当肿瘤卷无可卷，巨头们在拼什么? | 年度

2024-01-16

抗体药物偶联物财报临床2期生物类似药免疫疗法

// 过去几年，无论是默沙东在K药上的成功，还是全球多起ADC产品的大额交易，都在验证一个事实：肿瘤是创新药研发的必争之地。2023年收官，FDA共批准55款创新药，其中16款为抗肿瘤药物，占比29%。毫不夸张地说，在很长一段时间里，对大多数中国Biotech们而言，肿瘤药物已然成为很多企业进入资本市场的第一张入场券。随之而来的同质化厮杀，也让很多创新者们陷入困境。而2023年礼来和诺和诺德两款GLP-1产品的惊艳表现，让很多人意识到：是时候切换赛道了。如果说2023年肿瘤创新药物拿走了1/3的江山，那么，未来，全球制药巨头和Biotech们将开辟1/3之外的新天地。自免：PD-1抑制剂的B面自免领域的“蛋糕”，丝毫不逊色于肿瘤。2022年，修美乐与K药互相追赶，争夺药王之位。最终修美乐以全年销售212.37亿美元成功卫冕。当然，随着专利到期，生物类似药上市，蝉联10年全球药品销售第一的修美乐，必然在2023年走下神坛。而后来者们正在发力。赛诺菲的当家花旦度普利尤单抗（达必妥），逐渐成为自免领域的一匹黑马。2017年获批上市之后，依靠特应性皮炎适应症迅速打开市场。2022年销售收入接近83亿欧元。公司财报显示，2023年前三季度销售额77.25亿欧元，预计全年销售额将突破110亿欧元。在适应症拓展上的无限想象，是自免药物的天然优势。目前，度普利尤单抗已经横跨皮肤和呼吸道两大疾病领域。在美国还获批获批用于特应性皮炎、结节性痒疹、嗜酸性食管炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉多项适应症。去年，在中国，除了特应性皮炎之外，去年又增加了嗜酸性食管炎适应症，其他多个适应症正在开展临床试验。为了避免重蹈修美乐在中国市场折戟的覆辙，度普利尤单抗在进入中国的第二年就被纳入医保，价格从6666元/支降至3160/支。lebrikizumab是度普利尤单抗的潜在对手。命运多舛的lebrikizumab先后辗转于罗氏和多家Biotech之手，最终被礼来看中。2023年11月，欧洲药品管理局（EMA）批准lebrikizumab用于治疗12岁及以上青少年和成人中重度特应性皮炎患者。但是，由于第三方合同生产组织的问题，FDA将其暂时挡在门外。近年来，礼来在自免领域的影响力不断扩大，而信心绝不仅仅来自于lebrikizumab。在大多数自免创新产品集中于IL-4R、IL-17A、IL-5、JAK等靶点时，礼来手中的一款PD-1激动剂在研产品，为这一领域的竞争带来新的悬念。去年5月，礼来公布了peresolimab治疗风湿性关节炎2期临床试验积极数据。PD-1抑制剂曾掀起肿瘤治疗的一场残酷厮杀，反其道而行之的PD-1激动剂则为自身免疫性疾病留出一片蓝海。目前，除了走在最前面的礼来之外，默沙东、BMS、强生都已入局，只是进展尚不及peresolimab。值得留意的是，由于PD-1抑制剂在肿瘤治疗上的效果，B面的PD-1激动剂则需要慎重考虑产品在肿瘤上的风险。炎性肠病现百亿收购在炎性肠病（IBD）领域，2023年出现了两笔巨额收购。6月，默沙东豪掷108亿美元，将Promethues公司纳入麾下。在K 药之后，默沙东一直在寻找新的突破。此番收购可以看出其在自免领域的野心。Promethues的主要候选药物PRA023（已更名为MK-7240），是一款TL1A抗体产品，正在推进用于治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病的临床试验。罗氏紧随其后坐上牌桌。10月，罗氏斥资72.5亿美元，收购Telavant公司。该公司由Roivant和辉瑞合资成立，在研产品RVT-3101同为TL1A抗体，拟用于治疗溃疡性结肠炎。2023年6月，Roivant公布了RVT-3101的2b期临床积极数据，目前，该产品即将进入3期临床。在Biotech中，2023年12月，开发炎性肠病药物的Spyre Therapeutics宣布完成1.8亿美元融资，旗下管线聚焦的靶点包括TL1A、IL-23和a4β7。其中TL1A抗体产品目前还没有进入临床。从研发进展来看，默沙东和罗氏收购的两款产品暂时难分伯仲。未来，两家制药巨头的速度拭目以待。CNS重回MNC视线，不只有AD药物2024开年，阿尔茨海默病（AD）药物又有好消息：Leqembi（仑卡奈单抗）获批在中国上市。在经历了Aduhelm（aducanumab）的失落之后，去年FDA对Leqembi亮起绿灯也让渤健终于长舒一口气。同时，礼来的donanemab也已呼之欲出，这款产品或将在预防AD发作上更有优势。此外，FDA批准大塚/灵北联合开发的Rexulti扩展适应症，用于治疗由AD引起的痴呆所导致的激越症状。几款AD药物的突破，为更多开发者带来希望，也让CNS领域成为资本的新宠。2023年12月末，一直在CNS领域并无建树的BMS，与Karuna Therapeutics签订最终协议，以每股330亿美元完成对Karuna的收购，总股权价值约140亿美元。Karuna专注于精神和神经系统药物开发，其核心在研产品KarXT为精神分裂症潜在治疗药物。实际上，2021年再鼎率先看中了KarXT，并授权引进。2022年获CDE批准进入临床，也成为再鼎进军CNS领域的重要信号。而就在12月初，艾伯维花了78亿美元收购Cerevel Therapeutics，拿到精神分裂症、帕金森病以及情绪障碍等多个潜在药物。对艾伯维来说，这是一个熟悉的战场，已经手攥两款偏头痛药物Ubrelvy和Qulipta、非典型抗精神病药物Vraylar以及多条在研管线。收购完成之后，Cerevel 的管线将成为艾伯维在CNS领域非常有力的补充。当然，想要翻越CNS这座山丘，难免要摔几个跟头。2023年，罗氏的一款治疗精神分裂症潜在药物ralmitaront遇到了困难。中期分析表明，ralmitaront不太可能在该达到临床研究的主要终点，罗氏果断终止了该项目的2期临床试验。不久之后，住友制药和大冢制药宣布，两家共同开发的治疗急性精神分裂症的两项3期DIAMOND 1和DIAMOND 2研究未达到主要研究终点，出现了安慰剂效应。无论如何，老将和新手同时入场，CNS已经成为制药巨头们新的突破口。在中国公司中，绿叶制药是目前这一领域唯一能与跨国公司比肩的企业。去年，绿叶自主研发的Rykindo（利培酮缓释微球注射制剂）获FDA批准上市，用于治疗精神分裂症成人患者，以及作为单药或作为锂盐或丙戊酸盐的辅助疗法用于双相障碍I型成人患者的维持治疗，实现了中国CNS药物出海“零”的突破。呼吸道：突然热闹起来新冠之后，一些大药厂看到了呼吸道疾病领域的价值。阿斯利康表现得相当激进。2023年12月，阿斯利康以每股15美元现金的价格收购疫苗开发上市公司Icosavax，交易价值达11亿美元。收购完成之后，将获得Icosavax旗下针对老年呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗、人类偏肺病毒（hMPV）疫苗在研产品。这个举动将进一步加强阿斯利康在呼吸道疾病疫苗的管线，欲与GSK、辉瑞三足鼎立。GSK也在呼吸道领域继续投入。2023年4月，以16亿英镑（20 亿美元）收购BELLUS Health。这家公司仅有的一条管线——治疗慢性咳嗽的潜在产品camlipixant，目前正在开展3期临床试验。在2023年末，GSK对外表示，将在中国设立呼吸、特药和疫苗三大核心业务部门。当然，在呼吸道疾病赛道中，前述提到的赛诺菲自免产品度普利尤单抗也非常具有竞争力。2023年，代谢类疾病是一个无论如何绕不开的话题。GLP-1在减重方面的表现令其大放异彩。越来越多的本土企业正要挤入这个赛道，与此同时，后GLP-1时代也已拉开了序幕。未来，还有哪些创新产品值得期待，还有哪些适应症会成为新的亮点，请关注接下来的研发客年度盘点。下篇预告GLP-1围城之外，减肥药的下一程编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2035期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com