创新征程火力全开的加科思

2023-02-22
突破性疗法临床研究小分子药物
开年以来,加科思药业喜讯频频,先是Aurora A抑制剂JAB-2485在美国完成首例患者给药,随后加科思宣布世界卫生组织(WHO)选定“Glecirasib”为其自主研发的KRAS G12C抑制剂JAB-21822的国际非专利药品名称(INN),这样一个极具创新力的公司自然赢得了大家的关注,今天让我们一起来看看加科思的发展之路。
2015年7月,加科思(Jacobio)药业在北京成立,公司创始人是王印祥博士。王博士之前是贝达药业的总裁兼首席科学家,有三十多年的肿瘤研究经历,曾主导中国第一款靶向抗肿瘤盐酸埃克替尼(Icotinib)的研发与上市,丰富的研究经历让王博士的“二次创业”一路高歌猛进,此次一同创业的伙伴还有曾今贝达药业的诸多伙伴,比如副总裁王晓洁、高级副总裁胡云雁、化学部主任龙伟博士和研发中心药理部主任王燕萍等人。
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来源: PATSNAP
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纵观加科思药业的药物开发,其主要围绕六大肿瘤信号通路,包括KRAS信号通路、MYC信号通路、P53信号通路、RB信号通路、肿瘤代谢通路以及肿瘤免疫通路,这六大信号通路覆盖约70-80%的癌症类型。公司在研药物约40种,其中进入临床阶段的就有7款,包括KRAS G12C抑制剂JAB-21822、SHP2抑制剂JAB-3068和JAB-3312BET(BRPF2)抑制剂JAB-8263、Aurora A抑制剂JAB-2485、CD73抑制剂JAB-BX102(抗体)和FGFR4拮抗剂JAB-6343。除此之外,加科思药业还在诸多前沿靶点上进行布局,如PARP7、P53Y220C、KRASG12D和KRASG12V等。
如今,公司立志做核心项目全球前三的诺言正在逐步实现,全球第二个进入临床的同类产品SHP2抑制剂JAB-3312和JAB-3068,这也是加科思管线中进展最快的药物。全球第三个进入临床的同类产品Aurora A抑制剂JAB-2485,于今年年初在美国完成首例患者给药。除此之外,BET抑制剂JAB-8263和KRAS G12C抑制剂JAB-21822有望成为同类产品中的最佳。
SHP2抑制剂
当前还未有获批上市的SHP2抑制剂,据不完全统计,临床在研的SHP2抑制剂共计28款,其中小分子药物23款,而进入临床阶段的有15款均为小分子药物,其中加科思药业JAB-3312JAB-3068赛诺菲RMC-4630诺华制药TNO-155进展最快,均已进入临床2期阶段,不出意外的话,未来全球首个获批上市的SHP2抑制剂应该就在这几家企业中产生,而加科思药业布局两款SHP2抑制剂,从概率上来说赢面更大,期待后续表现。
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现有研究表明,JAB-3312JAB-3068可能对具有某些特定基因突变的非小细胞肺癌、头颈鳞癌、食管鳞癌、结直肠癌胰腺癌的患者有效,以及患有第三类BRAF突变或NF1功能缺失突变实体瘤的患者或能从中获益。从2019年的全球肿瘤发病数据估算,全球120万晚期实体瘤者有望从SHP2抑制剂单药疗法中受益。此外,SHP2抑制剂已显示出与多种靶向疗法和免疫疗法有协同作用,如靶向KRASEGFRPD-1MEK等。
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Aurora A抑制剂
RB(Retinoblastoma)是重要的抑癌基因,但在小细胞肺癌患者中RB基因的缺失是非常普遍的现象。其缺失导致肿瘤细胞的纺锤体组装检查点(SAC)蛋白功能持续激活,造成肿瘤细胞的有丝分裂过度活跃,促使肿瘤快速生长。最新研究表明,RB缺失的肿瘤对Aurora A抑制剂十分敏感,靶向Aurora A可在RB缺失的肿瘤中,通过合成致死(Synthetic Lethality)的原理有效干扰有丝分裂,杀死肿瘤
当前也还未有获批上市的Aurora A抑制剂,据不完全统计,当前在研的Aurora A抑制剂有31种,其中小分子化药28种,进入临床研究阶段的有14款,这些Aurora A抑制剂大多数为多靶点药物。研究表明,靶向Aurora B会导致许多副作用,因此开发选择性的Aurora A抑制剂有望改善这一现状,当前进入临床阶段的选择性Aurora A药物仅有4款,分别为武田制药Alisertib礼来制药Erbumine(LY-3295668)加科思JAB-2485苏州君境生物WJ-05129
加科思药业JAB-2485是高选择性极光激酶A(Aurora Kinase A,AURKA)抑制剂,它对极光激酶B的选择性为2000多倍。临床前数据表明,JAB-2485具有更好的有效性和安全性,有望使RB缺失的小细胞肺癌患者、AURKA高表达的肿瘤患者获益,故而作为新一代选择性Aurora A抑制剂,具有非凡的潜力。
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BET抑制剂
溴结构域和超末端结构域(BET)家族包含4个功能相似蛋白:BRD2BRD3BRD4BRDT。BET通过控制癌基因如c-MYC的表达在肿瘤发生中发挥关键作用。BET蛋白可特异性识别赖氨酸乙酰化的组蛋白,从而调控基因转录,亦可通过对转录因子等非组蛋白的乙酰化修饰而广泛参与细胞周期、细胞分化、信号转导等过程。
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肿瘤细胞中BET的活性增加可导致促肿瘤蛋白MYC的高表达,进而促进肿瘤的生长。MYC作为转录因子,是一个经典的致癌基因,因其蛋白结构散乱而长期难以被直接靶向,而BET抑制剂的开发正好解决这一难题,同时选择性BET抑制剂的开发有望解决上一代同时靶向BD1和BD2结构域所带来的副作用,包括BD1选择性抑制剂、BD2选择性抑制剂和BRD4选择性抑制剂。
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据不完全统计,与JAB-8263同靶点(BRPF2)的在研BET抑制剂共计18款,其中进入临床的有10款,选择性靶向BRPF2BET抑制剂9款,包括进入临床2期研究的AlobresibBMS-986158JAB-8263ZEN-3694等。
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总体来看,BET抑制剂开发这条赛道已经拥挤了起来,好在加科思声称其自主研发的创新药JAB-8263是现有同类临床项目中活性最强的BET抑制剂,临床前研究显示,JAB-8263可在极低剂量下有效抑制多种肿瘤生长,包括血液肿瘤实体瘤加科思目前正在中国和美国开展多中心、开放性I/IIa期临床研究,我们期待后续的表现。
KRAS G12C抑制剂
相较于其它靶点,当前KRAS G12C靶点药物的开发可谓是卷到极致,据不完全统计,当前在研的KRAS抑制剂高达158种,其中小分子化药89款,进入临床研究阶段的41款,其中两款KRAS G12C抑制剂获批上市,分别为安进制药的SotorasibMirati TherapeuticsAdagrasib
其次进展最快的是诺华制药JDQ-443罗氏制药GDC-6036,已达临床3期。然后是进入临床2期研究的KRAS G12C抑制剂,包括加科思JAB-21822益方生物D-1553劲方医药GF-105GFH925IBI-351)、勤浩医药GH-35等。
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JAB-21822加科思自主研发的KRAS G12C变构抑制剂,1期临床数据显示该药具有良好的疗效和安全性,有望成为同类最佳分子。截至2022年4月1日共入组72例晚期实体瘤患者。其中有疗效评估的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者共32例, 客观缓解率(ORR)为56.3%(18/32),疾病控制率(DCR)为90.6%(29/32)。根据已公布的数据可以看出,在同类产品中,KRAS G12C抑制剂JAB-21822的ORR和DCR具有竞争优势,有望在后续的竞争中分得一块蛋糕,但患者人数仍然较少,有待在进一步的实验中验证该结果。
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JAB-21822不但能单药用于治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、胰腺癌结直肠癌实体瘤,而且与SHP2抑制剂JAB-3312(NCT05288205)、EGFR抑制剂西妥昔单抗(NCT05002270、NCT05194995)、PD-1单抗联合用药,有望实现更优疗效,以及克服继发性耐药。
总结
加科思药业依托其独有的诱导变构药物发现平台,针对六大肿瘤信号通路开发创新药物,在靶点布局和临床进展上争做全球领先,逐渐建立起自己的肿瘤治疗护城河,是一个创新力十足且前景光明的制药公司,希望加科思药业的在研药物早日获批,造福广大患者!
参考来源:
1.《致力于“不可成药”靶点的加科思,能否超越埃克替尼的成就?》,丰硕创投,2021
2.加科思官网,2022
3.智慧芽新药情报库
4.《加科思厂子都建起来了,野心很大啊……》,腾讯网,2022
5.Targeting Bromodomain and Extraterminal Proteins for Drug Discovery: From Current Progress to Technological Development,2021-3
6.《BET抑制剂的开发进展》,雪球网,2021-10
7.《全球第二款KRAS 抑制剂获批上市,adagrasib能否成功逆袭?》,医学界,2022-12
8.《D-1553治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤》,健康界,2022-12
9.《国产抗癌药JAB-21822向最难攻克的KRAS靶点宣战!》,健康界,2022-6
10.《获批突破性疗法!国产KRAS肺癌新药JAB-21822突围!》,健康界,2022-12
11.《2022 AACR | ORR达57%,KRAS G12C新药JDQ443初步结果首亮相!》,医脉通,2022-4
12.《非小细胞肺癌KRAS G12C抑制剂GDC-6036客观缓解率53%》,全球肿瘤医生,2022-8
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