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2024年上半年
FDA
拒批16款药物
2024-07-19
·
上海市生物医药科技发展中心
据不完全统计,2024年上半年
FDA
拒批了16款新药,涉及ADC药物、细胞疗法、基因疗法、抗体和组合疗法。小编汇总如下: 六月: Rocket:KRESLADI 2024年6月28日,
Rocket Pharmaceuticals
宣布美国食品和药物管理局(FDA)针对其公司在研基因疗法
KRESLADI
™ (marnegragene autotemcel; marne-cel)的生物制剂许可申请发出了一份完整答复函 (CRL),其中
FDA
要求提供有限的额外化学制造和控制 (CMC) 信息以完成审查。此前,该机构以需要更多时间审查生产过程为由,将其决定推迟了三个月。
Kresladi
(曾用名
RP-L201
)是一款用以治疗严重白细胞粘附缺陷-I(LAD-I)的在研基因疗法,该疗法通过慢病毒对患者的自体造血干细胞进行基因工程化改造,以递送
ITGB2
基因的功能性拷贝。该基因编码β-2整合素成分
CD18
,这是一种促进白细胞粘附并使其从血管中渗出以抵抗
感染
的关键蛋白质。
默沙东
/
第一三共
:
HER3
-DXd 6月26日,
FDA
已对
第一三共
和
默沙东
提交的加速批准
Patritumab Deruxtecan
(
HER3-DXd
)生物制品许可申请(BLA)发出完全回复信(CRL),该药物用于治疗先前接受过两种或两种以上系统疗法的成人
局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)
EGFR
突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者。该完全回复信是由于对第三方制造设施的检查发现的问题。信函中未发现提交的疗效或安全性数据存在任何问题,这也意味
HER3-DXd
HER3
-DXd仍有望成为首款获批上市的
HER3 ADC
HER3
ADC。
Patritumab Deruxtecan
是一种专门设计的潜在首创的
HER3
靶向DXd抗体药物偶联物(ADC),目前正由
第一三共
和
默沙东
联合开发。去年10月,
默沙东
与
第一三共
达成合作协议,以220亿美元的总交易额获得该产品以及另外两款ADC在日本以外的全球开发和商业化权益。
艾伯维
:
ABBV-951
6月25日,
艾伯维(AbbVie)
公司表示已收到美国FDA关于
帕金森病
候选药物
ABBV-951
新药申请的完整回应函。这是
FDA
自去年以来针对该药物发布的第二封完整回应函,这次是因为第三方供应商出现的问题。 对该工厂的检查不涉及
ABBV-951
或任何
艾伯维
药品。CRL没有发现任何与
ABBV-951
的安全性、有效性或标签(包括设备)有关的问题。CRL没有要求
艾伯维
进行更多与药物或设备相关的疗效和安全性试验。
ABBV-951
复方中的两种成分
foslevodopa
/
foscarbidopa
分别是
左旋多巴
和
卡比多巴
的前药,具有较高水溶性,可以通过一个连接到皮下的泵实现持续24小时皮下输注给药,从而使体内的
左旋多巴
和
卡比多巴
浓度在24h内保持稳定,改善
晚期帕金森病
患者的药效波动。 五月:
江苏恒瑞
/
HLB:
“双艾”疗法 5月17日,
Elevar Therapeutics
子公司
HLB
及其在中国的合作伙伴
江苏恒瑞医药
宣布收到
FDA
对于
注射用卡瑞利珠单抗
联合
甲磺酸阿帕替尼片
用于
不可切除或转移性肝细胞癌
患者的一线治疗的BLA申请的完整回复信(CRL),在CRL中
FDA
表示会对
恒瑞
提交的生产现场检查缺陷完整回复进行全面评估,以及由于部分国家的旅行限制,无法在审查周期内完成必需的生物学研究监测计划(
BIMO
)临床检查,因此该产品的BLA申请将被拒绝。对此,
恒瑞
表示将尽快重新提交申请。
卡瑞利珠单抗(camrelizumab)
是
恒瑞医药
研发的人源化抗
PD-1
单克隆抗体,于2019年5月在中国获批上市,此前已在
肺癌
、
肝癌
、
食管癌
、
鼻咽癌
以及
淋巴瘤
五大瘤种中获批了9个适应症。
阿帕替尼
(
rivoceranib
)是
恒瑞医药
开发的一款针对
血管内皮生长因子受体(VEGFR)
的小分子
酪氨酸激酶抑制剂
,于2014年10月在中国获批上市,目前有3个适应症获批,分别为单药用于
晚期胃腺癌
或
胃食管结合部腺癌
、既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的
晚期肝细胞癌
、联合
卡瑞利珠单抗
用于不可切除或
转移性肝细胞癌
。 Dynavax:
Heplisav-B
5月14日,
Dynavax Technologies
宣布
FDA
拒绝了其重组蛋白乙型肝炎疫苗用于在血液透析中患者的补充生物制品许可证申请。 这家加州生物制药公司表示,它收到了监管机构关于其sBLA的完整回复函(CRL),其中包括来自119名接受血液透析的成人的四剂量
Heplisav-B
方案的I期HBV-24研究的临床免疫原性和安全性数据。根据
CRL
,“申请没有提供足够的数据来支持对有效性或安全性的全面评估。”
FDA
认为该申请没有提供足够的数据来支持有效性或安全性的全面评估。CRL表示,HBV-24的数据不足,因为第三方临床试验现场运营商销毁了大约一半参加试验的受试者的数据源文件。该公司还透露,
FDA
发现单臂研究中的受试者总数“不足以评估四剂方案的安全性”。 Dynavax在其新闻稿中表示,
FDA
拒绝其sBLA不会影响欧盟委员会于2023年10月批准血液透析患者四剂量方案的决定,或
Heplisav-B
在美国、欧盟和英国被批准用于预防所有已知
乙型肝炎
病毒亚型引起的成人
感染
的适应症。 四月: Abeona:pz-cel 4月22日,
Abeona Therapeutics
宣布
FDA
针对其细胞疗法
prademagene zamikeracel (pz-cel,EB-101)
cel
,EB-101)的完整回复信 (CRL),
FDA
拒绝了该疗法上市,并要求其提供治疗的有效信息,以及满足额外的CMC 要求才能批准申请。受此消息影响,
Abeona
股价大跌53%。
Pz-cel
cel
是一种体外基因校正的自体细胞疗法,用于治疗
RDEB
患者。该疗法由表皮片组成,旨在将功能性COL7A1基因传递到患者自身的皮肤细胞中,以实现正常的VII型胶原蛋白表达,并促进伤口愈合。 试验表明,
pz-cel
cel
可以帮助治愈伤口,并减轻
RDEB
患者的疼痛。然而,
FDA
对其位于俄亥俄州克利夫兰的制造工厂进行检查,因
pz-cel
cel
制造相关的问题,
FDA
驳回了
pz-cel
cel
的上市申请,但没有要求提供额外的试验或数据来支持后续申请。
pz-cel
cel
原定PDUFA 日期是2024年5月25日,现在将有所推迟。 Supernus:
SPN-830
SPN
-830 4月8日,
FDA
宣布Supernus Pharmaceuticals治疗
帕金森病
的药物
SPN-830
SPN
-830第二次被拒,原因是质量和设备问题。
SPN-830
SPN
-830是一种
阿朴吗啡注射剂
,用于持续治疗
帕金森病(PD)
的运动波动(间歇性发作)。受此影响,
Supernus
股价在盘前下跌了10%。 CRL中表示有两个方面需要
FDA
进行更多审查。第一个问题是Supernus需要提供更多信息,包括有关产品质量的更多信息。Supernus指出最近向监管机构提交了更多的产品质量数据,但尚未得到审查。
FDA
提出的另一个问题与输液设备的主文件有关。Supernus 表示,主文件是专有的,并计划与设备制造商讨论监管机构要求的信息和重新提交 NDA 所需的步骤。与此同时,
Supernus
公司表示,没有发现任何临床安全性或有效性问题需要获得批准。 三月: Vanda:
Hetlioz
3月6日,
Vanda Pharmaceuticals
宣布,已经收到
FDA
就
Hetlioz(他司美琼)
治疗
失眠
补充新药申请(sNDA)发出的完整回应函。
FDA
表示发现了标签和上市后要求/保证之外的缺陷,不能批准目前的sNDA。
Vanda
正在对其进行审查,并评估下一步行动。
Hetlioz
是一款褪黑素受体激动剂,2014年1月在美国获批治疗非24小时
睡眠觉醒障碍
。2020年12月,该产品拓展新适应症,获
FDA
批准治疗
史密斯-马吉利综合征 (SMS)
SMS
)
夜间睡眠障碍
。 Viatris/Mapi Pharma:GA Depot 3月11日,
晖致(Viatris)
和
Mapi Pharma
共同宣布收到
FDA
就
GA Depot
(
醋酸格拉替雷
,40mg)用于治疗
复发型多发性硬化症
的新药申请(NDA)发出的完整回复函(CRL)。关于
FDA
拒绝的具体细节很少,这两家公司仅表示,他们目前正在审查完整回复函,以更好地确定
GA Depot 40
的“适当下一步”。 GA Depot 40的活性成分
醋酸格拉替雷
是一种免疫调节剂,1996年在美国获批用于治疗
多发性硬化症(MS)
,商品名为
Copaxone
。2023年6月,
格拉替雷
在中国获批上市。GA Depot的NDA主要是基于一项III期研究的积极结果。该研究评估了
GA Depot
对比安慰剂治疗
RMS
患者的有效性、安全性和耐受性。结果显示,
GA Depot
组患者的年复发率相比安慰剂组降低了30.1%(P=0.0066)。 Regeneron:
Odronextamab
3月25日,
再生元
宣布,
FDA
拒绝其
CD3
/
CD20
双抗Odronextamab治疗
复发性或转移性滤泡淋巴瘤(FL)
和
弥漫大B细胞淋巴瘤
的上市申请,
再生元
表示唯一原因是确证临床的入组状态问题,
FDA
在完整的回复函(CRL)中没有发现任何与有效性、安全性、试验设计、标签或制造有关的问题。 这款
CD3
/
CD20
双抗已在
复发/难治性滤泡性淋巴瘤
以及
复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤( DLBCL )
中获得批准,均经过2线或2线以上的系统治疗。在12月的ASH上,Regeneron报告了
DLBCL
的2期数据,显示52%的反应率。如果上市成功,
Odronextamab
将是继
基因泰克(Genentech)
的
Lunsumio
和Genmab/
艾伯维(AbbVie)
的
Epkinly
之后,市场上第三种CD20xCD3双特异性抗体。 二月: Venatorx/Melinta:cefepime-
taniborbactam
2月23日,
Venatorx
和
Melinta
共同宣布,
FDA
发布了关于
头孢吡肟-他尼波巴坦(cefepime-taniborbactam)
新药申请的完整回应函。
CRL
没有发现NDA中的临床安全性或有效性问题,
FDA
也没有要求任何新的临床试验来支持头孢吡肟-他尼波巴坦的批准。
FDA
要求提供额外的化学、生产和控制(CMC)以及有关药物、测试方法和生产工艺的相关数据。 头孢吡肟-他尼波巴坦是一种实验性静脉注射(IV) β-内酰胺/
β-内酰胺酶抑制剂
β-内酰胺酶
抑制剂(BL/BLI)抗生素组合,用于治疗成人
复杂尿路感染(cUTIs)
,包括
肾盂肾炎
、医院
获得性细菌性肺炎
和
呼吸机相关细菌性肺炎(HABP/VABP)
。 Minerva:
Roluperidone
2月27日,
Minerva Neurosciences
宣布收到
FDA
就5-HT2A受体和σ2受体拮抗剂Roluperidone用于治疗
精神分裂症
阴性症状的新药申请(NDA)发出的完整回复函(CRL),表示拒批其
精神分裂症
新药。受此消息影响,
Minerva
股价大跌59%。 在CRL中,
FDA
指出了以下四点拒批理由:虽然MIN-101C03研究在主要疗效终点上显示出统计学意义,但其本身不足以确立实质性的有效性证据;提交的NDA缺乏有关同时服用抗
精神病
药物的数据;NDA材料缺乏证明
Roluperidone
对改善
精神分裂症
阴性症状具有临床意义的必要数据;在已提交的安全性数据中,至少服用12个月拟议剂量(64mg)
Roluperidone
的患者数量不足。 为了解决这些缺陷,
FDA
规定Minerva必须至少再提交一项积极、充分和对照良好的研究,以支持
Roluperidone
治疗阴性症状的安全性和有效性。Minerva还必须提供额外的数据来证明
Roluperidone
与其它抗
精神病
药物联合用药的安全性和有效性,以进一步支持
Roluperidone
的有效性并证明拟议剂量的长期安全性。 Theratechnologies:
Trogarzo
2月27日,
Theratechnologies
宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已就该公司关于
Trogarzo
®(
ibalizumab-uiyk
)维持剂量的肌肉注射(IM)给药方法的补充生物制品许可申请(sBLA)发出了拒绝备案函(RTF)。 经初步审查,
FDA
认定该sBLA不够完整,无法进行实质性审查。RTF指出,sBLA没有包含建立
Trogarzo
® IM给药途径与静脉输注给药途径之间药代动力学桥梁所需的数据。
Trogarzo
®(
ibalizumab-uiyk
)是一种长效、
CD4
导向、附着后HIV-1抑制剂。在美国,
Trogarzo
®与其他抗逆转录病毒药物联用,适用于治疗目前抗逆转录病毒疗法无效的多重耐药
HIV-1感染
的重度治疗经验成人的
1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)感染
。
Trogarzo
® 在加拿大未获批准。 一月:
安斯泰来
:
zolbetuximab
2024年1月9日,
安斯泰来
宣布其收到
FDA
就
CLDN18.2
单抗zolbetuximab上市申请发出的完整回复函(CRL),暂时拒绝批准上市,作为
Claudin18.2
阳性、
HER2
阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处(G/GEJ)
腺癌
的一线治疗方案。 在CRL信函中,
FDA
指出了
zolbetuximab
第三方生产工厂未解决的缺陷,表示不能在原定的PDUFA日期前批准该药上市。其中,
FDA
未对
zolbetuximab
的临床数据提出任何疑问,也没有要求开展额外的临床试验。
安斯泰来
表示,这些生产缺陷不会造成任何安全性和有效性数据的隐患,公司正在与
FDA
和第三方制造商密切合作,以尽快解决该生产缺陷。 Venatorx/Melinta:cefepime-
taniborbactam
2024年1月18日,
FDA
拒绝批准日本
SNBL
旗下
Satsuma Pharmaceuticals
用于治疗
急性偏头痛
的双氢麦角胺鼻粉产品
STS101
上市。
STS101
是鼻腔给药偏头痛药物
甲磺酸双氢麦角胺 (DHE)
的重新配制版本,利用 Satsuma 的专有设备进行递送,整体只有口红大小,方便携带和使用。 完整回应函 (CRL) 中指出了
STS101
的化学、制造和控制 (CMC) 方面的问题。CRL 没有指出
STS101
有任何安全问题,也没有要求进行额外的研究。
Satsuma
将与
FDA
讨论拒绝事宜,以重新提交上市申请。 Defender:DPI-386鼻用凝胶 1月30日,
Defender Pharmaceuticals
宣布
FDA
签发了一份完整答复函(CRL),拒批了该公司用于预防
晕动病
引起的
恶心
和
呕吐
的
鼻内东莨菪碱
凝胶(DPI-386鼻用凝胶)NDA。该公司没有说明监管机构拒绝该药物的原因。
DPI-386
凝胶在一项3期、双盲、安慰剂对照研究(NCT05548270)中进行了评估,该研究包括约500名在海上航行中暴露于运动的成年人。研究参与者被随机分配到自行服用东莨菪碱鼻用凝胶(每0.12克凝胶含0.2毫克东莨菪碱HBr)或安慰剂组。研究结果显示,与安慰剂组相比,
鼻内东莨菪碱
组未报告
呕吐
和未请求抢救药物(主要终点)的患者比例显著更高。 总结 被美国
FDA
批准上市往往相当于拿到了全球通行证。但近年来
FDA
在创新药的上市审批上日渐趋严,以高标准、高要求将多款创新药被拒之门外。从这半年的拒批理由来看,CMC问题是
FDA
新药拒绝占比最大因素,其次第三方问题也愈发普遍,这提示药企需高度重视对第三方的监管和核查,审慎避坑。 参考资料:各公司公告 来源 | 生物药大时代
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