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STING
激活剂开发进展盘点
2022-12-20
·
药渡Daily
免疫疗法
抗体药物偶联物
11月30日,
BioNTech SE
和RyvuTherapeutics达成全球合作,开发和商业化免疫调节性小分子候选药物。
BioNTech
将获得全球独家许可,将
Ryvu
的
STING
激动剂产品组合(包括作为单一疗法和治疗组合)作为独立的小分子开发和商业化。此外,
BioNTech
和
Ryvu
将共同开展药物发现和研究项目,针对BioNTech选择的独家靶点开发多个小分子项目,主要集中在肿瘤学中的免疫调节。根据协议条款,
BioNTech
将向
Ryvu
支付2000万欧元的预付费用,以换取
Ryvu
的
STING
激动剂组合作为独立小分子的某些权利,以及许可多个小分子项目作为多靶点研究合作的一部分的某些权利和选择权。此外,
BioNTech
已承诺进行2000万欧元的股权投资。
STING
激动剂
肿瘤
免疫领域的一大突破口免疫检查点抑制剂(ICIs)已成为
肿瘤
治疗领域的新秀,改变了
肿瘤
治疗的格局。多种
PD-1
抗体、
PD-L1
抗体、
CTLA-4
抗体相继上市,为更多的
肿瘤
患者带来了福音,也催生出许多“重磅炸弹”。靶向
肿瘤
免疫的单抗主要能够提高T细胞免疫反应,然而在大多数情况下,患者对免疫检查点抑制剂的响应率仍然相对较低。
肿瘤
T细胞浸润的缺失或缺乏,这是所谓的“冷
肿瘤
”的特征。冷
肿瘤
的免疫治疗是一个巨大的挑战,因为没有建立或维持适应性免疫反应。冷
肿瘤
与热肿瘤干扰素基因刺激因子(Stimulator of Interferon Genes,STING)是人体自主性固有免疫系统的重要组成。STING蛋白是I型IFN生成过程中的中心蛋白,STING蛋白在免疫相关的胸腺、心、脾、胎盘、肺及外周血白细胞等组织细胞中高表达。二聚后的STING蛋白处于非激活状态,当受到诸如cGAMP、di-cGMP等环状核苷酸分子的刺激后由于构型发生变化而被激活。激活后的STING二聚体能招募
TBK1
蛋白至自身CTD结构域上,并介导
TBK1
对
IRF3
的磷酸化过程。研究开发靶向
STING
的新药可能有力地触发免疫系统,并突破
肿瘤
免疫抑制环境造成的障碍。
STING
激动剂治疗
肿瘤
的机制
STING
激动剂 临床阶段目前对
STING
激活剂产品的开发方向主要集中在五个方向:环状二核苷酸(cyclicdinucleotides,CDNs)小分子、非环状二核苷酸小分子、ADC、小分子+载体及工程菌。临床阶段的
STING
激动剂CDN小分子合成环二核苷酸(CDN)是第一批进入临床开发阶段的
STING
激动剂。天然CDNs可以与
STING
结合发挥激动剂的作用,但天然CDNs分子量相对较大、极性强且其磷酸二酯键易被酶水解,这些特性可能会限制其临床应用。在研发初期,开发者对天然CDNs的磷酸二酯键、核糖和碱基部分进行了变换,从而提高其生物活性及成药性,已有一些CDN化合物已进入临床试验中。
IMSA-101
/GB492
IMSA-101
/
GB492
是
嘉和生物
和ImmuneSensorTherapeutics联合开发的CDN小分子,目前处于I/IIa期临床研究阶段,也是目前进展最快的
STING
激动剂项目之一。目前没有公布在临床试验中的效果。在临床前研究中,
IMSA101
在在多种小鼠模型中显示出作为单一药物和抗
PD-L1
的强大
肿瘤
生长抑制作用。
ADU-S100
/MIW815ADU-S100/
MIW815
是一种
Chinook Therapeutics
和
novartis
合作开发CDN类小分子,可模拟
STING
的天然配体激活人类
STING
蛋白,此前已经进入II期临床研究阶段,目前已暂停临床开发。
MK-1454
和MK-2118MK-1454和
MK-2118
都是
Merck
开发的合成CDN,目前两个项目的临床开发均已停止。BI-1387446
BI-1387446
是
Boehringer Ingelheim
开发的一种CDN类
STING
激动剂,目前处于临床I期研究阶段。目前没有公布在临床试验中的效果。临床前数据表明,
BI-1387446
有效且高度选择性地激活
STING
通路,导致剂量依赖性局部
肿瘤
控制和诱导
肿瘤
特异性免疫反应。在小鼠中,BI-1387466的施用导致全身抗
肿瘤
反应,通过与
PD-1
抑制剂组合而增强。TAK-676TAK-676是一种CDN类
STING
激动剂,目前处于临床I期研究(NCT04420884)中。其它多数CDN类小分子相比,
TAK-676
降低血清降解并增强渗透性,允许全身性静脉给药。在放疗后使用
TAK-676
可通过增加
STING
介导的IFN抑制剂释放来增强免疫应答,并进一步刺激T细胞介导的抗
肿瘤
免疫。目前没有公布在临床试验中的效果。E-7766E-7766是
Eisai
开发的CDN类小分子
STING
激动剂,目前处于I期临床研究阶段。目前没有公布在临床试验中的效果。在CT26的皮下和肝脏
肿瘤
模小鼠模型中,10 mg/kg
E7766
可使90%的
肿瘤
消退并表现出
肿瘤
免疫记忆。BMS-986301BMS-986301是
BMS
开发的CDN类小分子
STING
激动剂,最初由
IFM Therapeutics
开发,目前处于I期临床研究阶段。目前没有公布在临床试验中的效果。在
CT26
或MC38小鼠模型中,以250μg(Q4D×3)剂量的
BMS-986301
单药治疗显示90%完全消退。在CT26模型中,
BMS-986301
与抗
PD-1
单克隆抗体的组合可提供80%的完全消退,而单独使用抗
PD-1
治疗时没有完全消退。SB-11285SB-11285是由
Spring Bank Pharmaceuticals
开发的CDN类小分子
STING
激动剂,用于治疗
癌症
和
病毒感染
,目前处于临床I期阶段。首次人体试验(NCT04096638)的目的是评估静脉注射(IV)单独给予
SB 11285
并与抗
PD-L1
单克隆抗体atezolizumab联合用于
晚期实体瘤
患者的安全性和有效性。初步分析表明,
SB 11285
在迄今为止测试的所有剂量水平中单独使用和与
atezolizumab
联合使用均具有良好的耐受性,包括5个剂量水平的单一疗法和3个剂量水平的组合,药代动力学(PK)符合快速细胞摄取的特征。临床前体内研究表明,
SB-11285
与
环磷酰胺
联合使用在
肿瘤
内、腹膜内或静脉注射给药后,在多种同系小鼠
肿瘤
模型中表现出持久有效的抗
肿瘤
反应,同时
SB-11285
处理组显示CD8T和NK细胞浸润到
肿瘤
和周围组织中,而没有全身
炎症
反应。DN-015089DN-015089是由
上海迪诺医药科技有限公司
自主研发的
STING
激动剂,目前处于Ia/Ib期临床研究阶段。2021年11月,中国的I期临床研究完成首例患者给药,目前没有公布相关临床及临床前效果。VB-85247VB-85247是由
VENENUM Biodesign
开发的
STING
激动剂,目前处于临床研究阶段。目前没有公布在临床试验中的效果。在
卡介苗
治疗无效的NMIBC小鼠原位
肿瘤
模型中,膀胱灌注VB-85247 显示出极佳的疗效,达到100%的完全缓解。所有治愈的小鼠在不接受进一步的治疗的情况下接种的
肿瘤
细胞,显示免疫记忆效果。结果表明,VB-85247在治疗
卡介苗
无反应的NMIBC患者中具有潜在的应用价值。非CDN分子为了规避
肿瘤
内给药的局限性,研究人员开发了一系列具有稳定物理特性的
STING
激动剂,可以全身给药,已有几个非CDN类小分子进入临床试验。SNX-281SNX-281是
Silicon Therapeutics
开发的
STING
的非CDN类小分子激动剂,目前处于临床I期研究阶段。目前没有公布在临床试验中的效果。在临床前疾病模型中,
SNX281
单次静脉内给药可以完全消退小鼠
大肠肿瘤(CT26)
。
SNX281
在免疫缺陷小鼠中无法消退
肿瘤
,因而表明其抗
肿瘤
活性由免疫介导。此外,抗
PD-1
抗体与
SNX281
联合用药在多种
肿瘤
模型中均显示出卓越的抗
肿瘤
活性,并提高存活率。GSK-3745417GSK-3745417是
GSK
开发的STING的非CDN类小分子激动剂,2019年2月开启一项在
难治性/复发性实体瘤
患者中进行的临床I期研究,2022年9月新开适应症为复发或难治性髓系恶性肿瘤的I期试验。目前没有公布相关临床及临床前数据。ONO-7914ONO-7914是
小野制药
开发的STING的非CDN类小分子激动剂,目前处于I期临床研究阶段。评估
ONO-7913
在
晚期或转移性实体癌
患者中的耐受性、安全性和药代动力学(PK)及探讨其疗效和生物标志物的I期临床试验已完成,但目前没有公布相关临床及临床前数据。HG-381HG-381是成都先导先导基于DNA编码化合物库(DEL)技术及小分子新药研发平台开发的小分子
STING
激动剂,也是国内首个进入临床阶段的非核苷酸类 STING 激动剂,目前处于临床I期阶段。目前没有公布相关临床及临床前数据。KL340399KL340399是
科伦
自主研发的非CDN类小分子化合物,目前处于临床I期研究阶段。该产品获得了静脉输注给药治疗
晚期实体瘤
适应症和经瘤内注射给药的浅表或可通过医学影像仪器辅助给药的
局部晚期、复发或转移性实体瘤
的临床许可。目前没有公布临床数据。临床前研究结果显示,
KL340399
能与人
STING
蛋白结合,激活
STING
信号通路,诱导Ⅰ型干扰素和抗
肿瘤
细胞因子表达,在多个
荷瘤
小鼠模型中表现出呈剂量依赖性显著抑制
肿瘤
生长,且具有与
PD-L1
抗体联用增效的潜质。在安全性评价中显示整体耐受性良好。
CRD-5500CRD-5500
是
curadev
研发的非CDN类小分子化合物,目前处于临床申报阶段。临床前数据显示,
CRD-5500
可以通过多种途径给药,也可作为
曲妥珠单抗
的抗体药物偶联物。静脉内和瘤内注射
CRD-5500
均可诱导小鼠
CT26结肠癌
模型表达人STING的
肿瘤
消退,当
CRD-5500
联合检查点抑制剂治疗时,这种抗
肿瘤
作用进一步放大。ADCXMT-2056XMT-2056是
Mersana Therapeutics
开发的一种靶向
HER2
新型表位的免疫合成 ADC,目前处于临床I期研究阶段。在临床前模型中,
XMT-2056
作为单一疗法在
HER2
高表达和
HER2
低表达模型中均显示出强大的抗
肿瘤
活性,并且当与多种批准的药物(包括
曲妥珠单抗
、
帕妥珠单抗
、抗
PD-1
或曲妥珠单抗德鲁替康)联合使用时,已显示出增强的疗效。临床前数据还表明,
XMT-2056
具有使免疫记忆延长抗
肿瘤
活性的潜力。2022年8月,
Mersana Therapeutics
与
GSK
达成逾13.6亿美元合作开发协议。TAK-500TAK-500是
takeda
开发的一种
CCR2
靶向的免疫刺激抗体偶联物,目前处于临床I期研究阶段。
TAK-500
由临床阶段的
STING
激动剂TAK-676和靶向人
CCR2
的高亲和力抗体组成,旨在选择性地将
STING
激动剂TAK-676递送到
CCR2
阳性细胞。这种方法可实现全身递送,通过长时间暴露和选择性靶向
CCR2
+细胞来实现增强的活性。小分子+载体exoSTINGexoSTING通过
Codiak
专有的engEx平台开发的外泌体治疗候选药物,
exoSTING
目前处于1/2期临床试验阶段。
exoSTING
由过表达
PTGFRN
的工程外泌体组成,并装载环二核苷酸(CDN)小分子
STING
激动剂。利用外泌体的固有能力,选择性地将
STING
激动剂传递到抗原提呈细胞(APCs)。
exoSTING
选择性地激活
肿瘤
内部APCs中的
STING
通路,表现出比游离
STING
激动剂(FSA)更强的效力,且无需免疫消融。
Codiak
临床前研究的数据表明,当
肿瘤
内给药时,
exoSTING
产生有效的,靶向的和全身性的抗
肿瘤
免疫,而不会引起
炎症
细胞因子驱动的不良事件。ONM-501ONM-501是
OncoNano
正在开发的一种双功能
STING
激动剂,计划于2023年上半年启动首次人体试验。OncoNano Medicine利用pH活化胶束,经改造后可利用
实体瘤
酸度的普遍特性,使分子能够特异性地将递送到
肿瘤
微环境,同时尽量减少对正常组织的伤害。ONM-501封装内源性
STING
激动剂cGAMP与
PC7
A胶束提供双重“爆发”和“持续”的
STING
激活。
肿瘤
内给药的
ONM-501
作为一种对抗
实体肿瘤
的免疫疗法的机制和有效性已经在临床前模型中得到了证实。工程菌SYNB1891SYNB1891是
Synlogic
开发的一种用于
实体瘤
和
淋巴瘤
肿瘤内治疗的研究药物,目前初于临床I期研究阶段。
SYNB1891
由大肠杆菌Nissle的工程合成生物菌株组成,可产生
STING
激动剂环di-AMP。这种机制可以通过激活
APC
和
肿瘤
抗原的呈递在启动抗
肿瘤
免疫应答中发挥关键作用。
SYNB1891
的细菌底盘还通过其他几种机制刺激先天免疫系统,包括通过
Toll样受体(TLR)
,这可能会增加整体免疫反应的程度。
STING
激动剂 小结-
STING
激动剂是
肿瘤
免疫领域的一大突破口,在临床前模型中,单用或与ICI联用都表现出强劲的抗
肿瘤
作用,且治疗过的小鼠出现免疫记忆性;-
STING
激动剂的研发状态火热,
默沙东
、
诺华
、
百时美施贵宝
、
葛兰素史克
、
勃林格殷格翰
、
武田
、
卫材
、
小野制药
有管线布局,
辉瑞
、
强生
有专利布局。国内方面,
科伦
、
先导
的管线已进入临床,
恒瑞
、
百济神州
、齐鲁睿格、
加科思
有专利布局;-
STING
激动剂产品开发方向有:CDN小分子、非CDN小分子、ADC、小分子+载体及工程菌,目前针对非CDN小分子和ADC的研究较多;-目前进入临床的管线多,但对于临床数据的报导较少,
STING
激活剂的临床有效性及安全性未经系统验证。参考来源https://ryvu.com/2022/11/30/biontech-and-ryvu-therapeutics-enter-into-global-collaboration-to-develop-and-commercialize-immuno-modulatory-small-molecule-candidates/ Amouzegar A, Chelvanambi M, Filderman JN, Storkus WJ, Luke JJ. STING Agonists as Cancer Therapeutics. Cancers (Basel). 2021 May 30;13(11):2695. doi: 10.3390/cancers13112695. 往期推荐争夺百亿市场,
EGFR
抑制剂竞争进入白热化,
贝达
、
翰森
、
艾力斯
、
石药
……
Claudin18.2
:
实体瘤
新药研发热门靶点,
安斯泰来
有望率先突围,我国
信达生物
、
石药集团
、
礼新医药
等企业积极布局百亿黄金赛道,
BTK
抑制剂研发迎来新策略👇关注药渡数据媒体矩阵
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机构
Jiangxi Kelun Medical Equipment Manufacturing Co., Ltd.
Johnson & Johnson
Mersana Therapeutics, Inc.
[+38]
适应症
叮咬伤
实体瘤
复发性实体肿瘤
[+8]
靶点
STING
PD-1
PDL1
[+12]
药物
IMSA-101
ADUS-100
Ulevostinag
[+21]
标准版
¥
16800
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