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靶向
HER3
治疗在
头颈部鳞状细胞癌
中的研究进展
2024-02-07
·
生物制品圈
临床结果
临床2期
中文摘要人类表皮生长因子受体3(human epidermal growth factor receptor 3,HER3)作为表皮生长因子受体家族中的一员,通过与其他受体形成异源二聚体发挥信号转导的功能。
头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)
是全球第6大常见
癌症
,起病隐匿且总体生存率低。
HER3
在HNSCC中高表达。
HER3
的表达和激活与
HNSCC
治疗中靶向其他受体的药物〔例如靶向表皮生长因子受体的单克隆抗体(单抗)
西妥昔单抗
或程序性死亡受体1阻断剂〕以及某些化学治疗药物的治疗获得性耐药有关。目前,
HER3
已经成为
HNSCC
治疗非常有前景的候选靶点。此文综合近年来国内外对靶向
HER3
治疗在
HNSCC
中的研究,对
HER3
参与
HNSCC
肿瘤进程的机制、
HER3
与
HNSCC
当下临床治疗策略的关联,以及包括处于临床试验的11种单抗药物、5种双特异性抗体药物及其他多种类型的靶向
HER3
的药物在
HNSCC
治疗中的开发进展进行综述。正文人类表皮生长因子受体3(human epidermal growth factor receptor 3,HER3)又称幼红细胞白血病病毒癌基因同源物3(erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 3,ErbB3),是人体中经典的受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK),属于表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)家族。
HER3
具有与家族其他成员不同的独特构型,胞内酪氨酸激酶活性较低,无法直接与三磷酸腺苷相结合,需与其他有酪氨酸激酶活性的
EGFR
家族成员形成异源二聚体复合物来发挥作用。而由于
HER3
胞内结构域11个酪氨酸磷酸化位点中有6个磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3k)p85 亚基结合位点,使得
HER3
胞内区酪氨酸激酶羧基末端活化后与
PI3K
的p85亚基结合,可以强烈激活
PI3K
/
Akt
通路。
PI3K
/
Akt
通路作为促进
肿瘤
细胞增殖的主要信号通路,涉及调控基因表达、细胞代谢和细胞骨架重排。研究显示,对
PI3K
/
Akt
途径有直接和间接抑制作用的药物会引起叉头转录因子盒O依赖性
HER3
转录升高,并通过
PI3K
-
Akt
负反馈调节上调和激活
HER3
的表达,再次激活下游途径,从而出现耐药。另有研究表明,HER3主要配体神经调节蛋白1(neuregulin-1,NRG1)可以通过旁分泌与自分泌途径共同参与
HER3
信号转导等过程。
HER3
的主要相关蛋白、信号通路和功能见图1。1项对超过750个不同来源的
肿瘤
进行的定量逆转录PCR表达谱分析显示,
头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)
表达的
NRG1
水平最高。
头颈部肿瘤
是全球最常见的
恶性肿瘤
之一,超过95%的病理类型是
鳞状细胞癌
。
HNSCC
是指位于鼻旁窦、鼻腔、口腔、咽部和喉部由鳞状细胞引起的
组织学癌症
,是全球第6大
癌症
,起病隐匿,且总体生存率不高,中位生存期低于1年。在免疫检查点阻断(immunecheckpoint blockade,ICB)治疗出现之前,全身化学治疗(化疗)被用作标准的一线方案,即将
顺铂
或
卡铂
和
5-氟尿嘧啶
、人鼠嵌合抗
EGFR
单克隆抗体(单抗)
西妥昔单抗
联用。ICB疗法的发展为抗癌治疗提供了强有力的支撑,其中程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)/程序性死亡受体配体1抑制剂在多项单药或联合用药临床试验中被证实可以有效延长
HNSCC
患者的生存时间,且较传统治疗方案不良反应发生率更低。然而,治疗获得性耐药在
HNSCC
患者中很常见,
西妥昔单抗
和PD-1/程序性死亡受体配体1抑制剂在
HNSCC
中均疗效有限,仅有<20%的患者获得了持久的受益。
HER3
的表达和激活与
HNSCC
治疗中其他靶向药物和某些化疗药物的治疗获得性耐药有关,同时
HER3
的促进细胞增殖作用提示靶向
HER3
治疗具有一定的临床潜力。本文对
HER3
靶点靶向治疗在
HNSCC
中的研究现状及相关进展进行综述,总结
HER3
靶点与
HNSCC
当下治疗策略的关系,以及几种靶向
HER3
或与
HER3
相关的
HNSCC
治疗策略。1
HER3
与
HNSCC
当下临床治疗策略
HER3
在多种人类癌细胞中表达,其过表达与
癌症
包括
头颈部肿瘤
患者的生存率较低有关。在
HNSCC
中,主要于膜上过表达
HER3
的肿瘤预后较差。
HER3
高表达的
原发性肿瘤
似乎更倾向于发生淋巴结转移,且超过30%的转移淋巴结中存在
HER3
过表达。此外,与正常组织相比,在异型增生和HNSCC中发现了
HER2
/
HER3
、
HER3
/
HER4
、
EGFR
/
HER2
/
HER3
以及
EGFR
/
HER2
/
HER3
/
HER4
共表达。
HER3
与家族其他成员的这些共表达与生存率低、疾病进展和/或转移显著相关。由于当某个
ErbB
被阻断时,其他
RTK
可以补偿被阻断的受体丢失的信号传导,因此
HER3
表达可作为多种靶向治疗的旁路机制,异常的
HER3
信号传导导致了患者对多种靶向治疗药物及化疗药物的治疗获得性耐药。由于
HER3
还可以与
HER2
、
HER4
、原癌基因蛋白质
c-Met
等形成异源二聚体,导致
EGFR
信号传导的平行信号通路异常激活,因此
西妥昔单抗
对
HER3
和
HER3
相关二聚体的上调是
HNSCC
中
EGFR
靶向疗法获得性耐药的一种机制。早期研究表明,
HER2
/
HER3
介导的信号传导与
头颈癌
中的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)
吉非替尼
治疗获得性耐药相关,在对
EGFR
/
HER2双重TKI拉帕替尼
HER2
双重TKI拉帕替尼敏感的细胞系中,
拉帕替尼
的敏感性与强活化的
HER3
和
HER3
配体NR
G1
的升高密切相关。后来也有人提出,自分泌NRG1信号传导上调以及
HER2
/
HER3
二聚体的增加,是
HNSCC
中
西妥昔单抗
对
EGFR
抑制的耐药机制。在TKI包括
厄洛替尼
和
吉非替尼
治疗获得性耐药患者中,
HER2
、
HER3
上调也被认为是耐药机制的一部分。同时,无论是在体外还是体内试验中,靶向抑制
HER3
都可以使
西妥昔单抗
耐药的
HNSCC
细胞对
西妥昔单抗
重新敏感。在另1项研究中,原癌基因
c-met
通过增加
HER3
/P13K信号传导引起
吉非替尼
和
西妥昔单抗
耐药,然而由于
HNSCC
中原癌基因
c-met
的拷贝数增加很少见(1%~2%TCGA队列),因此该机制只能解释先天耐药病例的一小部分。由于
HER3
是
PI3K
/
Akt
/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)存活信号传导的重要激活剂,因此它也导致了其他靶向治疗的耐药性。在
HNSCC
临床前模型中,
HER3
靶向可以增强
PI3Kα
选择性抑制剂BYL719的生长抑制作用。此外,另1项研究提出HPV+
HNSCC
相较于HPV﹣
HNSCC
对
PI3K
抑制剂存在内在耐药性,这种药物敏感性的差异可能归因于
PI3K
抑制剂治疗
HPV
﹣
HNSCC
细胞系后
HER3
对Akt激酶的再激活。同时,共靶向
HER3
和
PI3K
可能是克服
HPV
﹣
HNSCC
肿瘤中
PI3K
抑制剂耐药性的有效治疗策略。在ICB治疗的临床前研究中,抗体介导的靶向
HER3
阻断通过抑制
HER3-PI3K
-Akt-mTOR致癌信号传导,可以逆转免疫抑制
肿瘤
微环境,从而发挥有效的抗
肿瘤
作用。对
HER3
抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)U3-1402的1项研究显示,U3-1402靶向
HER3
发挥其抗
肿瘤
作用的同时,可以通过免疫激活与
PD-1
阻断存在潜在的协同作用,使表达
HER3
的
肿瘤
对
PD-1
阻断重新敏感。此外,在1项针对
HER3
疫苗的研究中,使用编码全长人
HER3
的重组腺病毒载体Ad-
HER3
-FL进行免疫,可诱导
HER3
靶向疫苗激活
HER3
特异性T细胞并诱导抗
HER3
特异性抗体,改变
肿瘤
中的T细胞浸润,并影响对ICB的应答。因此,对于抗
PD-1
单抗的治疗受益有限群体而言,靶向
HER3
抑制的治疗策略与
PD-1
阻断联用,或许可以为HNSCC提供多模式精准免疫治疗方法。2靶向
HER3
的抗体药物在
HNSCC
治疗中的开发进展目前,已有11种靶向
HER3
的单抗产品正在针对
HNSCC
进行临床前或临床试验。这些靶向
HER3
的单抗抑制
肿瘤
的作用机制主要包括:阻断受体与配体的结合、使受体锁定为非活性构象、促进受体的内化与降解以及诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)和补体依赖的细胞毒作用(complement dependent cytotoxicity,CDC)直接杀死
肿瘤
细胞。这些靶向
HER3
的单抗均为IgG抗体,其中IgG1抗体8种,重组IgG1/IgG3抗体(GSK2849330)和IgG2抗体(MM-121)各1种。除单抗外,将适应证瞄准
HNSCC
的5种双特异性抗体(双抗)和2种ADC也在开发中。此外,正在研发的还有泛抗HER家族单抗混合物、
HER3
疫苗、嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T 细胞疗法、抗
金属蛋白酶
抑制剂等。2.1单抗临床开发中与HNSCC相关且靶向
HER3
的单抗汇总如下。
Barecetamab
(
ISU104)
是由韩国
ISU ABXIS
公司开发的全人源IgG1单抗,与
HER3
胞外结构域Ⅲ结合,处于早期临床开发阶段。该抗体阻断
HER3
的激活及与其他HER伴侣的二聚化,并使
HER3
的下游信号失活。在体内,除
HNSCC
之外,
ISU104
同时也在
非小细胞肺癌
、
结肠癌
、
胰腺癌
、
乳腺癌
的皮
下异种移植肿瘤
模型中显示出超过70%的
肿瘤
生长抑制。
ISU104
在
获得性西妥昔单抗
耐药异种移植
肿瘤
模型中也显示出抗
肿瘤
作用。最近,Hong等报道了
ISU104
在
NRG1
表达高或具有
NRG1
融合或致癌
ErbB3
突变等遗传改变的模型中的抗
肿瘤
功效。
CDX-3379(KTN3379)
是由美国
Celldex
公司开发的人源IgG1λ单抗,与
HER3
结构域Ⅱ和Ⅲ之间边界的独特表位具有非常高的亲和力,该表位将
HER3
锁定在其非活性构象中,并抑制配体依赖性和配体非依赖性信号传导。因此,该抗体抑制配体依赖性和配体非依赖性
HER3
活化。临床前阶段,
CDX-3379
联合
西妥昔单抗
或
BYL719
可增强
HNSCC
异种移植模型的生长抑制。在近期1项临床前研究中,CDX-3379介导的
HER3
阻断通过抑制
HER3-PI3K
-Akt-mTOR致癌信号传导并伴随逆转免疫抑制
肿瘤
微环境,可以发挥有效的抗
肿瘤
作用,因此靶向
HER3
和
PD1
联合用药可能为PIK3CA野生型HNSCC提供多模式精准免疫治疗方法。在临床试验中,单独使用
CDX-3379
或与
西妥昔单抗
联合使用耐受性良好,并可使
HNSCC
肿瘤消退。Seribantumab(SAR256212,MM-121)是由美国
Merrimack
公司开发的靶向HER3的全人源IgG2单抗,与
NRG1
竞争结合
HER3
,阻止二聚化并诱导
HER3
内化和降解。该抗体由噬菌体展示的抗原结合片段(Fab)文库产生,被转化为全长人IgG2形式,目的是最大限度地减少免疫原性和免疫效应介导的脱靶不良反应。在
HNSCC
的临床前模型中,
MM-121
降低了
HER3
的磷酸化。此外,在
HNSCC
的细胞系和动物模型中,
MM-121
与
西妥昔单抗
联合用药通过抑制
HER3
、
EGFR
、
PI3K
/
Akt
和胞外信号调节激酶的活化显示出更有效的细胞和
肿瘤
生长抑制。同时发现,
西妥昔单抗
耐药的
HNSCC
模型中
HER3
上调,并且在
HNSCC
中,
EGFR
和
HER3
的双重靶向优于单独
EGFR
靶向。然而在进入临床后,
MM-121
虽可与几种药物安全联合使用且耐受性良好,但未产生明显的临床获益。
Elgemtumab(LJM716)
是从Morphosys HuCal Fab噬菌体展示文库中分离的全人源IgG1单抗,由瑞士
诺华
公司和法国
赛诺菲安万特
公司开发。
LJM716
可与位于
HER3
胞外结构域Ⅱ和Ⅳ之间的界面构象表位结合,将
HER3
捕获在无活性构象中并抑制配体依赖性和独立的
HER3
信号传导激活。
LJM716
在体内异种移植研究中显示出有效的抗
肿瘤
作用,并且在相关
肿瘤
模型中证明了与
曲妥珠单抗
或
西妥昔单抗
联合使用的
肿瘤
生长抑制效果。在日本1项对
HNSCC
、
胃癌
、
HER2过表达乳腺癌
HER2
过表达乳腺癌患者的临床研究(NCT01911936)中,
LJM716
表现出良好的耐受性,并且队列中观察到一定程度的
肿瘤
缩小。该研究推荐扩增剂量为每周1次40 mg/kg QW(NCT01598077)。
REGN1400
是全人源IgG单抗,由美国
再生元
公司开发,可抑制
HNSCC
和
乳腺癌
细胞系及异种移植物的NRG结合、
HER3
和
Akt
的磷酸化以及这些
肿瘤
细胞系和异种移植物的体外生长。
REGN1400
联合抗
EGFR
或抗
HER2
抗体可更有效地抑制
肿瘤
生长,同时还会增加
HNSCC
异种移植模型中抗
EGFR
治疗的敏感性。
REGN1400
在Ⅰ期临床试验(NCT01727869)中,作为单药治疗或与
厄洛替尼
或
西妥昔单抗
联合使用,表现出良好的安全性和耐受性,该研究还计划在
HNSCC
和
结直肠癌
扩大队列。Patritumab(AMG-888,U3-1287)是全人源IgG1单抗,可抑制配体与
HER3
的结合并诱导受体内化和降解,由日本第一三共公司开发,是目前在临床开发中进展最快的
HER3
靶向药物。此外,没有检测到针对
Patritumab
的人抗人抗体,初步结果表明高
HER3
表达或扩增与临床疗效之间存在相关性趋势。
Patritumab
在
HNSCC
细胞和异种移植物中也显示出其作为单药以及与
帕尼单抗
联合使用的潜力。在
HNSCC
和
肺癌
模型中,
Patritumab
增强了放射敏感性。在2项Ⅰ期临床试验(NCT00730470和JapicCTI-101,262)中,
U3-1287
治疗耐受性高达20 mg/kg,具有良好的耐受性和良好的药代动力学特征。在另1项已经完成的Ⅰ期临床试验(NCT02350712)中,
U3-1287
(18 mg/kg负荷剂量,9 mg/kg维持剂量)联合
西妥昔单抗
和铂类治疗在
HNSCC
中可耐受且有效。
GSK2849330
是由英国
葛兰素史克
公司开发的IgG1/IgG3嵌合、糖工程人源化的单抗,针对
HER3
胞外结构域Ⅲ,由于分别与人Fc-γ受体(FcyRⅢa)和人补体蛋白
C1q
具有高结合亲和力,因此可以增强ADCC和CDC,也可以阻断癌细胞中的
HER3
/
NRG1
的信号传导,在
NRG1
融合
肿瘤
中表现出较好的抗
肿瘤
活性。
GSK2849330
在Ⅰ期临床试验(NCT01966445)中表现出良好的耐受性和安全性,每周30 mg/kg未出现剂量限制性毒性,同时观察到的最大血浆浓度为778.47 μg/ml。AV-203(CAN017)是由美国
AVEO
公司和美国
Biogen
公司开发的人源化IgG1κ单抗,可以阻断
NRG1
与受体的结合并诱导
HER3
降解。
AV-203
对患者来源的
肿瘤
异种移植模型(包括
HNSCC
、
非小细胞肺癌
、
乳腺癌
、
肾癌
、
胰腺癌
等)显示出临床前活性。此外,
NRG1
表达水平可预测
AV-203
在临床前人类
癌症
模型中对
HER3
抑制的反应。Ⅰ期临床试验(NCT01603979)证实,
AV-203
在最大剂量(每2周20 mg/kg)以下是安全的且耐受性良好。
Lumretuzumab
(GE-huMab-
HER3
,RG7116,RO5479599)是由瑞士
罗氏
公司开发的糖工程人源化IgG1单抗。该抗体与
HER3
的结构域Ⅰ结合,通过阻断
HER3
胞外结构域和NRG结合来抑制
HER3
信号传导的激活。其Fc区被糖化工程化以增加对免疫效应细胞上FcyRⅢa的亲和力。与非糖工程抗体相比,这种单抗使得ADCC在体内和体外都能得到更有效的激活。由于
Lumretuzumab
已被证明在体外存在和不存在
HRG
的情况下都能阻断
HER3
活化,因此
Lumretuzumab
不仅在治疗上靶向依赖于活性
HER3
信号传导的细胞,而且还靶向那些在细胞表面表达非活化
HER3
的细胞。在与
HNSCC
相关的临床试验NCT01482377中,
RG7116
加
西妥昔单抗
/
厄洛替尼
的Ⅰb期研究发现NRG是
实体瘤
患者的潜在生物标志物;此外,队列中有2例高HRG mRNA表达水平的患者获得了出乎意料的受益,其中1例
HNSCC
患者达到延长的完全缓解,1例
卵巢癌
患者达到延长的部分缓解。SIBP-A03是由
上海生物制品研究所有限责任公司
自主研发的IgG1单抗,为国内首家获得临床批件的抗
HER3
抗体药物。SIBP-A03与
HER3
的结构域Ⅲ结合,在
黑色素瘤
(A431细胞系)、胰腺癌(Bxpc3细胞系)的体外试验和小鼠
肿瘤
模型中,表现出明显的
肿瘤
生长抑制作用,并且与
西妥昔单抗
联合使用具有一定的协同作用。Ⅰa期临床试验(NCT05203601)正在进行中,患者队列主要为晚期HNSCC或
乳腺癌
患者。
HMBD-001
是由新加坡蜂鸟生物科技公司开发的IgG1抗体,已进入临床阶段。它直接结合并阻断
HER3
的异二聚化界面,并有可能抑制
HER3
的配体依赖性和独立激活以及致癌信号传导,通过靶向位于
HER3
与
HER2
或
EGFR
形成异二聚体的界面的关键表位,抑制所有
HER3
异二聚化的过程。在评估
HMBD-001
的临床前模型中,观察到
HMBD-001
与其他现有的抗
HER3
抗体相比,具有更好的亲和力和更强的
肿瘤
抑制作用。
HMBD-001
近期的开发计划或将侧重于4种适应证:
NRG1
融合
驱动型癌症
、
转移性去势抵抗性前列腺癌
、
转移性结直肠癌
和
HNSCC
。2.2双抗临床开发中与
HNSCC
相关且靶向
HER3
的双抗汇总如下。
Duligotuzumab
(MEHD7945A,RG7597)是由美国基因泰克公司开发的、靶向
EGFR
和
HER3
的全人源IgG1双抗,从噬菌体展示Fab文库中分离出来,包含2个相同的Fab。
MEHD7945A
在几种临床前模型中强烈抑制
肿瘤
包括人表皮样癌、
胰腺癌
、
乳腺癌
、
结直肠癌
、
HNSCC
和
肺癌
生长,特别是与化疗联合使用时。
MEHD7945A
单药治疗或与
顺铂
联合使用,在来自
HNSCC
和
非小细胞肺癌
的
厄洛替尼
和
西妥昔单抗
的耐药模型中证明了其疗效。值得关注的是,
MEHD7945A
还能诱导ADCC。然而2项临床试验(NCT01207323、NCT01577173)的结果显示,
MEHD7945A
的活性与
西妥昔单抗
相似,但并未展现出优于
西妥昔单抗
的效果。
Zenocutuzumab
(Zeno,MCLA-128)是荷兰
Merus
公司开发的靶向
HER2
(结构域Ⅰ)和
HER3
(结构域Ⅲ)的IgG1双抗,可以与
HER2
对接并阻断与
HER3
结合的配体,通过
HER2
-
HER3
异二聚体抑制致癌信号传导;同时由于IgG1的糖工程修饰还具有增强的ADCC活性。除了在对
HER2
靶向治疗(
曲妥珠单抗
和T-DM1)耐药的模型及
乳腺癌
、
胃癌
和
胰腺癌
模型中显示出疗效,该抗体在化疗耐药
NRG1融合阳性转移性癌症
NRG1
融合阳性转移性癌症患者中也显示出疗效,抑制
NRG1
融合
阳性癌症
模型的生长,在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中也报告了良好的耐受性和抗
肿瘤
活性。
SI-B001
SI
-B001是
四川百利天恒药业股份有限公司
开发的靶向
EGFR
和
HER3
的
IgG
-单链Fv( single-chain antibody fragment,scFv)2 四价双抗,由 1 个完整的
IgG
组成,具有2条重链和2条轻链,以及2个scFv段连接到重链或轻链的C端或N端。
SI-B001
SI
-B001在
结肠癌
、
HNSCC
或食道癌异种移植模型中证明了其疗效,在后两种模型中几乎完全抑制了
肿瘤
的生长,目前正在进行的国内外临床试验(NCT05022654、NCT05044897、NCT05054439、CTR20211979、CTR20212937)的患者队列选择也多为
HNSCC
及
食管癌
。
MM-111
是由美国
Merrimack
公司开发的靶向
HER2
和
HER3
的双抗,由2种不同的单链抗体组成,分别识别
HER2
和
ErbB3
,并融合到重组的人血清白蛋白分子的一侧,以延长体内半衰期。
MM-111
能够同时结合
HER2
和
HER3
形成无活性受体/三聚体复合物,最终导致体外和体内
肿瘤
细胞生长的抑制。此外,
HER3
结合scFv后可以阻断NRG与
HER3
的结合,并且在NRG刺激细胞时增强MM-111的抗增殖作用。然而,
MM-111
的治疗效果取决于两种受体的同时结合,并且MM-111的相对作用与癌细胞
HER2
过表达的水平相关。综上所述,研究结果表明
MM-111
可能对靶向也表达
HER3
的
HER2
过表达
肿瘤
有效。然而Ⅱ期临床试验中,
MM-111
加用
紫杉醇
+
曲妥珠单抗
后未改善无进展生存时间或总生存时间,导致进一步研究被终止。Istiratumab(MM-141)是由美国
Merrimack
公司开发的靶向
ErBB3
和胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)1 受体(IGF1 receptor,IGF1R)的四价双抗,由抗
IGF-1R
人IgG1抗体组成,重链羧基末端与两个抗HER3 scFv融合。该抗体的开发是基于仅靶向
IGF-1R
的抗体由于
HER3
介导的补偿信号传导而导致有效性低下的假设。
MM-141
可以在抑制NRG与
ErbB3
结合的同时抑制
IGF-1
/
IGF-2
与
IGF1R
的结合,并阻断下游
PI3K
/
Akt
途径信号传导,被证明可以增强化疗药物和
mTOR
抑制剂的抗
肿瘤
活性。在
转移性胰腺癌
相关的Ⅱ期临床试验(NCT02399137)中,
MM-141
联用化疗药物未能改善疗效,并且血清高IGF-1水平也被认为不是不良预后因素。然而鉴于其靶向广泛的受体谱,或许需要更多的研究来准确了解其在除
转移性胰腺癌
之外的人类
肿瘤
治疗中,相对于单特异性抗
ErbB3
抗体或双重特异性抗
ErbB3-EGFR
或抗ErbB3-抗HER2抗体的优越性。2.3ADC日本第一三共公司开发的ADCU3-1402(
Patritumab deruxtecan
,
HER3-Dxd
HER3
-Dxd)是由裸抗U3-1287(Patritumab)和含有
拓扑异构酶Ⅰ抑制剂依喜替康
(exatecan,MAAA-1181a,Dxd)的药物接头共价偶联而成,每个抗体连接有8个Dxd。
U3-1402
的连接子和小分子药物与当下已获批上市的
HER2
ADCDS8201一致,不但可以同其裸抗
U3-1287
一样通过与癌细胞表面的
HER3
特异性结合抑制
HER3
激活的信号传导;同时在被高效内吞到癌细胞内并转移到溶酶体后释放出
依喜替康
,可以诱导DNA损伤和细胞凋亡,具有一定的旁观者杀伤作用。
U3-1402
的临床试验已进展到Ⅲ期,但其主要研究方向目前并不在
HNSCC
,而在
非小细胞肺癌
和
乳腺癌
方面。鉴于其裸抗U3-1287在
HNSCC
中表现出来的治疗潜力,有理由相信这一ADC临床候选药物也能在
HNSCC
治疗领域展现出更多惊喜。此外,Capone等的基于自研抗
HER3
抗体
EV20
研发了多个ADC:
EV20
-Sap、
EV20
/
MMAF
、EV20-sss-vc/
MMAF
以及
EV20
/
NMS-P945
。其中,
EV20
/
NMS-P945
所偶联的是DNA小凹槽烷化剂
NMS-P528
,具有良好的终末半衰期和稳定性,并且耐受性良好,对包括
HNSCC
、
前列腺癌
、
胰腺癌
、
黑色素瘤
、
胃癌
和
卵巢癌
的模型都具有一定的治疗活性。2.4其他
HER3
相关HNSCC治疗策略2.4.1 Pan-HER治疗策略
Sym013
由3对协同单抗的混合物组成,分别靶向
EGFR
、
HER2
和
HER3
,目的是防止和抑制任一种
EGFR
的代偿性激活。
Sym013
促进受体的降解,诱导ADCC和CDC,在配体存在下起作用并抑制
PI3K
和胞外信号调节激酶途径的激活。用
Sym013
在体内和体外针对100多种癌细胞系进行测试,可显著减弱癌细胞增殖并优于参考抗体(
西妥昔单抗
、
曲妥珠单抗
和
MM-121
)的活性。值得一提的是,
Sym013
可有效抑制化疗和HER靶向治疗耐药模型(例如
西妥昔单抗
、
曲妥珠单抗
和T-DM1)的生长。在
非小细胞肺癌
和
HNSCC
异种移植物(包括
西妥昔单抗
耐药模型)中,
Sym013
与单次或分次放射治疗(放疗)联合使用显示出更好的抗
肿瘤
作用和延迟再生。临床试验NCT02906670纳入32例既往未接受过
EGFR
/HER靶向治疗的患者,其中2例
HNSCC
患者每2周9 mg/kg治疗后病情稳定,1例病情稳定超过20周。但遗憾的是该药物相关的临床试验后因业务原因提前终止。2.4.2 CAR-T治疗策略
LEU-001
是由伦敦国王大学开发的T4免疫疗法,包含表达T1E28z的工程自体T细胞,是一种与
ErbB
家族中包含
HER3
的几个成员结合的第2代CAR,以及一种嵌合细胞因子受体4αβ。它可将
IL-4
提供的弱促有丝分裂刺激转化为强而具选择性的生长信号,从而允许T4 T细胞在体外优先扩增和富集。
LEU-001
在体内对
HNSCC
细胞系和
肿瘤
发挥抗
肿瘤
活性,无明显毒性,目前主要研究方向是用于
HNSCC
的瘤内治疗。2013年3月,1项开放标签、非随机、剂量递增、单组、安全性的Ⅰ期临床研究(NCT01818323)在英国
HNSCC
患者中开展。2019年1月在欧盟CAR-T大会上公布的结果显示,15例注射患者中有9例生存率有潜在改善。2.4.3
HER3
疫苗治疗策略 目前有2项
HER3
疫苗的临床试验——NCT0434874和NCT03832855。NCT03832855是名为
pING-hHER3FL
的研究性癌症疫苗的Ⅰ期临床试验。
pING-hHER3FL
为环状DNA,可产生全长人
HER3
,在研究中用作免疫治疗剂靶向已知表达
HER3
的
癌症
,包括HNSCC。2.4.4 抗金属蛋白酶制剂治疗策略 人
ADAM17
抑制抗体D1(A12)是特异性人
ADAM17
抑制抗体,可在体外和体内抑制
EGFR
配体和
TNFα
脱落。
ADAM17
是
金属蛋白酶
,也称TNFα转换酶,可将膜结合的TNFα前体释放成可溶形式,可以抑制
EGFR
、
HER2
、
HER3
和
HER4
多个酪氨酸残基的磷酸化。D1(A12)在体外可显著抑制
HNSCC
细胞系的增殖,降低了
HNSCC
中的促肿瘤信号传导,未来或可作为治疗
EGFR
TKI耐药
HNSCC
的有效靶向药物之一。3小结与展望本综述总结了
HNSCC
中
HER3
的作用机制、
HER3
靶点与
HNSCC
当下治疗策略的关系,以及靶向
HER3
或与
HER3
相关的
HNSCC
治疗策略。其中大多数与
HNSCC
中
HER3
相关的治疗策略都处于临床前开发阶段,同时目前尚无专门针对
HER3
的治疗方法被批准用于临床。然而,许多上文提及的药物都在针对
HNSCC
患者的研究中显示出显著的疗效。
HER3
在治疗获得性耐药和整体HER信号传导中起着至关重要的作用。因此,从
HER3
作用机制和临床或临床前单一用药的结果而言,同时抑制
HER3
以及其他
RTK
(包括
EGFR
家族成员)可能有助于患者获得更大的临床益处,即单纯的抗
HER3
单抗治疗策略可以通过与
西妥昔单抗
、
曲妥珠单抗
、化疗、放疗、免疫治疗联用,来达到更好的治疗效果。自1986年美国FDA批准第1个治疗性单抗药物以来,靶向药物从适应证探索到技术改进,从临床研究到商业化策略,各个方面日趋成熟。近几年,最令人期待的应当就是ADC。鉴于
DS8201
在
HER2
低表达患者中表现出的优异疗效,以及HER3 ADCU3-1402中裸抗U3-1287在
HNSCC
中表现出的治疗潜力,希望靶向
HER3
的ADC未来也能在
HNSCC
治疗中展现出更多的惊喜。目前在
HNSCC
中的靶向
HER3
治疗基本都经历了漫长的研发和不断试错的过程,都是来之不易的成果。面向未来,我们还需将研发侧重于:(1)加深对
HER3
靶点作用机制的认识,如处于研发阶段的抗
HER3
单抗应尽可能多地尝试与临床一/二线药物联用,或探索治疗获得性耐药的
HNSCC
难治患者的治疗潜力;(2)探索开发更多革新的技术,如双抗、ADC、使用2种以上不同有效载荷组合的ADC、核素偶联药物等。更大程度扩展可用于治疗
HNSCC
患者的武器库,有助于实现
HNSCC
的持久治愈和无复发生存。作者章权综述 瞿爱东审校上海生物制品研究所有限责任公司第一研究室,上海 200051通信作者:瞿爱东,Email: quaidong1@sinopharm.com引用本文:章权, 瞿爱东. 靶向
HER3
治疗在
头颈部鳞状细胞癌
中的研究进展 [J]. 国际生物制品学杂志, 2023, 46(6): 381-390. DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20230220-00018识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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机构
ISU Abxis Co., Ltd.
Celldex Therapeutics, Inc.
Merrimack Pharmaceuticals, Inc.
[+10]
适应症
头颈部鳞状细胞癌
肿瘤
头颈部肿瘤
[+17]
靶点
HER3
EGFR
PI3K family
[+21]
药物
西妥昔单抗
顺铂
卡铂
[+32]
标准版
¥
16800
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