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创新征程火力全开的加科思
突破性疗法临床研究小分子药物
2015年7月，加科思（Jacobio）药业在北京成立，公司创始人是王印祥博士。王博士之前是贝达药业的总裁兼首席科学家，有三十多年的肿瘤研究经历，曾主导中国第一款靶向抗肿瘤药盐酸埃克替尼（Icotinib）的研发与上市，丰富的研究经历让王博士的“二次创业”一路高歌猛进，此次一同创业的伙伴还有曾今贝达药业的诸多伙伴，比如副总裁王晓洁、高级副总裁胡云雁、化学部主任龙伟博士和研发中心药理部主任王燕萍等人。
纵观加科思药业的药物开发，其主要围绕六大肿瘤信号通路，包括KRAS信号通路、MYC信号通路、P53信号通路、RB信号通路、肿瘤代谢通路以及肿瘤免疫通路，这六大信号通路覆盖约70-80%的癌症类型。公司在研药物约40种，其中进入临床阶段的就有7款，包括KRAS G12C抑制剂JAB-21822、SHP2抑制剂JAB-3068和JAB-3312、BET（BRPF2）抑制剂JAB-8263、Aurora A抑制剂JAB-2485、CD73抑制剂JAB-BX102（抗体）和FGFR4拮抗剂JAB-6343。除此之外，加科思药业还在诸多前沿靶点上进行布局，如PARP7、P53Y220C、KRASG12D和KRASG12V等。
如今，公司立志做核心项目全球前三的诺言正在逐步实现，全球第二个进入临床的同类产品SHP2抑制剂JAB-3312和JAB-3068，这也是加科思管线中进展最快的药物。全球第三个进入临床的同类产品Aurora A抑制剂JAB-2485，于今年年初在美国完成首例患者给药。除此之外，BET抑制剂JAB-8263和KRAS
G12C抑制剂JAB-21822有望成为同类产品中的最佳。
现有研SHP2JAB-3312和JAB-3068可能对具有某些特定基因突变的非小细胞肺癌、头颈鳞癌、食管鳞癌、结直肠癌、胰腺癌的患者有效，以及患有第三类BRAF突变或NF1功能缺失突变实体瘤的患者或能从中获益。从2019年的全球肿瘤发病数据估算，全球120万晚期实体瘤者有望从SHP2抑制剂单药疗法中受益。此外，SHP2抑制剂已显示出与多种靶向疗法和免疫疗法有协同作用，如靶向KRAS、EGFR、PD-1、MEK等。
RB（Retinoblastoma）是重要的抑癌基因，但在小细胞肺癌患者中RB基因的缺失是非常普遍的现象。其缺失导致肿瘤细胞的纺锤体组装检查点（SAC）蛋白功能持续激活，造成肿瘤细胞的有丝分裂过度活跃，促使肿瘤快速生长。最新研究表明，RB缺失的肿瘤对Aurora A抑制剂十分敏感，靶向Aurora A可在RB缺失的肿瘤中，通过合成致死（Synthetic Lethality）的原理有效干扰有丝分裂，杀死肿瘤。
当前也还未有获批上市的Aurora A抑制剂，据不完全统计，当前在研的Aurora A抑制剂有31种，其中小分子化药28种，进入临床研究阶段的有14款，这些Aurora A抑制剂大多数为多靶点药物。研究表明，靶向Aurora B会导致许多副作用，因此开发选择性的Aurora A抑制剂有望改善这一现状，当前进入临床阶段的选择性Aurora A药物仅有4款，分别为武田制药的Alisertib、礼来制药的Erbumine（LY-3295668）、加科思的JAB-2485和苏州君境生物的WJ-05129。
BET抑制剂
Aurora A结构域（BET）家族包含4个功能相似蛋白：BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。BET通过控制癌基因如c-MYC的表达在肿瘤发生中发挥关键作用。BET蛋白可特异性识别赖氨酸乙酰化的组蛋白，从而调控基因转录，亦可通过对转录因子等非组蛋白的乙酰化修饰而广泛参与细胞周期、细胞分化、信号转导等过程。
加科思药业BJAB-2485条赛道已经极光激酶A（Aurora Kinase A，AURKA）63是现有同极光激酶B中活性最强的BET抑制剂，临床前研究显示JAB-24853可在极低剂量下有效抑制多种肿瘤RB缺失的小细胞肺癌实体瘤AURKA前正在中国和美国开展多中心、开放性I/IIAurora A们期待后续的表现。
KRAS G12C抑制剂
相较于其它靶点，当前KRAS G12C靶点药物的开发可谓是卷到极致，据不完全统计，当前在研的KRAS抑制剂高达158种，其中小分子化药89款，进入临床研究阶段的41款，其中两款KRAS G12C抑制剂获批上市，分别为安进制药的Sotorasib和Mirati Therapeutics的Adagrasib。
其次进展最快的是诺华制药的JDQ-443和罗氏制药的GDC-6036，已达临床3期。然后是进入临床2期研究的KRAS G12C抑制剂，包括加科思的JAB-21822、益方生物的D-1553、劲方医药的GF-105（GFH925或IBI-351）、勤浩医药的GH-35等。
BET-21822是加科思自主研发的KRAS
G12C变构抑制剂，1期临床数据显示该药具有良好的疗效和安全性，有望成为同类最佳分子。截至2022年4月1日共入组72例晚期实体瘤患者。其中有疗效评估的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者共32例， 客观缓解率（ORR）为56.3%（18/32），疾病控制率（DCR）为90.6%（29/32）。根据已公布的数据可以看出，在同类产品中，KRAS G12C抑制剂JAB-21822的ORR和DCR具有竞争优势，有望在后续的竞争中分得一块蛋糕，但患者人数仍然较少，有待在进一步的实验中验证该结果。
总结
参考来源：
2.加科思官网，2022
3.智慧芽新药情报库
4.《加科思厂子都建起来了，野心很大啊……》，腾讯网，2022
5.Targeting Bromodomain and Extraterminal
Proteins for Drug Discovery: From Current Progress to Technological Development，2021-3
KRAS G12CRAS 抑制剂获批上市，adagrasib能否成功逆袭？》，医学界，2022-12
10.《获批突破性疗法！国产KRAS肺癌新药JAB-21822突围！》，健康界，2022-12
11.《2022 AACR | ORR达57%，KRAS G12C新药JDQ443初步结果首亮相！》，医脉通，2022-4
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