗销售额占比来源：Insight 数据库，公司年报，国金证券研究所艾伯维的修美乐（阿达木单抗）之所以从 2012 年开始就一直是全球「药王」，销售额稳居榜首（2021 年更是首次突破 200 亿美元），正是由于自上市以来全球获得批准的适应证已达到 17 个。除此以外，针对成熟的药物靶点开发新型药物，也是构建差异化竞争力的良效。例如，针对 BCMA 靶点，既可以用于开发 ADC 药物，也可以开发双抗或 CAR-T 疗法；胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT-2）抑制剂钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT-2）抑制剂，既是新型糖尿病降糖药物，又是当下热门的减肥药，现在还被开发 NASH 药物。另外，维生素 E、二甲双胍、吡格列酮和他汀等抗氧化剂和调节代谢的药物，也是「老药新用」开发 NASH 药物。对于 PD-(L)1 而言，目前药企正在针对 PD-1 靶点开发治疗乙肝、艾滋病、显影剂、医美等领域。例如，由思路迪医药、康宁杰瑞制药与先声药业三方共同合作开发的恩沃利单抗，就是既能抗癌又能治疗乙肝的 PD-L1 抗体 PD-L1 抗体药物。2021 年 11 月，恩沃利单抗（研发代号：KN035，Envafolimab）获国家药监局附有条件批准上市，适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗，成为全球首个且目前唯一获准上市的皮下注射 PD-L1 抗体 PD-L1 抗体药物。恩沃利单抗全球开发进度甘特图来自：Insight 数据库网页版目前，恩沃利单抗（KN035）的在研肿瘤适应证还覆盖了胆道癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌等诸多疾病领域。此外，恩沃利单抗的另一个代号 ASC22，则是用于乙肝的治疗。根据 IIb 期临床试验（临床试验编号：NCT04465890）的 44 位患者的中期结果，在基线乙肝表面抗原 ≤ 500 IU/mL 的患者中可以观察到持续的乙肝表面抗原消失。ASC22（恩沃利单抗）在慢性乙肝核苷（酸）类药物经治患者中表现出了良好的安全性和耐受性，所有不良反应均为 1 级，未观察到 2 级或以上不良反应。研究结果显示，在完成 1 mg/kg ASC22（n=33）或安慰剂（n=11）联合核苷（酸）类似物 24 周治疗的 44 例患者中评估乙肝表面抗原消失；ASC22 治疗的 33 例患者中，16 例在基线时乙肝表面抗原 ≤ 500 IU/mL，其中 19%（3/16）的患者经 ASC22 治疗后实现乙肝表面抗原消失，且在 ASC22 停药后没有出现反弹，显示乙肝的功能性治愈。NCT04465890 临床试验结果来自：Insight 数据库网页版结语：总结来看，无论 BCMA 还是 PD-(L)1 靶点，应对同质化痛点的关键，主要在于拓展新适应证、开发更多的新型药物，构建差异化竞争优势。点击卡片进入 Insight 小程序查看靶向「BCMA」在研产品…👇👇👇免责声明：本文仅作消息分享，并不构成投资建议，也不代表 Insight 数据库的立场，文章观点仅供分享行业见解，请广大投资者谨慎。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击阅读原文免费试用 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