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从
JAK
到
IL-23
,
礼来
的自免疗法版图
2023-07-24
·
生物制品圈
上市批准
免疫疗法
自身免疫疾病
是以局部或全身性异常炎症免疫反应为特征的炎症免疫性疾病,全球患者人群和药物规模都在增加,成为仅次于
肿瘤
的研发热门领域,药物研发数量上中国位列全球第二梯队。其中,
TNFα
、
JAK
、
IL-23
和
IL-6R
等为
自身免疫性疾病
领域较为热门且成熟的靶点。
礼来
在自免领域也有诸多布局,靶点涉及
JAK
、
IL-17
和
IL-23
等。不仅有获批上市的口服
JAK1/2抑制剂巴瑞替尼(Olumiant /Baricitinib)
JAK1/2
抑制剂巴瑞替尼(Olumiant /Baricitinib)、
IL-17单抗依奇珠单抗(Ixekizumab,Taltz)
IL-17
单抗依奇珠单抗(Ixekizumab,Taltz)和
米吉珠单抗(Mirikizumab)
,也有临床在研的
lebrikizumab
药物等,涉及
类风湿性关节炎
、严重
斑秃
、
中重度特应性皮炎
、
银屑病
等
自身免疫疾病
。
巴瑞替尼
于2021年销售额首次超过十亿美元大关,销售额高达11.15亿美元,然而2022年,
巴瑞替尼
全球销售额下滑26%至8.3亿美元。
依奇珠单抗
自上市以来销售额稳步上升,2021年收入22.13亿美元,2022年销售额同比增加12%,达到24.82美元。
Mirikizumab
于今年在日本批准上市,但是被FDA拒绝批准,正在拓展其在儿童免疫疾病中的应用,有望开拓患者人群。1IL-12、
IL-23
和JAK-STAT信号通路白细胞介素12(IL-12)和
白细胞介素23(IL-23)
是
IL-12
家族中的成员,由巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞响应微生物和非微生物刺激产生的一种参与
炎症
过程的细胞因子,被认为与许多慢性免疫介导疾病有关。
IL-23
由α和β亚基组成,由
IL-23p19
和
IL-12p40
两个亚基通过二硫键连接形成的异源二聚体细胞因子,其中
IL-12
与
IL-23
共享p40亚基。
礼来
有一款靶向
IL-23p19
亚基的获批上市的药物
米吉珠单抗(Mirikizumab)
。
IL-12R
和
IL-23R
都与
JAK
成员
JAK2
和
TYK2
相互作用,激活
JAK-STAT
家族成员介导受体的特异性信号[1]。图1.
IL-12
、
IL-23
和
JAK-STAT
信号通路
Janus激酶 (JAK)
是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶,由七个同源结构域(JH)组成,包括
JAK1-3
和
TYK2
四个成员[2],其中
JAK1
、
JAK3
更多负责免疫调节,而
JAK2
主要与红细胞和血小板的生成相关。JAK激酶介导的
JAK-STAT
通路是人体最重要的
炎症
通路之一,与多项
自身免疫性疾病
的发病相关,如
类风湿关节炎
、
银屑病
和
炎症性肠病
等。
礼来
在JAK领域有一款获批上市的药物
巴瑞替尼(Baricitinib)
。图2. JAK激酶成员、抑制剂以及介导的信号通路2靶向
IL-23p19
亚基药物Mirikizumab目前全球有5款靶向
IL-23
新药获批上市,分别是
强生
的
古塞奇尤单抗
(
Guselkumab
,靶点
IL-23p19
)和
乌司奴单抗
(
Ustekinumab
,靶点IL12/23p40)、
康哲药业
引进的
替瑞奇珠单抗
(
IL23p19
)、
艾伯维
和
勃林格殷格翰
的
利生奇珠单抗
(
risankizumab
,靶点
IL23p19
)以及
礼来
的米吉珠单抗(
Mirikizumab
,靶点
IL-23p19
),其中
古塞奇尤单抗
、
乌司奴单抗
以及
替瑞奇珠单抗
在国内获批上市。
Mirikizumab
是由
礼来
研发靶向结合
IL-23
的p19亚基的一种人源化
IgG4
单抗,于 2023 年 3 月在日本获批用于对常规治疗或疗法反应不足的
中度至重度溃疡性结肠炎
患者的诱导和维持治疗,并且是首个获批用于该适应证的
IL-23p19
抑制剂,但是4月13日FDA因对
mirikizumab
的拟生产制造过程存在一些疑问拒绝了
mirikizumab
用于治疗
中重度溃疡性结肠炎
的上市。早在2020年6月10日,
mirikizumab
的新药进口注册已经被中国国家药监局药品审评中心(CDE)受理。今年5月5日,
CDE
官网最新公示,
礼来
递交了
IL-23p19
抑制剂mirikizumab的补充申请,用于维持治疗
溃疡性结肠炎
。此前,
mirikizumab
在
中重度溃疡性结肠炎
患者中进行两项的3期 LUCENT 1和LUCENT-2诱导研究获得了积极结果。LUCENT 1试验中
mirikizumab
治疗12周达到临床缓解主要终点以及
mirikizumab
也达到降低肠道紧迫感、临床响应、内窥镜缓解、症状缓解以及内窥镜组织学炎症等所有关键次要终点。在LUCENT-2 研究中,对 LUCENT-1受试者进行了为期一年的随访,结果表明:近半数(n=182/365)患者在接受
mirikizumab
维持治疗一年时获得临床缓解,而安慰剂组为(n=45/179,p<0.001)。在靶向
IL23
药物中,
乌司奴单抗
处于一骑绝尘的地位,作为全球首个全人源“双靶向”
IL-12
和
IL-23
抑制剂,
乌司奴单抗
自推出后,安全良好的疗效和广大的市场需求赋予了其强劲的销售增速,远超同行业竞品。2022年,全球
乌司奴单抗
营收达到97.23亿美元,相较于2021年的91亿美元,增长了6%。2023年第一季度,该产品销售额为24.44亿美元,同比增长6.8%。
Mirikizumab
的上市时间远晚于
乌司奴单抗
和其他
IL-23
抑制剂,这可能会对其使用率产生影响。
Mirikizumab
也在探索在儿童
溃疡性结肠炎
或
克罗恩病
患者中的研究(NCT05509777、NCT05784246、NCT04844606)(图3),可能获批用于治疗儿科人群,即扩展患者人群,这也使得
mirikizumab
不同于其他同类竞品,填补了该患者人群可用靶向治疗药物有限这一空白。除此之外,也在进行一些成人患者中的研究(图3)。图3.
Mirikizumab
的临床试验 (数据来源于clinicaltrials.gov数据库)3
口服JAK1/2选择性抑制剂巴瑞替尼
JAK1/2
选择性抑制剂巴瑞替尼
巴瑞替尼
是由Incyte开发的一种口服
JAK1/2
抑制剂,可阻断一种或多种JAK激酶家族成员的活性,从而抑制激活
炎症
的途径。2009年12月,
礼来
与
Incyte
达成合作开发和商业化该产品的协议,获得全球独占专利,交易总额高达7.55亿美元,包括9000万美元首付款和最高6.65亿美元里程金。
巴瑞替尼
最早于2017年在欧盟和英国上市,获批适应症为
类风湿关节炎
,后又于2018年获得FDA批准被用于治疗某些患有
中度至重度活动性类风湿关节炎
的成年患者,2019年6月,
巴瑞替尼
2mg片剂(商品名
艾乐明
)被NMPA批准上市,用于治疗成人
中重度活动性类风湿关节炎
。2022年6月13日,FDA批准了
巴瑞替尼
口服片剂用于治疗患有严重
斑秃
的成年患者,此次获批是FDA首次批准
斑秃
的全身疗法(即治疗全身而非特定部位),2023年3月,
巴瑞替尼
被NMPA批准,用于治疗成人
重度斑秃
。总的来说,目前FDA已批准
巴瑞替尼
用于
类风湿性关节炎
、严重
斑秃
、
中重度特应性皮炎
、成人新冠中度和重度患者的治疗,NMPA只批准了
类风湿性关节炎
和严重
斑秃
两种适应症。近期,在第25届世界皮肤科大会(WCD)上,几项评估
巴瑞替尼
单药或联合外用糖皮质激素(
TCS
)治疗对
特应性皮炎(AD)
患者
瘙痒
的3期研究披露了临床结果:与安慰剂相比,
巴瑞替尼
单药或联合
TCS
治疗16周,
AD
患者可以达到无
瘙痒
或几乎无
瘙痒
的程度。并且早在第2周,即有部分患者可达到此效果。作为首款上市的
JAK抑制剂芦可替尼
JAK
抑制剂芦可替尼在
JAK
抑制剂中的销售额遥遥领先,由于上市时间较晚,
巴瑞替尼
的销售额刚开始较低,2019年销售额为4.269亿美元, 2020年,由于获批
新冠肺炎(Covid-19)
紧急使用授权,
巴瑞替尼
销售收入增长50%,达6.39亿美元,2021年销售额高达11.15亿美元,然而2022年,
巴瑞替尼
全球销售额达8.3亿美元,同比下滑26%,销售额的下滑与
类风湿性关节炎
市场格局持续加剧有关,不过
巴瑞替尼
获批了
斑秃
新适应症,不知能否挽回2023年销售额。
巴瑞替尼
的化合物专利将在2029年3月到期,在国内,
南京优科制药
于2021年8月3日率先提交了
巴瑞替尼片
的新3类仿制药上市申请,有望成为国内首仿、首家过评的品种。
巴瑞替尼
针对其他适应症的多项临床试验也在进行中,如
银屑病
、
特应性皮炎
、
类风湿性关节炎
和
免疫性血小板减少症
等(图4)。图4.
巴瑞替尼
的部分临床试验 (数据来源于clinicaltrials.gov数据库)4
IL-17
家族
IL-17A
是
IL-17
家族的原型细胞因子,参与正常的
炎症
和免疫反应,它在
斑块状银屑病
,
银屑病关节炎
和
强直性脊柱炎
等的发病过程中起关键作用。
IL17
家族有6成员,包括
IL-17A(IL-17)
、
IL-17B
、
IL-17C
、
IL-17D
、
IL-17E(IL-25
)和
IL-17F
。IL-17受体家族由五种不同的受体
IL-17R
/
IL-17RA
,
IL-17B R / IL-17RB
,
IL-17RC
,
IL-17RD
/ SEF和
IL-17RE
组成,它们具有共同的细胞质基序称为SEFIR(
成纤维细胞生长因子
)域。
IL-17RA
是所有其他受体的共同亚基,也包括抑制性CBAD(C / EBPβ激活)结构域[3]。图5.
IL-17
细胞因子和受体家族
IL-17
信号传导通过调节大多数非造血区室细胞中
炎症
基因的表达来控制
炎症
。图6A是
IL-17
调控的常见
炎症
基因。图6B列出其他地方的基因对各自的组织区室具有特异性,并且在介导组织特异性
IL-17依赖性炎症
IL-17
依赖性炎症。图6.
IL-17
调控的主要
炎症
基因5靶向
IL-17药物依奇珠单抗
IL-17
药物依奇珠单抗目前全球范围内共上市5款靶向
IL-17A
/
IL-17RA
药物,分别是
诺华
的
司库奇尤单抗
(
Secukinumab
,
Cosentyx
)、
礼来
的
依奇珠单抗
(
Ixekizumab
,
Taltz
)、
Biocad
的尼塔奇单抗(
Netakimab
,
Efleira
)、
优时比(UCB)
优时比(UCB)
的比吉利珠单抗(
Bimekizumab
)和
安进
和
阿斯利康
开发的
布罗利尤单抗
(
brodalumab
)。其中
司库奇尤单抗
、
依奇珠单抗
和
布罗利尤单抗
已在国内获批,比吉利珠单抗也已在国内申报上市。
依奇珠单抗
是由
礼来
开发的一种靶向IL-17A的人源化`lgG4单克隆抗体,于2016年3月首次获得FDA批准。目前,该药已获FDA批准治疗多种疾病,包括
强直性脊柱炎
、
中度至重度斑块状银屑病
和
活动性银屑病关节炎(PsA)
PsA
)等。
依奇珠单抗
于2019年9月被NMPA批准,用于治疗适合系统治疗或光疗的
中度至重度斑块型银屑病
成人患者。在上市的5款药物中,
司库奇尤单抗
和
依奇珠单抗
销量最好,自上市以来,
依奇珠单抗
销售额快速增长,2021年收入22.13亿美元,2022年销售额达到24.82美元,同比增长12%(图7)。图7.
依奇珠单抗
的销售额
依奇珠单抗
多项临床试验表明其治疗
银屑病
患者达到很好的效果(图8)。总的来说,治疗1周即可实现皮损和
瘙痒
症状显著改善;治疗60周,55%的患者达到
银屑病
皮损面积及严重程度指数(psoriasis area and severity index,PASI) 100,持续用药,皮损清除效果可稳定维持至少4年。图8.
依奇珠单抗
的部分临床结果。标注:在
斑块型银屑病
临床试验中,PASI 75(≥使
银屑病
面积和严重程度指数减少75%)传统上一直是治疗效果的基准。 (数据来源于clinicaltrials.gov数据库)除此之外,
依奇珠单抗
还有一些临床在研的试验,如图9所示。图9.
依奇珠单抗
部分临床在研试验 (数据来源于clinicaltrials.gov数据库)
依奇珠单抗
是皮下注射给药方式,相对于皮下注射给药,口服给药方式更能被患者所接受,所以近期
礼来
花24亿美元收购了
DICE Therapeutics
,该公司拥有口服
IL17
小分子拮抗剂DC-806和
DC-853
,扩充其在免疫领域管线。— 小结—在今年4月底,
礼来
公布了
替尔泊肽
的SURMOUNT-2试验结果,基于此项积极的试验结果
礼来
的市值飙升,达4200亿美元,超越
强生
成为全球市值最高的制药公司。作为纯药企市值第一的大药企,
礼来
的研发管线众多,涉及
糖尿病
和
肥胖症
、
肿瘤
、神经领域和免疫四大疾病领域。在免疫领域涉及的靶点包括
JAK
、
IL-17
和
IL-23
等,拥有口服
JAK1/2抑制剂巴瑞替尼
JAK1/2
抑制剂巴瑞替尼、
IL-17单抗依奇珠单抗
IL-17
单抗依奇珠单抗以及
IL-13
单抗Mirikizumab等。在这些药物中,
依奇珠单抗
的销售额最高,自上市以来销售额稳步增长,2022年销售额达到24.82美元,
巴瑞替尼
于2021年销售额首次超过十亿美元大关,销售额高达11.15亿美元,然而2022年,
巴瑞替尼
全球销售额下滑26%至8.3亿美元。
Mirikizumab
于今年在日本被批准上市,然而于被FDA拒绝批准上市,
Mirikizumab
目前开发在儿童
溃疡性结肠炎
或
克罗恩病
患者中的研究,如果获批,会扩展患者人群,这也使得
mirikizumab
不同于其他同类竞品,增加其竞争性。除此之外,
礼来
也在其它免疫靶点进行布局,如处于临床3期的用于治疗
中度至重度特应性皮炎
新型抗炎药
IL-13
抑制剂lebrikizumab,自免是一个很大的疾病领域,全球各大药企纷纷布局,
礼来
也不甘示弱,布局的种类相信会越来越多。参考文献:1. Sudheer K. Vuyyuru, Lisa M. Shackelton, Jurij Hanzel, Christopher Ma, Vipul Jairath, Brian G. Feagan, Targeting IL‑23 for IBD: Rationale and Progress to Date, Drugs (2023) 83:873–8912. Yvan Jamilloux, yvan.jamilloux@chu -lyon.fr, Thomas El Jam mal, Lucine Vuitton, JAK inhibitors for the treatment of autoimmune and inflammatory diseases, Autoimmun Rev. 2019 Nov;18(11):102390.3. Nilesh Amatya,1 Abhishek V. Garg,1 and Sarah L. Gaffen, IL-17 Signaling: The Yin and the Yang, Trends in Immunology
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机构
Eli Lilly & Co.
Johnson & Johnson
深圳市康哲药业有限公司
[+11]
适应症
自身免疫性疾病
肿瘤
类风湿关节炎
[+17]
靶点
JAK
IL-23
TNF-α
[+26]
药物
巴瑞替尼
依奇珠单抗
Mirikizumab
[+14]
标准版
¥
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