买下ADC巨头一年后：辉瑞与它的抗肿瘤王国

2024-03-12

抗体药物偶联物并购疫苗上市批准信使RNA

作为辉瑞CEO，Albert Bourla似乎没空从失去COVID-19产品红利中黯然神伤。2023年，辉瑞的营收自上个年度的千亿大关，下滑41%至584.96亿美元。而二级市场投资者们的信心，也早在这份成绩单公布前一路下行。去年底，业绩预期调整的节点上，辉瑞股价创下自2014年以来新低。摩根大通分析师认为，在公司核心盈利能力持续不确定的情况下，“不太可能看到股票恢复的明确路径”。这是一针见血的评价。 Bourla迫切需要为“宇宙大药厂”找到新的故事，而眼下，它要锚定的机会空间是抗肿瘤。在不久前的肿瘤创新日活动上，辉瑞系统性介绍了自己的新战略。简言之，它的目标是2030年有8个以上重磅抗肿瘤产品。Bourla强调，这是辉瑞公司的头等大事。拉出数据，肿瘤业务确实是许多MNC的心头好，重磅炸弹不计其数。比如，默沙东新晋“药王”Keytruda，去年狂揽250.11亿美元——几乎抵得上半个辉瑞的营收。但辉瑞有什么呢？辉瑞的抗肿瘤产品数量与BMS、罗氏等大户不分伯仲，却也只是数量而已。从营收来说，辉瑞该业务因缺乏爆款一直不温不火，2023年收入仅为116.27亿美元。进入2024年，辉瑞希望破局。新战略把ADC放在重要位置，跟肿瘤免疫、小分子构成辉瑞抗肿瘤王国的三块基石。这种底气，很大程度来自那笔430亿美元的天价收购。2023年3月，辉瑞从一众追求者中胜出，和ADC明星巨头Seagen达成并购协议。一年后，它还在向投资者复述着一个美丽新世界。辉瑞的畅想里，源自Seagen的资产组合每年或将贡献100亿美元。而此前在2024年的财务指引上，辉瑞就预计，这些商业化产品可带来31亿美元收入。不过，外部创新的加持，能在多大程度打消投资者的顾虑，这仍是一个时间才能给出的答案。1内忧外患 2023年的辉瑞并不缺乏高光时刻。新产品方面，它共有9个新分子实体获批上市，要知道，FDA去年批准的新药也就50余款。图源：医药魔方然而，当我们把视角转到其他维度，就会发现故事的另一个版本。在接近腰斩的营收表现中，COVID-19疫苗Comirnaty COVID-19疫苗Comirnaty和小分子药物Paxlovid的收入分别锐减至112.2亿美元和12.79亿美元，降幅达到70%和92%。要命的是，虽然大流行快速消退，这些曾经的创收王者依然占辉瑞总收入的21%。诸如抗肿瘤等前景乐观的业务，可以弥补一过性机会的缺口。前提在于，辉瑞有不错的基本盘。可惜，这是一种事与愿违的假设。目前领跑辉瑞抗肿瘤业务的，是全球上市的首个CDK4/6抑制剂Ibrance。2023年，该药以47.53亿美元的销售额，在公司创收单品中排名第四。同比6%的降幅，更预示着这款曾经的突破性疗法的惨淡未来。 2015年，Ibrance在美国上市，由此开启独占全球CDK4/6抑制剂市场的新篇。在2018年进入中国之前，辉瑞用3年时间，将Ibrance卖到全球86个国家。某种程度上，关于Ibrance的叙述基调跟Comirnaty、Paxlovid很像，只不过，前者主要是因为竞品的出现而迅速失势的。 2017年3月，诺华开发的Kisqali成为FDA批准上市的第二款CDK4/6抑制剂。同年9月，礼来也推出Verzenio，自此，CDK4/6抑制剂三强格局形成。诺华和礼来的产品自2020年开始进入快速放量，以两位数的增幅蚕食辉瑞的版图。而辉瑞看似固若金汤的中国市场，也在同行的入华、本土仿制药的兴起下，被集采、国谈等宏观政策搅动。当2027年Ibrance专利届满，辉瑞面临的压力或将更加严重。除此之外，其他抗肿瘤产品似乎也好不到哪里去。跟Ibrance一样在2027年失去专利保护的前列腺癌产品Xtandi，去年收入下滑了1%；肾癌药物Inlyta的销售增长也略显乏力，专利到期就在明年。 2023年辉瑞TOP10产品销售额（亿美元），图源：医麦客尽可能延长产品的商业化生命周期，是MNC面对专利悬崖时的惯用套路。艾伯维就是靠着这一套，构建起了超过20年、2000亿美元的Humira王朝。取而代之的Keytruda，其开发公司默沙东也试图推出更多剂型版本——3月，这家公司为Keytruda其他剂型的临床研究扩大了试验点的范围。辉瑞也未尝没有考虑。近年来，它一直在拓展Ibrance的适用范围，不过没有预期那般顺利。 2022年ASCO大会上，辉瑞公布了Ibrance的III期PALOMA-2试验的分析数据。与安慰剂+来曲唑相比，Ibrance+来曲唑一线治疗未能延长患者生命。更早前，Ibrance联合激素疗法Faslodex在III期PALOMA-3试验中也遭遇失败，另外的PALLAS和PENELOPE-B III期试验也未能取得尽人意的结果。种种冲击之下，辉瑞不只是跌出了去年MNC的总营收排行前三，肿瘤业务的单项排名中也下降了1位，位于默沙东、BMS、罗氏、强生、阿斯利康、诺华之后。图源：医药魔方 2爱上ADC 当续命之法不奏效，另起炉灶的策略，就成了所剩无几的选择。辉瑞曾公开表示，公司将计划扩大对业务发展的依赖，通过合作伙伴关系从外部Biotech获得更多药物项目。它希望押注火热的ADC，通过对抗肿瘤业务的补强，减缓甚至逆转整体营收的进一步下滑。去年12月，被备受关注中，辉瑞完成对Seagen的收购。次日，辉瑞还与和铂医药达成全球权益合作，以5300万美元预付款和近期付款，引进后者开发的MSLN ADC新药。根据协议，辉瑞后续还要支付10.5亿美元里程碑金额，以及高个位数到高十位数不等的销售分成。 “买买买”确实是高效的。同样在12月，FDA将Padcev与Keytruda联合疗法的加速批准转为完全批准，用于治疗一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。这比PDUFA日期提前了将近5个月。 Bourla一直在鼓吹，辉瑞与Seagen的交易价值仍被外界低估。辉瑞不只是收获了“金蛋”，更重要的是买下“下金蛋的鹅”。美国目前批准的12款ADC中，有3款属于Seagen（Adcetris和Padcev年销售额已突破10亿美元），有4款使用了Seagen的ADC技术。获批上市的ADC药物及2023年销售额，图源：药渡 NextPat专利数据库检索显示，Seagen拥有超过100件专利族，且专利中要求保护的疾病绝大部分都与肿瘤和癌症相关。 2月底的肿瘤创新日活动上，辉瑞表示，随着Seagen的并入，公司将进一步加强ADC药物在肿瘤药物中的开发。它希望，下一代ADC平台将其蛋白质项目和抗体设计能力，与Seagen的ADC技术相结合，瞄准新靶点、改进差异化有效载荷，推出业内最广泛的ADC产品组合。客观来说，Seagen的加盟可以分担辉瑞的研发风险。毕竟，后者在ADC方面的既往失利，多少令外界为其独立开发相关产品感到担忧。辉瑞对ADC的执念由来已久。2009年，辉瑞以680亿美元的价格收购惠氏，Mylotarg正是出自后者之手。不料，由于Mylotarg安全性和获益问题，2010年无奈撤市；2017年，辉瑞又推出Besponsa，同时带着改良版Mylotarg回归，事后证明，它们的商业回报都不及预期。但借助Biotech的创新，也并非高枕无忧。从外部购买ADC资产的巨头，可不止辉瑞一家。可以说，行业的海淘不过是将商业化的厮杀前移。另外，辉瑞也得考虑消化问题。3月，辉瑞表示将叫停Seagen此前正在建设的、占地27万平方英尺的工厂。该工厂原本是Seagen出于降低对CDMO的依赖而投资3.5亿美元打造的，现在，辉瑞决定将相关产能放在其他地方。为了发挥Seagen的优势，辉瑞完成收购后宣布重组，将肿瘤药物的开发和商业化纳入一个独立的部门，由公司前研发主管Chris Boshoff领导。3新的启航 IQVIA发布的报告预测，肿瘤治疗市场将从2022年的1930亿美元，增长到2027年的3770亿美元，占全球药物总体市场的20%。那辉瑞的位置在哪？ Boshoff和Bourla通过肿瘤创新日活动，透露了辉瑞在肿瘤赛道的新动向。未来，辉瑞肿瘤将专注于四种肿瘤类型：泌尿生殖系统癌症、血癌、胸部癌症、乳腺癌，板块收入比例分配依次为35%、25%、20%和10%。在乳腺癌领域，Seagen的加入带来了靶向HER2的ADC药物维迪西妥单抗（2021年从荣昌生物获得该产品部分海外权益）和TKI产品Tukysa。此外，辉瑞正在开发一种名为Aitrmociclib的CDK4抑制剂，该药已在HR+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌二线治疗中处于III期开发阶段，一线试验计划于今年下半年开始。辉瑞预计，到2030年，乳腺癌在肿瘤总销售中的占比将从2023年的约40%降至约10%。相反，泌尿生殖系统癌症有望成为辉瑞最大的肿瘤学业务，占比35%。 Padcev接下来将在分别在顺铂耐受和不耐受的浸润性膀胱癌开展联用研究，相关数据将在2026年和2027年读出。除了Padcev和Keytruda的联合疗法外，维迪西妥单抗也正在与Keytruda进行III期试验，用于HER2+膀胱癌的一线治疗。辉瑞还希望今年晚些时候，对III期talapo -2试验的总生存期数据进行更长时间的随访，将其PARP抑制剂Talzenna和Xtandi的联合治疗扩大到更广泛的前列腺癌人群，同时，计划在今年针对Mevrometostat在转移性去势抵抗性前列腺癌中开展两项III期试验。最近，辉瑞也开始进军血液肿瘤领域。 FDA于去年8月批准了靶向BCMA的双特异性药物Elrexfio，用于治疗既往接受过至少4种治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤成年患者。此外，多发性骨髓瘤疗法的多项III期试验正在进行中，包括两项在新诊断患者中进行的试验，一项用于移植后维持治疗，另一项用于不适合移植的患者。而Seagen带来的Adcetris更是一张大名片，自2011年获批上市以来，销售额逐年增长，去年销售同比增长12%至16.50亿美元。至于胸部癌症部分，辉瑞目前没有太多涉及，其正在努力将第三代ALK抑制剂Lorbrena确立为肺癌领域新的标准治疗。同样来自Seagen的整合素β-6定向ADC药物Sigvotatug vedotin，在2-3线未经紫杉醇治疗的非鳞状非小细胞肺癌人群的III期临床试验正在进行，预计在2026年或2027年左右公布结果。整体来说，辉瑞希望其创新癌症药物治疗的患者人数，能从2023年的230万左右增加一倍；至少推出8个肿瘤重磅产品，实现肿瘤业务贡献65%。 2023年，辉瑞研发投入超过106亿美元，同比下降6%，而随着Seagen的加入，辉瑞将明年的研发投入资金调整到110亿-120亿美元。参考文献：1、Merck touts new Keytruda version as patent cliff approaches；Seeking Alpha2、“宇宙大药厂”的2023：失去的与挣扎的；同写意3、Pfizer fleshes out oncology strategy, targeting 8 blockbuster cancer drugs by 2030；fiercepharma4、辉瑞收购Seagen后，如何布局肿瘤赛道；大叔快评5、2023年全球制药巨头肿瘤业务排名TOP10；医药魔方6、Pfizer stops buildout of $350M Seagen plant, leaving 120 workers' roles in question；fiercepharma7、ADC遇上“自免一哥”：被抛弃和被拯救的；同写意8、乳腺癌神药CDK4/6：赛道挤满，辉瑞只过了3年好光景；健识局识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。