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细胞基因疗法,真的有价无市吗?
2024-04-02
·
医药魔方
细胞疗法
基因疗法
上市批准
免疫疗法
手握3款商业化产品,其中2款还填补了各自疾病领域的治疗空白,但公司不仅迟迟未打通自我造血能力,反而是一步步走向坠落,甚至出现过产品获批上市、股价却暴跌40%的至暗时刻。目前市值仅剩2亿多美元,徘徊在“死亡”边缘。这就是基因治疗先驱
蓝鸟生物(Bluebird bio)
的悲惨故事,也投射出细胞基因治疗(CGT)市场的一大现状——“一半是火焰,一半是海水”。不少企业在研发端上实现了突破,或填补了某些疾病领域的治疗空白,或在技术路线上实现了迭代升级,但是在商业化上仍未打开局面。被视为行业风向标的制药巨头对待CGT领域的态度,也出现了分化。
GSK
明确宣布放弃CGT投入,
武田
撤离腺相关病毒(AAV)基因治疗赛道;不过大多数巨头还是看好其发展前景,
诺华
、
BMS
和
吉利德
早早便开始了布局,
罗氏
、
阿斯利康
和
拜耳
等也紧随其后,各有谋划。那么,巨头们的躬身入局,能否扭转CGT产品商业化失利的命运?“沉睡”的市场CGT领域不断迎来重大进展。从2023年初至今,全球共有12款CGT产品获批上市,见证了
Casgevy
横空出世,成为全球首款上市的CRISPR基因编辑疗法;首款
1型糖尿病
细胞疗法
Lantidra
、首款
杜氏肌营养不良症(DMD)
基因疗法
Elevidys
为患者提供了更多元的治疗选择;首款外用涂抹型基因疗法
Vyjuvek
在给药方式上又极大地打开了治疗的想象空间;
肿瘤
浸润淋巴细胞(TIL)疗法
Amtagvi
里程碑式获批,则标志着细胞疗法进入
实体瘤
时代……但产品获批上市并不是终点,或许是更为残酷的考验开始。根据过往案例,能够把研发突破转化为商业化成果,为企业赢得可观回报的CGT产品寥寥无几。医药魔方数据库显示,全球共有77款CGT产品获批上市。在此,我们主要统计了在美国、日本、欧盟和中国获批上市的41款CGT产品,其中有24款属于细胞疗法,17款为基因疗法。大多数产品的销售额未披露,公开销售数据的12款产品共取得52亿美元左右的营收,
吉利德
的
Yescarta
和
诺华
的
Zolgensma
是仅有的两个重磅炸弹,但
Zolgensma
的销售额已经开始下滑。美国、日本、欧盟和中国上市的主要CGT产品销售情况(亿美元)注:2023销售额单位为亿美元,汇率换算:100日元=0.71452美元;
Libmeldy
销售额为预测值CAR-T疗法扛起大梁,7款产品贡献了整个CGT市场71%的销售收入,赛道规模较去年增长约37%达37亿美元。除
Kymriah
外的6款CAR-T产品仍保持增长势头。未来这一细分赛道,有望进一步扩张。每年CAR-T产品销售情况(亿美元)在
CD19 CAR-T
CD19
CAR-T赛道竞争中,虽然
诺华
的
Kymriah
争取到了首发上市的有利身位,但是其市场表现不尽如人意,已被后来者赶超、碾压。2023年,
Kymriah
的销售额仅为
Yescarta
的1/3左右。类似的情形在
BCMA
CAR-T赛道上演。
强生
/传奇的
Carvykti
在上市后的第1个完整年度取得了5亿美元的成绩,此消彼长间,
Carvykti
的销售额已超越头顶FIC光环的竞品
Abecma
。横向对比其他类型的药物市场,能直观感受到CGT市场还处于有待激活的状态。15款药物构成的ADC市场在2023年已突破100亿美元大关,并孕育出6个10亿美元分子;双抗市场规模也来到了新的高度,12款产品共创收83亿美元。而CGT市场中容纳的产品虽有很多,但其市场规模却比ADC或双抗市场小了不少。“天价”背后深究CGT市场迟迟未实现高速扩容的原因,首先肯定与高昂的药品价格相关,远超于各类抗体或ADC。CAR-T疗法海外定价大约三四十万美金,国内也多是百万元人民币起步。基因疗法更演绎了何为“天价”。近日,
协和麒麟
收购而来的
Lenmeldy
登陆美国市场,这是
FDA
首个批准的用于
异染性脑白质营养不良(MLD)
疗法,425万美元的定价也使其成为了美国最昂贵的药物。此前,这一头衔属于CSL的
Hemgenix
,售价350万美元。
Krystal Biotech
研发的外用产品
Vyjuvek
售价2.425万美元/瓶,据估计每位患者的年治疗费用63万美元,终生成本可能高达1500-2200万美元。CGT疗法高不可攀的定价也对政府支付方造成压力。2021年,由于价格过高,没有达到国家支付方的成本效益标准,
蓝鸟生物
的
Zynteglo
撤出欧洲市场。事实上,CGT的“天价”与产品本身的生产成本挂钩,如何在生产端进行降本增效也成为了行业的一个痛点问题。再加上,像各类基因疗法多用于治疗罕见病,患者群体小,所聚焦的市场本就狭窄,因此药企不得不设定高昂的单价来收回过往投入。以
蓝鸟生物
的
Skysona
为例,公司预计符合治疗条件的肾上腺脑白质失养症患者也不过40例左右。事实证明,
Skysona
的商业化空间非常局限。自产品推出以来,仅有6例患者接受治疗。虽然
蓝鸟生物
的
Lyfgenia
瞄准的潜在镰状细胞病(
SCD
)患者群体约有2万人,但其面临的竞争也要激烈不少。CRISPR基因编辑疗法
Casgevy
与
Lyfgenia
同日获
FDA
批准用于治疗SCD,而且
Lyfgenia
的价格并不具备优势,还被
FDA
打上了
恶性血液肿瘤
相关的黑框警告。或许是早早预见了SCD领域不容乐观的商业化前景,
诺华
、
Graphite Bio
和
Sangamo
3家药企在2023年2月都做出了终止SCD药物研发的决定。不少疾病领域,CGT疗法并非是唯一的治疗选择。像在
血友病
和
脊髓性肌萎缩症(SMA)
领域,我们能够更多地观察到治疗手段的迭代升级。这种情形下,CGT疗法似乎不再成为患者治疗的首选。
诺华
的
SMA
疗法
Zolgensma
定价212.5万美元,通过单次静脉注射给药,可实现长期的SMN蛋白表达,有效阻止
SMA
疾病的进展。
LT-001
研究显示,在给药后7.5年,原本出现
SMA
症状后接受
Zolgensma
治疗的儿童保持了原先拥有的所有运动能力里程碑。但
Zolgensma
已在2023年首次出现销售额下滑,全年营收同比减少11%至12.14亿美元。与之形成鲜明对比的是,
罗氏
的
SMA
口服药物
利司扑兰
销售额节节攀升,2023年同比增长39%至15.86亿美元。在海外,成年患者接受
利司扑兰
治疗的费用为34万美元/年,2岁以下的患儿为10万美元/年。在价格、给药方式失去优势的前提条件下,
Zolgensma
的市场前景自然不容乐观。安全性风险也是制约CGT市场发展的一大因素,这在一定程度上打击了患者治疗的积极性。2024年1月,
FDA
发布公告,要求已上市的6款CAR-T疗法的开发商在处方说明书上标注黑框警告,提醒T细胞
恶性肿瘤
风险。因不良反应,CGT疗法遭遇
FDA
监管暂停或临床搁置的事件也屡见不鲜。2023年12月,
FDA
曾对
Iovance
的TIL疗法
LN-145
的一项
非小细胞肺癌
II期临床试验按下暂停键,原因是一起5级(致命)严重不良事件可能与非清髓性淋巴清除预处理方案有关。为了开拓市场,企业实施了不少举措,比如基于疗效的创新支付方式。
蓝鸟生物
承诺,如果患者在
Zynteglo
治疗两年后未能实现并保持输血独立(12个月内无需输血)的疗效,将退还80%的治疗费用。
BioMarin
的
Roctavian
也落地了类似策略,但见效甚微。2023年,全球只有3例患者接受了
Roctavian
治疗,全年销售额仅为350万美元。MNC出手,能否逆天改命?有价无市,并不是所有CGT疗法的结局。近2年获批上市的CGT新药中,
Carvykti
和Sarepta/
罗氏
的
Elevidys
打出了不错的开局。Carvykti 2023年5亿美元的营收主要来自美国地区,贡献4.69亿美元。在美国,
Carvykti
于2022年2月获批上市,用于
复发/难治性多发性骨髓瘤(MM)
的五线治疗,而
BMS
的
Abecma
在2021年3月便获批了相同适应症。不仅仅是时间差距,Carvykti在定价上也不具备优势。
Carvykti
的定价为46.5万美元,明显高于
Abecma
的41.95万美元。那么,
Carvykti
是如何实现后来居上的?通过临床数据的间接对比,我们或许可以找到这个问题的答案。针对四线及以上治疗MM的两项注册性研究(CARTITUDE-1和KarMMa)分别显示,
Carvykti
的总缓解率(ORR)达97%,而
Abecma
为73%。不管是
Carvykti
和
Abecma
,都在尝试向更前线、更早期的治疗场景拓展。3月15日
FDA
召开的肿瘤药物咨询委员会(ODAC)也预告了其各自的未来。基于III期CARTITUDE-4研究的结果,ODAC以11:0全票支持
Carvykti
二线治疗MM的有利风险-获益评估,PDUFA日期为2024年4月5日,获批指日可待。可以预见,未来
Carvykti
覆盖的患者将大大增加,销售放量进一步加速。而对于Abecma的前线治疗,ODAC则以8:3认可获益大于风险。2023年6月,
Elevidys
在争议中获
FDA
加速批准上市,成为首款治疗
杜氏肌营养不良症(DMD)
的基因疗法。II期
SRP-9001
-102研究(n=41)实际上未达到48周时NSAA总评分改善的主要功能终点。将患者按年龄随机分组后,4-5岁
DMD
患儿的NSAA总评分显著改善,但无法在6-7岁患儿中观察到治疗效果。在
Elevidys
上市前夕,FDA细胞、组织和基因治疗咨询委员会(CTGTAC)更是投出了8票赞成、6票反对的结果,可见
FDA
对于
Elevidys
临床应用的担忧。2023年10月,
Elevidys
治疗4-7岁
DMD
非卧床患者的III期确证性EMBARK研究同样以未达主要终点告终。不过,所有预先指定的定时功能性关键次要终点,即起立时间和10米步行测试,均实现了临床意义和统计学意义的改善。因此,
Sarepta
仍向
FDA
递交了
Elevidys
生物制品许可申请(BLA)的疗效补充申请。此次申请的目的有两个,一是将
Elevidys
的适用人群从原来的4-5岁
DMD
患儿扩大为确诊的
DMD
患者;二是将
Elevidys
加速批准转化为常规批准。
Sarepta
在新闻稿中表示,
FDA
已将该项申请纳入了优先审评,PDUFA日期为2024年6月21日,而且
FDA
已确认不会召开咨询委员会会议讨论此项事宜。字里行间流露出一种Sarepta对于
FDA
批准申请已胸有成竹的意味。Sarepta之所以如此有底气,也是因为临床上存在切实的需求。
DMD
是一种
致命性神经肌肉遗传病
,患者在3-5岁时肌肉无力的症状越来越明显,10-14岁时需要坐轮椅。据
Sarepta
统计,目前全球大约每25-20万
DMD
患者。高达320万美元的定价也没有妨碍
Elevidys
的大卖。在上市后的短短几个月内,
Elevidys
就创收了2亿美元,远超市场预期。
吉利德
的
Yescarta
稳坐CGT领域的销冠位置,年销售额接近15亿美元。由于生产工艺的变更,该产品在美国的平均周转时间由16天缩短至14天,未来销售额有望更进一步。此外,
BMS
的
Breyanzi
保持着十分强劲的增长,2023年以100%的增势取得3.64亿美元的营收。近期,
FDA
还加速批准
Breyanzi
三线治疗
复发/难治性慢性淋巴细胞白血病
或
小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)
成人患者的新适应症申请。这是CAR-T疗法首次攻下
CLL
/
SLL
疾病领域,这也是布局
血液肿瘤
玩家的兵家必争之地。这些销售表现比较出色的CGT产品背后,都离不开制药巨头的助力。Carvykti与Elevidys的成绩建立在与
MNC
的合作模式之上,而
Yescarta
和
Breyanzi
也是被
MNC
收购之后才走通了商业化之路。不少巨头正在强势扩张CGT领域的布局版图。
拜耳
为建立CGT技术平台投入超过35亿欧元。依托于前沿的技术平台,
拜耳
已经推进9款CGT候选新药,聚焦
帕金森病
和
充血性心衰
等存在尚未满足需求的疾病领域。
阿斯利康
在细胞治疗领域的投资更上一个级别,总金额近300亿美元。MNC发起的相关BD交易层出不穷。2024年1月,
艾伯维
与
Umoja Biopharma
达成合作,开发体内原位生成CAR-T;
阿斯利康
在2023年12月便达成了两笔相关交易,先是引进了西比曼的新型
GPC3
装甲型CAR-T疗法,后又以12亿美元全资收购了
亘喜生物
;11月,
诺华
斥11.1亿美元的总额将
传奇生物
的
DLL3
靶向CAR-T疗法
LB2102
收入囊中……不同玩家在CGT领域的打法策略不一。但可以明确的是,在制药巨头和biotech的共同发力之下,CGT领域将迎来更多的可能性,未来的商业化道路也会越走越开阔。Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用,引用时请在显要位置标明文章来源;如需转载,请给微信公众号后台留言或发送消息,并注明公众号名称及ID。免责申明:本微信文章中的信息仅供一般参考之用,不可直接作为决策内容,医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。
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机构
bluebird bio, Inc.
GSK Plc
Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.
[+20]
适应症
1型糖尿病
杜氏肌营养不良症
肿瘤
[+13]
靶点
CD19
BCMA
SCD1
[+3]
药物
Exagamglogene Autotemcel
Donislecel (CellTrans)
Delandistrogene moxeparvovec
[+18]
标准版
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