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从
丙肝
到
乙肝
,半部
病毒性肝炎
「消亡史」
2023-12-24
·
药闻康策
疫苗
临床研究
放射疗法
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病毒性肝炎
药物发展史,也是半部
病毒性肝炎
消亡史。2022年5月,第75届世界卫生大会通过了《2022-2030年全球卫生部门关于艾滋病、
病毒性肝炎
和
性传播疾病
行动计划》(简称《2022-2030行动计划》)决议[1],对2016年大会通过的关于消除
病毒性肝炎
策略进行了修订,不仅提出了更具体的目标,更在国家层面给出了可量化指标。
病毒性肝炎
主要包括
丙肝
和
乙肝
,目前
丙肝
已经宣告90%以上的治愈率,
乙肝
的治愈率也随着诊疗方案的改进不断有新的突破,消除
病毒性肝炎
目标进入倒计时。我们试着从
丙肝
和
乙肝
疾病的“消除计划”,走进相关治疗药物的发展史。01一场事关全球的“行动计划”《2020-2030行动计划》提出的目标,仍然是到2030年消除
病毒性肝炎
的公共卫生威胁,即以2015年为基础,到2030年
慢性乙型肝炎(CHB)
和
慢性丙型肝炎(CHC)
新发
感染
率下降90%,死亡率降低65%,但今年提出了更具体的指标。
乙肝
目标:
CHB
新发病由2020年150万例(20/10万),2025年降至85万例(11/10万),2030年降至17万例(2/10万);
CHB
死亡由2020年82万例(10/10万),2025年降至53万例(7/10万),2030年降至31万例(4/10万)。图1《2020-2030行动计划》对
乙型肝炎
发病率和死亡率的目标图片来源:《2022-2030年全球卫生部门关于艾滋病、
病毒性肝炎
和性传播疾病行动计划》
丙肝
目标:新发病由2020年157.5万例(20/10万),2025年降至100万例(13/10万),2030年降至35万例(5/10万);
CHC
死亡由2020年29万例(5/10万),2025年降至24万例(3/10万),2030年降至14万例(2/10万)。图2《2020-2030行动计划》对
丙型肝炎
发病率和死亡率的目标图片来源:《2022-2030年全球卫生部门关于艾滋病、
病毒性肝炎
和性传播疾病行动计划》值得注意的是,关于《2020-2030行动计划》提出的七项关键措施指标,全球现有数据情况不容乐观。根据2020年发布的Polaris报告[2],全球首针
乙型肝炎
疫苗接种率仅为49.1%;我国首针
乙型肝炎
疫苗接种率和3针
乙肝
疫苗覆盖率已超过全球数据,并已经达到WHO 2030年指标,但我国
乙型肝炎
诊断率为22%,治疗率仅为17%,距离WHO 2020年目标(30%/30%)都仍有很大距离。在
丙型肝炎(丙肝)
方面,形势同样严峻。
Polaris
的报告数据显示,虽然全球和我国的
丙肝
诊断率达到了2020年30%的目标,但全球
丙肝
治疗率仅为15%,我国只有10%,远未达到2020年30%的目标。因此,消除
病毒性肝炎
,任重而道远。图3《2020-2030行动计划》2025/2030年消除
病毒性肝炎
关键措施指标图片来源:《2022-2030年全球卫生部门关于艾滋病、
病毒性肝炎
和
性传播疾病
行动计划》02
乙肝
/
丙肝
患病率及患者人群特点
乙肝
一般指
慢性乙型病毒性肝炎
,指
慢性乙肝
病毒检测为阳性,病程超过半年或发病日期不明确而临床有
慢性肝炎
表现者。临床表现为乏力、畏食、
恶心
、
腹胀
、
肝区疼痛
等症状,严重可导致
肝衰竭
、
肝硬化
或
肝癌
。
丙肝
则一般分为急性和慢性。急性可出现
恶心
,食欲下降,全身无力,尿黄眼黄等表现。成人在不进行抗病毒干预的情况下,85%的患者发展为
慢性丙型肝炎
,儿童则有50%可自发性清除HCV。
慢性丙型肝炎
症状较轻,表现为容易
疲劳
,食欲欠佳,
腹胀
等,严重可导致
肝硬化
或
肝癌
。据WHO报道,2019年全球一般人群HBsAg流行率为3.8%,约有150万例新发
HBV感染
者,2.96亿例
慢性HBV感染
者(
乙肝
患者),82万例死于
HBV感染
所致的
肝衰竭
、
肝硬化
或
HCC
等相关疾病。根据Polaris国际流行病学合作组织推算,2016年我国一般人群HBsAg流行率为6.1%,
慢性HBV感染
者为8600万例。据WHO报道,2015年全球有
慢性HCV感染
者(
丙肝
患者)7100万例,39.9万例死于
HCV感染
引起的
肝硬化
或
HCC
。2019年全球有
慢性HCV感染
者5800万例,29万例死于
HCV感染
引起的
肝硬化
或
HCC
;2019年全球新发
感染
者约150万例。根据Polaris数据,2020年我国
HCV感染
者接近950万例[4]。“我大学毕业,面试的时候用人单位都说我是人才,一体检完就没信了。我尽力了,可是尽力有用吗?”这段感受出自
吉利德科学
公益支持的电影《不止不休》,改编自真实故事,以一名记者的成长史为切入口,折射出20年前
乙肝
患者和疾病、社会歧视作斗争的过程。目前虽然已经提倡全社会禁止歧视
乙肝
患者,但实际仍会受到不公正对待。03
丙肝
治疗药物发展历程
丙肝
病毒共存在6种基因型,
丙肝
患者以基因1型居多,约占70%。制药企业开发的口服抗病毒药物主要针对靶点为其非结构蛋白
NS3
、NS4A、
NS5A
和NS5B。最早上市的口服直接抗病毒药物(DAA)是NS3/4A蛋白酶抑制剂,包括波普瑞韦、特拉瑞韦、
西美瑞韦
。虽然NS3/4A蛋白酶抑制剂均需要与
利巴韦林
和干扰素注射联用,但由于将临床治愈率从40%提高到了80%以上,“干扰素注射+
利巴韦林
+DAA”还是成为
丙肝
的临床标准治疗方案而盛极一时。2013年12月6日,
吉利德
旗下
索磷布韦
以“突破性药物”的身份获得FDA批准上市,为基因
2,3型丙肝
患者提供了一种不需要注射干扰素的纯口服治疗方案,而且治愈率在90%以上。此后,
丙肝
治疗进入索磷布韦时代,大家也将其奉为
丙肝
神药。天价收购、超高治愈率、铺天盖地的媒体宣传让
索磷布韦
在上市之前就被医生和患者熟知,即便是
吉利德
定了1000美元/片(84000美元/疗程)的高昂定价,也无法阻挡临床处方的热情。2014年,
索磷布韦
上市的第一年,销售收入102.83亿美元,创下新药上市第一年销售收入记录。2014年,
吉利德
旗下
Harvoni
(
索磷布韦
/
雷迪帕韦
)美国上市,为患者数量最多的
基因1型丙肝
患者提供了纯口服治疗方案,而且治疗周期更短,治愈率更高。
Harvoni
获批上市2个多月便贡献21.27亿美元收入。同年,
艾伯维
的四合一
丙肝
新药
Viekira Park
(
达塞布韦钠
/
奥比他韦
/帕利瑞韦/
利托那韦
)获得FDA批准,之后不久又获得欧盟批准,因为同样是纯口服方案,治愈率也不相上下,
吉利德
迎来了竞争对手,医保支付方也终于有了和
吉利德
讨价还价的筹码。但如今看来,这款药没有逃脱撤市的命运。2015年是
吉利德
把
丙肝
药业务做得最大的年份,也是暗藏危机的一年。
索磷布韦
销售额腰斩,纵然
Harvoni
全年销售成绩艳丽,但从季度销售收入上看,已经不再增长,毕竟全球的医疗卫生支出承受能力不可能无限放大。2016年,
默沙东
的
丙肝
新药
Zepatier
(
艾尔巴韦
/格拉瑞韦)终于获得FDA批准上市,口服
丙肝
药时代最后一个巨头进场。
默沙东
出招凌厉,虽然时间上已经不占优势,但是会打价格战。同年,
吉利德
覆盖全基因型的
丙肝
产品
Epclusa
(
索磷布韦
/
维帕他韦
)美国上市,产品性能继续优化的空间已不大,加上
丙肝
患者日益减少,降价似乎成了最有效的出路。受患者减少和降价影响,2016年全球
丙肝
市场规模大约190亿美元,较2015年下降了30%以上。2017年,
吉利德
和
艾伯维
分别推出全基因型
丙肝
药物
Vosevi
(
索磷布韦
/
维帕他韦
/
伏西瑞韦
)和
Maviret
(
格卡瑞韦
/
哌仑他韦
)。此后,
吉利德
更是表态不再投入资源开发
丙肝
新药。至此,一个拥有庞大患者人群及及市场的疾病逐步走向消亡,关于
丙肝
药的头号玩家竞争也基本步入终局。此后,国产
丙肝
药,如
歌礼制药
旗下
达诺瑞韦
和
拉维达韦
,
凯因科技
旗下
可洛派韦
,
东阳光药业
旗下
依米他韦
也相继上市。如今,丙通沙Epclusa一个疗程国内只需自付不到2000元,相比医保前一个疗程近7万的价格降低了97%,
丙肝
患者是最大的受益者。九部委联合发布的《消除
丙型肝炎
公共卫生危害行动工作方案(2021—2030年)》提出“我国
丙肝
患者抗病毒治疗的临床治愈率超过95%、
慢性丙肝
抗病毒治疗率超过80%”的目标,这与我国目前的实际情况仍有很大差距。显然,未来几年,是多家
丙肝
药企业迫切需要抢占的时间窗口。04
乙肝
治疗药物发展历程1990年,干扰素-α的发现,使得人们开启了
乙肝
治疗的新篇章。因为这个药物具有稳定可靠的抗病毒效果,能通过调节机体免疫力,使得被
乙肝病毒感染
的肝细胞得以免疫系统识别并消灭,从而起到治疗
乙肝
的作用。不过,
干扰素-α
属于短效干扰素,不够稳定、代谢快、需要每天都给药,比较麻烦,副作用较大,效果也不是很理想。到了1998年,
葛兰素史克
研发出了第一款口服抗病毒药物—
拉米夫定
,它是一种核苷类似物,对
乙肝
病毒具有良好的抑制效果,但同时也出现了耐药问题。为了克服这个问题,该公司又研发的一款核苷药—
阿德福韦酯
,它能在一定程度上克服
拉米夫定
的耐药问题,但它的肾毒性较大,同样无法满足广大
乙肝
患者的需求。2005年,
百时美施贵宝
旗下核苷药
恩替卡韦
美国上市,其效果优于
拉米夫定
,且耐药率低,一经上市就受到追捧。直到现在,
恩替卡韦
依旧是治疗
慢乙肝
的一线治疗药物。虽然
恩替卡韦
对初治患者效果好,耐药率低,但对使用了
拉米夫定
且耐药的患者,却相对更容易耐药。2008年,
吉利德
旗下核苷药
替诺福韦酯
获FDA批准用于
乙肝
(最早2001年上市用于艾滋病)。后来又出现了
吉利德
的
丙酚替诺福韦
(
TAF
,别名
富马酸丙酚替诺福韦
、
富马酸磷丙替诺福韦
)、
豪森
的
艾米替诺福韦
(
TMF
,别名
艾美酚胺替诺福韦片
),都是
替诺福韦酯
的升级版。这两款药能进入肝细胞胞浆并对肝内病毒复制起效,安全性更高且抗病毒效果更好。核苷药物的出现,给慢
乙肝
患者带来了极大的希望,降低了
肝硬化
、
肝癌
的发生风险。但可惜的是,无论哪种核苷药物,都难以治愈
乙肝
,只能抑制病毒复制,减少或延缓病情的进展,且需要长期服药。随着科学技术的进步,人们对干扰素α进行了“升级”,由此诞生了
聚乙二醇干扰素α
,也就是长效干扰素,它的持续时间更长,效果也更好。随后,
聚乙二醇干扰素α-2b
上市。2010年左右,当时医学界已经有人发现,经过核苷和
聚乙二醇干扰素α
联合治疗的患者,会出现HBsAg的清除。后续研究表明,核苷经治优势患者加用
聚乙二醇干扰素
临床治愈率可达30%-80%。借助这一发现,2015-2016年,我国《慢乙肝防治指南》首次提出临床治愈的理念。2017-2018年,临床治愈在国内外达成共识,理念获得国际认可。中国慢乙肝临床治愈(珠峰)工程项目启动。2020年,《
慢乙肝
临床治愈(功能性治愈)专家共识》的发布,明确了
聚乙二醇干扰素α
在实现
慢乙肝
患者临床治愈中的地位。2022年,《
慢乙肝
防治指南》2022版的发布,再次确定了聚乙二醇干扰素α在实现
慢乙肝
患者临床治愈中的重大意义。虽然
慢性乙肝
尚无法治愈,但彻底清除
乙肝
病毒,实现
乙肝
病毒学治愈指日可待。2021年初,
吉利德
宣布与VirBiotechnology达成一项临床合作,旨在评估和开发功能性治愈
慢性乙肝
的新型联合治疗策略。今年年初,
歌礼制药
宣布其皮下注射
PD-L1
抗体ASC22(恩沃利抗体)可以实现
慢性乙型肝炎
功能性治愈的消息也引起广泛关注。此外,
腾盛博药
旗下
BRII-835
、
GSK
与
Ionis
联合开发的
bepirovirsen
也备受瞩目。鉴于
丙肝
的“消亡史”,我们有理由相信未来
乙肝
也可能被治愈。05结语期待
乙肝
、
丙肝
、丁肝等
病毒性肝炎
彻底被消除的那一天,人类用智慧和科学攻克并战胜包括
病毒性肝炎
在内的所有疾病。这是信念,也是使命。(来源:药智网)药闻康策新媒体矩阵微信公众号点击下方 一键关注 【免责声明】1.“药闻康策”部分文章信息来源于网络转载是出于传递更多信息之目的,并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性。如对内容有疑议,请及时与我司联系。2.“药闻康策”致力于提供合理、准确、完整的资讯信息,但不保证信息的合理性、准确性和完整性,且不对因信息的不合理、不准确或遗漏导致的任何损失或损害承担责任。3.“药闻康策”所有信息仅供参考,不做任何商业交易或医疗服务的根据,如自行使用“药闻康策”内容发生偏差,我司不承担任何责任,包括但不限于法律责任,赔偿责任。欢迎转发分享、点赞、点在看
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机构
Polaris Inc.
Gilead Sciences, Inc.
AbbVie, Inc.
[+10]
适应症
丙型肝炎
乙型肝炎
病毒性肝炎
[+15]
靶点
NS3
NS5A
PDL1
药物
西美瑞韦
利巴韦林
索磷布韦
[+31]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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