罗氏占3席涉PD-L1，GSK与赛诺菲不合，AZ全面放弃这一领域？2020临床失败案例TOP10盘点！

2021-01-26

免疫疗法抗体财报疫苗并购

一个新药从I期走向上市，临床研究的成功率不到10%。无论是家底深厚的跨国药企还是创新药企，都无法避免临床的失败，即便是到了临床III期。对于创业公司更是致命一击，可能需要裁掉一半的员工才能“活”下来。从这些失败的试验中，其实是有一些共性的，找到共性，以史为鉴，是需要做的功课。

从I期到上市，临床研究的成功率不到10%，其中肿瘤药的成功率更低，脑癌领域仅2.4%，胰腺癌仅5%，失败率最低的肺癌仅能达到10%。

根据数据统计，临床I、II、III期的成功率分别为63.2%、30.7%和58.1%。

有文献对失败案例进行了多方面分析，发现临床I期失败最多的原因是安全性，因有效性失败的比例不足9%（14/157）；到临床II期，失败最多的原因是有效性，比例达35%（31/89）；而到了临床III期，有效性作为最主要的失败原因，占比高达55%。

Fierce Biotech总结了2020年十大失败的临床试验，几乎全部都进行到了临床III期。其中不乏明星公司的明星产品，譬如罗氏寄予厚望的PD-L1单抗Tecentriq（阿替利珠单抗），阿斯利康耗费4.43亿美元收购而来的混合型血脂异常新药Epanova等均逃不过研发会失败的命运，即便是到了III期。而对于创业公司更是致命一击，他们可能需要裁掉一半的员工才能活下来。

III

01 Tecentriq

适应证：三阴性乳腺癌

发起者：罗氏

2019年3月，FDA正式批准了罗氏 PD-L1单抗Tecentriq（阿替利珠单抗）用于PD-L1阳性无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的初始治疗。这是全球第一个获批用于乳腺癌的癌症免疫疗法。

资料显示，三阴性乳腺癌占所有乳腺癌病例的12%，是目前乳腺癌中具有较强侵袭性的类型，尚没有理想的治疗方式。4月发布的《2020年CSCO乳腺癌指南》

对三阴乳腺癌一线治疗的3级推荐为：阿替利珠单抗+白蛋白

。这一联合疗法在去年获得FDA有条件通过用于治疗新诊断出的TNBC患者。

然而在2020年9月，罗氏“T药+白蛋白”一线治疗TNBC的III期IMpassion131临床研究宣布失败，并警告医生不要在临床中使用。基于最新试验的失败，FDA表示将审查试验结果，并在随后发布关于Tecentriq处方信息的修改。

这也可能会抑制Tecentriq的增长

，不过阿替利珠单抗也被批准用于治疗膀胱癌和肺癌。财报显示，该药2020年Q1销售额为6.44亿瑞士法郎（约合7.28亿美元），增长了99%，成为罗氏新三驾马车之一。

阿替利珠单抗也在去年初获NMPA批准联合化疗用于一线治疗广泛期的小细胞肺癌，这是阿替利珠单抗在中国获批的第一个适应证，并参与了2020年医保谈判，但并未进医保。

02 Semorinemab

适应证：老年痴呆症

发起者：罗氏/ AC免疫

随着抗淀粉样蛋白药物在阿尔茨海默病中未能取得任何进展，靶向tau蛋白已成为痴呆症药物研发人员的新焦点。

然而2020年9月，罗氏及其合作伙伴AC Immune的抗tau抗体药物semorinemab在II期临床实验中遭受挫折。与安慰剂相比，semorinemab未达到减少临床痴呆症评定量表总和框得分下降的主要功效终点。

同时在500名受试者试验中，它还错过了两个次要终点，即认知活动和日常生活活动，这使其他tau药物开发商（包括艾伯维，渤健和礼来）大吃一惊。

Tau蛋白是一种在中枢神经系统细胞中发现的蛋白质，它已经成为治疗阿尔茨海默氏症的药物靶点。TauRx是这一领域的先驱，其II/III期试验的tau聚集抑制剂LMTX将于2021年产生结果，尽管该药物在2016年的一项早期研究中作为Aricept（已上市的阿尔兹海默病药物）治疗的附加药物也失败了。艾伯维的候选药物ABBV-8E12和Biogen的候选药物BIIB092处于II期研究，而礼来的aci-3024也处于I期研究。

罗氏还有一项名为LAURIET的研究，用于治疗中度AD患者，预计将于2022年公布结果。除此之外，去年7月罗氏与比利时联合制药达成一项1.2亿美元的前期协议，将另一种tau药物纳入其研发计划，总金额高达20亿美元。如果semorinemab被证明是一种失败的药物，这将为罗氏提供一个备选方案。

03 Balovaptan

适应证：自闭症

目前，唯一用于自闭症（ASD）的药物是抗精神病药，专门用于缓解患者的烦躁情绪，但其副作用较大。据Fierce Biotech报道，在罗氏2020年第一季度财报中，两个III期临床药物宣布终止，其中就包括Balovaptan，这意味着针对自闭症核心障碍的唯一一个进入III期临床的药物宣布终止。原因是罗氏评估了它的II期临床结果，认为没有足够的有效性数据，来支持继续III期临床试验。

这是一种极具潜力的自闭症谱系障碍疗法。根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的数据，大约每59名儿童中就有1人被确诊为自闭症谱系障碍患者。2018年1月，罗氏宣布开发的自闭症新药Balovaptan 获得美国FDA的突破性疗法认定，这是一种选择性抑制vasopressin-1a（后叶加压素）受体的药物，可调节ASD患者关键社会行为。

目前，罗氏将注意力集中在一种GABAAα5受体的小分子药物G7816，它可在影响ASD的关键大脑区域表达。去年7月，诺华宣布与Sangamo公司达成一项金额高达7.95亿美元的合作，合作的方向是三个神经发育性疾病，包括自闭症谱系障碍（ASD）和其它神经发育障碍。

04 Epanova

适应证：混合血脂异常

发起者：阿斯利康

2020年1月，阿斯利康决定放弃曾经寄予重磅炸弹厚望的Epanova的III期研究，不再将其作为他汀类药物的补充，以降低混合血脂异常患者的心血管风险。

原因是AZ认为Epanova不太可能降低混合型血脂异常患者的心血管风险。这意味着这项在全球22个国家、675个研究中心开展，共涉及13086例混合型血脂异常且心血管风险较高的患者的研究正式终止。在宣布放弃研究后，阿斯利康表示将重新评估Epanova当前5.33亿美元的无形资产价值，预计减值1亿美元。

据悉Epanova是阿斯利康通过2013年对Omthera制药公司的收购获得，目的是扩大其心血管药物业务，彼时旗下他汀类药物Crestor（瑞舒伐他汀）非常畅销，也没有仿制药竞争压力。

终止临床的同一年12月，阿斯利康宣布以3.2亿美元的预付款将瑞舒伐他汀及相关药物在除西班牙和英国以外30多个欧洲国家的权利出售给Grünenthal公司。未来，阿斯利康还可能收取高达3000万美元的里程碑付款。

该项交易预计会在2021年第一季度完成，目的是聚焦肿瘤领域。

05 Edasalonexent

适应证：杜兴氏肌营养不良症

发起者：Catabasis

2020年，针对肌肉萎缩症杜氏肌营养不良症（DMD）开发药物的公司中，不止有一家处于晚期阶段的公司感到失望，但对Catabasis的edasalonexent的消亡感觉尤其强烈。在宣布即将停止DMD药物edasalonexent的相关开发活动后，Catabasis公司股价暴跌了近60%。

自2011年以来，该药物已被标榜为DMD患者的治疗药物，而不考虑其疾病背后的突变。

然而在2017年的中期试验中，edasalonexent未能转移药物，已经显示出了潜力的高风险，但在III期PolarisDMD研究中，缓解疗法仍继续推进，只是错过了其主要和次要目标，最后不得不放弃。

目前针对DMD有三种潜在的基因疗法正在临床发展中。辉瑞的PF-06939926、Sarepta Therapeutics/罗氏的候选SRP-9001和Solid Biosciences的SGT-001都有来自人体试验的初步数据，前两项将在今年进入后期测试。Solid的项目曾因临床搁置而搁置，但现在已经获准重新开始研究。