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收藏 | ADC药物从设计优化,到起点创新打造企业壁垒
2022-11-01
·
生物制品圈
抗体药物偶联物
抗体
小分子药物
免疫疗法
放射疗法
ADC 药物的研发生产壁垒抗体药物偶联 物(
antibody-drug conjugate
,ADC)是一类通过特定的连接头将靶标特异性的单克 隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物药剂,以单克隆抗体为载体 将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标
肿瘤
细胞中。ADC 药物进入患 者体内循环后,抗体部分特异性地结合到
肿瘤
细胞表面,
肿瘤
细胞的细胞膜内化; 随后酶类降解 linker 释放毒素。图:ADC结构ADC是将单克隆抗体通过偶联臂(linker)与小分子药物共价偶联形成的复合物。ADC药物分子包含抗体、linker、小分子细胞毒素三个结构模块。与传统的完全或部分人源化抗 体或抗体片段相比,ADC 因为能在
肿瘤
组织内释放高活性的细胞毒素从而理论上疗 效更高。和融合蛋白相比,它具有更高的耐受性或较低的副作用。ADC 药物对靶点 的准确识别性极大地提高了药效并减少了毒副作用,使得近年来 ADC 药物一度成 为
肿瘤
精准治疗领域的热门研究方向之一。ADC 结构组成复杂,影响药物临床效果的因素繁多,较高的开发难度带来多重壁垒:1)技术平台是 ADC 药企的首要壁垒,全球来看,重磅 ADC 药物均源自专利性技术平台,毒素和偶联方式 是 ADC技术的主要创新方向,目前已获批的 14款 ADC药物共使用了 9种毒 素;2)ADC 药物的 CMC 难度更高,毒素、连接子及抗体的化学性质各异, 偶联反应进一步增加了工艺开发的工作量,CMC 工作需要高效的工具及丰富 的经验;3)ADC 药物的放大生产综合能力要求高,单抗的放大生产,小分子 毒素的合成以及在工厂进行偶联反应需要不同的技术、物料及生产设施,企业独立研发生产的难度较大。图:ADC 药物结构数据来源:《药学学报》 ADC 药物作用机制ADC药物经注射进入血液循环,其抗体部分与
肿瘤
细胞表面的抗原特异性结合,结合形成的复合物被细胞吞入。在细胞内,可剪切连接子对
肿瘤
细胞内的环境因素敏感,会被特定pH值环境、蛋白酶、或某些化学物质裂解;携带不可剪切连接子的ADC药物被溶酶体消化,从而释放药物,发挥作用杀伤细胞。某些ADC药物的小分子可以穿透细胞膜进一步杀伤周围的
癌症
细胞,即旁观者杀伤效应。此外,ADC也具备CDC、ADCC、ADCP等抗体的免疫效应。ADC 设计 抗体设计原理1. 确保 ADC高效识别2. 降低 ADC清除速率3. 兼顾抗体穿透性与稳定性4. 确保 ADC高效识别
肿瘤
5. 毒性小分子需要进入细胞发挥作用抗体设计原则亲和力高2. 免疫原性低3. 分子量大小适宜4. 靶抗原在
肿瘤
细胞表面高表达,具备
肿瘤
特异性5. 靶抗原可诱导内吞连接子设计原理1. 减小脱靶作用,提高安全性 2. 确保有效性 3. 旁杀效应的小分子需穿透细胞膜连接子设计原则1. 在血液循环中保持稳定2. 在
肿瘤
细胞内可断裂释放药物3. 当采取旁杀效应设计时,连接子-药物复合物的亲水性 不宜过强小分子设计原理1. 抗体转运小分子到达
肿瘤
细胞内的效率有限,因此需要提高 小分子亲和力 2. 亲水性低面临的问题:1)易导致抗体聚集(降低保质期、 加快体内清除、增加免疫原性),2)易被 MDR 转运出细胞,产生耐药小分子设计原则1. 高活性:IC50 在 10-10-10-12M 之间,毒性比化疗药 物高 100-1000 倍 2. 一定程度的亲水性 3. 生产成本可控 4. 易于连接技术平台是 ADC 企业的首要壁垒。毒素种类、偶联化学方法、连接子的稳定性均对药 物最终的临床效果有重大影响。毒性过低的毒素会限制药物的临床有效性;疏水性 过强的毒素会导致 ADC 分子发生聚集,提高成药难度;均一性、可控性较差的偶联反应会 导致 ADC 药物异质性过高,降低临床有效性;稳定性差的连接子会增大脱靶毒性,带来较 大的安全性风险。ADC 药物的 CMC 工艺开发难度更高与单抗药物不同,ADC 药物需要将生物大分子 与高活性细胞毒小分子结合,小分子和抗体部分的分子量、亲水性等物理、化学性质差异 较大。ADC 药物除需要针对抗体和毒素各自进行单独的工艺开发外,还需就偶联反应进行 特殊的工艺开发。例如,在利用还原半胱氨酸生成的巯基进行偶联时,需要进行相应的工 艺开发以确定还原剂的最优剂量、反应温度等因素。另一方面,各组件的物理、化学性质与药物的关键质量属性互相影响,因此工艺开发受到的制约更多。例如小分子毒素的亲水 性、偶联的氨基酸位点均会影响药物的载药分布及 DAR 值。ADC 药物的结构复杂且设计呈现多样化,为CMC研究相关的生产制造、质量控制带来挑战;此外体内作用过程和代谢过程的复杂性,使非临床研究 & 临床研究也面临挑战,ADC药物每一环节的技术门槛都较高。ADC 生产制造流程复杂,整体工艺与质控体系研发能力关键图表:ADC 药物生产制造流程 数据来源:ADC 药物质量控制和临床前评价专家共识,中信建投ADC 药物的生产涉及抗体生产、毒素与连接子合成、偶联过程和纯化,以及制剂灌装等流程。偶联反应需要关注反应浓度、投料量、时间、缓冲体系、pH 等因素,且过程中涉及放热反应,需要进行温度控制。连接子与抗体进行偶联的过程中,需要控制抗体上所连接的毒素数量(DAR),从而保证了药品的均一性。若毒素药物的连接不能准确控制,产出的 ADC 药物均一性较差,裸抗、连接子毒素、DAR过高和过低的 ADC 的混合物会影响全身毒性暴露从而带来安全性问题。ADC 药物涉及高活性毒素,需要进行设施设备清洁管理杜绝交叉污染,同时需要做好人员和环境的安全防。为了保障稳定性 ADC 药物往往以冻干形式存在,涉及到冻干灌装的工艺。ADC 药物技术随机偶联技术目前已获批的 ADC 药物主要采用随机偶联方式,具体而言可按照 抗体表面参与偶联反应的氨基酸分为 1)赖氨酸随机偶联或2)半胱氨酸随机偶联采用随机偶联的ADC药物往往均一性较差,实际上是由偶联了不同数量小分子的抗体组成的混合物,部分ADC药物中甚至还有一定比例的裸抗。均一性差的ADC 药物,裸抗会和搭载了小分子的、真正具有治疗效果的ADC分子竞争靶点蛋白,降低ADC药物的抗癌活性。例如
Mylotarg
有50%的抗体为裸抗,而
Kadcyla
、
Adcetris
的裸抗比例相对较低。利用基因工程等新一代的生物技术,多家企业开发了均一化偶联技术。均一化偶联可以大幅收窄ADC药物的载药分布,改善药物的结构和药学性质,从而提高药物抗癌活性。定点偶联技术接子与抗体结构中的某些氨基酸通过化学反应相连接,偶联反应(偶联方式)可分 为随机偶联和定点偶联。目前全球范围内有多种定点偶联技术,主要包括工程半胱氨酸、非天然氨基酸、酶辅助连接等方法。其中工程半胱氨酸技术历史最早,主要通过对抗体引入半胱氨酸(及其表 面的巯基)进行定点偶联;非天然氨基酸技术通扩展翻译系统实现定点偶联。工程半胱氨酸偶 联 原 理人为地向抗体引入新的半胱 氨酸,并利用其巯基作为偶 联位点技术特点关键在于建立高效简洁的引入方 法,以及在抗体上寻找合适的引入 位点,从而精准控制巯基发生的化 学反应发展历史基因泰克早在 2008 年报道的 Thiomab 技术即属于 工程半胱氨酸技术。
Seagen
、
辉瑞
等多家公司均尝 试开发过此类技术。目前尚无基于此类技术的、处 于晚期研发阶段的 ADC药物非天然氨基酸偶 联 原 理通过引入新的 tRNA 及氨酰 tRNA 合成酶将非天然氨基酸 插入到抗体上作为偶联位点技术特点关键在于将正交的 tRNA 及氨酰
tRNA 合成酶
引入真核表达系统并 实现抗体表达,此外这种方法还存 在免疫原性的问题 发展历史Ambrx 和 Sutro Biopharma 分别于 2014 年报告了 其非天然氨基酸定点偶练技术,Allozyne 于 2015 年报告了其定点偶联技术,以上三种技术均被广泛 授权给 Big pharma,
浙江医药
的
ARX788
是首款基 于该类定点偶联技术的 ADC,目前处于晚期临床中。酶辅助连接偶 联 原 理通过特殊的酶向抗体中引入 某些氨基酸ADC 适应症靶点新方向ADC 药物适应症全球ADC药物主要集中在
肿瘤
领域,占比约97%。中国ADC药物均为
肿瘤
领域。全球在研ADC药物的适应症前三分别
乳腺癌
、
胃癌
和
肺癌
。中外重点布局的适应症
实体瘤
领域具有较高的一致性。ADC 药物广泛布局
肿瘤
领域,
头部癌
种临床需求广阔:据统计,目前全球 ADC 在 研管线重点布局在
非小细胞肺癌
、
胃癌
、
卵巢癌
、
结直肠癌
以及
乳腺癌
五大主要病 种,中国在研管线主要分布在
非小细胞肺癌
、
胃癌
、
胃食管交界处癌
、
乳腺癌
以及
尿路上皮癌
五大瘤种。图:全球ADC研发适应症分布数据来源:2021年医药魔方ADC分析报告,
东吴
证券研究所整理根据近日美国肿瘤协会发布的 2022 年的美国
癌症
年度报告 数据显示,在刚刚开始的 2022 年中,美国将会有 191.8 万例新发
癌症
,60.9 万人因
癌症
死亡。到 2022 年,美国每天约新增 5000 例
癌症
患者。
乳腺癌
、
肺癌
、
结直肠 癌胃癌
以及
乳腺癌
占比约为 48%;而根据中国国家
癌症
中心发布的最新
癌症
报告显 示,2016 年中国新增
癌症
病例约 406.4 万例,新增
癌症
死亡 241.35 万例。我国平均 每天有超过 1.11 万人被诊断为新发
癌症
,有将近 6600 人因
癌症
死亡,
肺癌
、
结直 肠癌
、
胃癌
、
肝癌
和女性
乳腺癌
是 5 种常见
癌症
,占新发病例总数的 57.4%;
肺癌
、
肝癌
、
胃癌
、
结直肠癌
和
食道癌
是死亡率排名前 5 的恶性肿瘤,占死亡总数的 69.3%。ADC 在研管线集中布局较高患病率领域,基于中国人口众多,有望补充现有疗法满 足更大临床需求。
TROP-2Trop-2
为一种在多种
实体瘤
中高度表达的表面抗原,广泛存在于多种
肿瘤
之中。
Trop-2 蛋白
在人体正常组织中低表达,而在
乳腺癌
、
胃癌
、
食管癌
、
结直肠癌
、
肺癌
、
尿路上皮癌
等多种
癌症
中过度表达,具体来说,
宫颈癌
、
三阴乳腺癌
和
尿路上皮癌
中的
Trop-2
表达率分别高达 89%、88%和 83%。有文献认为
Trop-2
赋予了
肿瘤
细胞增殖及侵袭的能力。考虑到
Trop-2
过表达的
癌症
患者数量巨大(云顶新耀认为我国
Trop-2 过表达的癌症
Trop-2
过表达的癌症患者共 计约 350 万人,占全部
癌症
患者的的 78.9%),未来
Trodelvy
进一步拓展其市场的潜力巨 大。图:国内部分 anti-
TROP2
抗体偶联药物资料来源:招股说明书,医药魔方,公司官网,华安证券研究所
戈沙妥珠单抗(Trodelvy TM)
近日,
云顶新耀
Trop2
ADC新药
戈沙妥珠单抗(Sacituzumab Govitecan)
获批上市,用于治疗
三阴乳腺癌
。
戈沙妥珠单抗(Trodelvy TM)
是同类首创的
TROP-2 靶向抗体药物偶联物
TROP-2
靶向抗体药物偶联物(ADC),由一种
7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)
(一种
拓扑异构酶 I 抑制剂
拓扑异构酶 I
抑制剂及
伊立替康
的活性代谢物)组成,并经
Immunomedics
专有的可裂解接头 CL2A 偶联至靶向人
TROP-2
的人源化单克隆抗体 hRS7IgG1。其是美国NCCN 指南对
复发性/Ⅳ期乳腺癌
,尤其是 TNBC 的推荐治疗药物。
Trodelvy
是由
Immunomedics
公司开发一款靶向
Trop-2(人滋养层细胞表面糖蛋白抗 原)
的 ADC 药物。2019 年 4 月,
云顶新耀
与
Immunomedics
签署授权引进协议,依据协议,公司 将拥有
戈沙妥珠单抗
在大中华区、韩国和部分东南亚国家的研发、注册和商业化的 权利,有权在授权地区开展
戈沙妥珠单抗
治疗 TNBC 以及其他经批准的适应症的研 究。
戈沙妥珠单抗
适应症在全球的获批情况 2020 年 4 月,
Trodelvy
(
戈沙妥珠单抗
在美国的商品名)在美国上市,用于治疗 mTNBC 患者,是全球首个获批的靶向
Trop-2 的 ADC
Trop-2
的 ADC。2020 年 9 月,
Gilead
宣布以 210 亿美元收购
Immunomedics
,获得了
Trodelvy
的所有权。目前
Trodelvy
已获得 FDA 正式批准用于二线治疗三阴性乳腺,以及加 速批准用于二线治疗
晚期尿路上皮癌
。2021 年
Trodelvy
获 FDA 全 面批准用于治疗曾接受至少二线治疗转移性疾病疗法的 mTNBC 成年患者;2022 年 2 月其作为二线及后线转移性 mTNBC 的治疗药物获得新加坡的上市批准。
戈沙妥珠单抗
能够将高浓度伊立替康活性代谢物 SN-38 递送至
肿瘤
细胞,进而抑制
肿瘤
细胞的 DNA 及 RNA 合成,其靶向
TROP-2
和定向递送 SN-38 的能力使其有可能用于治疗多种
上皮性肿瘤
及其他中国高发
癌症
类型并降低标准药物治疗带来的系统毒性。
戈沙妥珠单抗
易于管理,具有可预测的安全性。对 mTNBC,最常见的不良反应 均属常见不良事件,可通过常规支持性治疗来控制。且试验的 108 名 mTNBC 患者 均无因中性粒细胞减少而终止治疗。最常见的 3/4 级不良事件(>5%)为中性粒细胞 减少、
白细胞减少
、
贫血
、
低磷血症
、
腹泻
、
疲劳
、
恶心
及
呕吐
。3/4 级腹泻较为少 见(9%)且可控,且该 108 名 mTNBC 患者均无因
腹泻
而终止治疗。并无出现严重 神经病变。2%患者因不良事件而停药,例如
过敏反应
、
厌食
/
疲劳
及
头痛
。但值得注 意的是,
戈沙妥珠单抗
应警惕严重
中性粒细胞减少症
和严重
腹泻
。 针对
HR
+/
HER2-mBC
,患者一般对
戈沙妥珠单抗
的治疗耐受良好,并无与治疗 相关的死亡,且仅有 2 例患者(3.7%)因不良事件而停药。中位剂量为 11(范围:1-74),而中位治疗时间为 4.0 个月(范围:0.2-26.0 个月)。频率高于 10%的唯一 3/4 级毒性为中性粒细胞减少(42%),这与在 mTNBC 中观察到的安全性相符。 针对 mUC,最常见的 3/4 级不良事件为
中性粒细胞减少
(38%)、
贫血
(11%)、 低磷酸盐血(11%)、
腹泻
(9%)、
疲劳
(9%)及
发热性中性粒细胞减少
(7%)。5/45 的患者因不良事件而终止治疗,并无有关治疗相关死亡的报告。
叶酸受体α ADCFRα
是一种在
卵巢癌
中过度表达的蛋白质,在大部分(80-96%)
上皮性卵巢癌
呈持续高水平表达,而在正常卵巢上皮中没有表达,因此是一个很有吸引力的治疗靶点。
Mirvetuximab Soravtansine
与FRα结合后,FRα可将
Mirvetuximab Soravtansine
转移到细胞内部,从而其携带的细胞毒性分子DM4便可抑制癌细胞的有丝分裂,达到治疗
癌症
的效果。
FRα
靶向药优势:
FRα
在多种
实体瘤
中高表达,开发“通用型”抗癌药前景较乐观。
FRα
安全性较好,暂无研究表明该靶点具有明显的靶点毒性。临床需求大,目前
FRα
靶点与
卵巢癌
治疗的相关度较高,而仅我国2020年新发
卵巢癌
病例就有6万人,每年复发和维持治疗的病例有数十万,但目前尚无特效疗法来满足巨大的临床需求。图:
FRα
靶点药物2020 年,
华东医药
与美国
ImmunoGen, Inc.
达成独家临床开发 及商业化协议,获得后者美国临床 III 期在研产品
Mirvetuximab Soravtansine (MIRV)
在大中华区(含中国大陆,香港、澳门和台湾地区)的独家临床开发 及商业化权益。
中美华东
将向
ImmunoGen
支付 4000 万美元首付款和最高可达 2.65 亿美元的里程碑付款,以及约定比例的销售额提成MIRV 针对的适应症为
FRα高表达的铂类耐药卵巢癌
FRα
高表达的铂类耐药卵巢癌(包括
卵巢上皮癌
、输卵管 癌或
原发性腹膜癌
)。作用机理:
FRα
在
实体瘤
如
卵巢癌
,
肺癌
和
乳腺癌
中高 表达,在正常细胞中表达很低。MIRV 通过与
肿瘤
细胞膜表面的
FRα
结合,通过 内吞效应进入
肿瘤
细胞,在
肿瘤
细胞内酶的作用下,释放抗微管药物 DM4,通 过抑制微管蛋白聚合和微管聚集,导致细胞周期中止和细胞凋亡。
叶酸受体α阳性卵巢癌
ADC
MIRV
是全球首个针对
叶酸受体α(FRα)阳性卵巢癌
的 ADC 在研药物,用于 治疗
叶酸受体高表达的铂类耐药卵巢癌
。目前在美国处 于 III 期临床阶段。同时,ImmunoGen 也正在开展临床试验,探究 MIRV 联合用 药方案的可行性。
FRα
ADC新药
MORAb-202
卫材(Eisai)
和
百时美施贵宝(BMS)
的
MORAb-202
由
Farletuzumab(叶酸受体α[FRα]抗体)
与
甲磺酸艾日布林(微管抑制剂)
通过
组织蛋白酶-B
可切割接头偶联而成,药物抗体偶联 比(DAR)为4.0。
MORAb-202
的有效载荷
eribulin
(产品名称:
Halaven
,通用名:
艾立布林
)是首个软海绵素类微管动力学抑制剂,具有一种新型作用机制。
BCMA
靶点 ADC
BCMA
作为
多发性骨髓瘤(MM)
的关键诊断标志物和治疗靶点,诸多公司相继布局。目前,靶向
BCMA
的CAR-T细胞疗法和ADC药物已经获批上市。
BCMA
全称
B细胞成熟抗原(B cell maturation antigen)
,属于
肿瘤
坏死因子受体家族成员。
BCMA
主要表达于晚期B细胞、短寿命增殖浆母细胞和长寿命浆细胞表面,而在初始B细胞、
CD34
阳性造血干细胞和其他正常组织细胞中不表达。凭借特异性的表达能力,
BCMA
成为
多发性骨髓瘤(MM)
良好的诊断标志物和治疗靶点。
BCMA
的配体主要是
BAFF
和
APRIL
。当
BCMA
与BAFF结合后,可活化经典及非经典
NF-κB
通路和
JNK
信号通路,上调抗凋亡蛋白表达,下调促凋亡蛋白的表达;当
BCMA
与
APRIL
结合后,上调免疫检查点表达水平,创造一个免疫抑制的骨髓微环境。目前全球范围内共有 4 款 ADC 产品靶向
BCMA
靶点,其中进度最快 的是
GSK
公司研发的
Belantamab Mafodotin
,处在临床 3 期阶段。
华东医药
与
Heidelberg
合作的
HDP-101
是全球范围内临床进度第二的产品,目前在临床 1/2a 期,适应症为
复发或难治性多发性骨髓瘤
。
华东医药
通过与德国公司
Heidelberg
签署协议, ADC 产品
HDP101
和
HDP103
,分别靶向
BCMA
和
PSMA
靶点,充实公司抗
肿瘤
产品管线 。 表:
BCMA
靶点在研 ADC 产品资料来源:NCBI,公司官网
PSMA
靶点 ADCPSMA是一种非分泌性膜酶,具有羧肽酶和叶酸水解酶的活性,具有较大的细胞外结构域。PSMA受体在
前列腺癌
细胞中具有致癌信号作用,作用于谷氨酸受体并激活
Pi3 K
和
Akt
生长途径。它在90%的
转移性前列腺癌
中过表达,而在正常组织中生理表达水平较低(前列腺、小肠、唾液腺和泪腺以及肾脏)。在过去的十年中,已经创建了许多针对该蛋白的疗法,许多临床研究已经积极证明了靶向
PSMA
放射性配基治疗(PRLT)的耐受性和有效性。目前,针对放射性药物靶向性的改进以及与其他
肿瘤
药物的联合正在研究中,以进一步提高其治疗效果。这些令人鼓舞的结果导致了以
PSMA
为靶点的其他疗法的发展,如
PSMA
CAR-T细胞治疗、
PSMA
靶向ADC和
PSMA
靶向双特异性T细胞导向疗法。
PSMA
靶向ADC的早期研究结果显示出一定的活性。目前全球范围在研的靶向
PSMA
靶点的 ADC 产品有 5 款,多数在研产品目前都还处在比较早期的阶段,
HDP103
尚处 pre-IND 阶段资料来源:MDPI,ClinicalTrials,公司官网
MLN2704
包含与有效载荷maytansinoid-1连接的人源化
J591
抗体。在一项对62名采用不同治疗方案的患者的研究中,5名患者(8%)出现PSA50反应。观察到包括周围神经病变在内的不良事件,10%为3级或以上。Petrylak等人报告了另外一种
PSMA ADC
的II期研究结果,这种PMSA靶向ADC是与单甲基auristatin E(MMAE)偶联的完全人源化IgG1单克隆抗体。在119名接受
abiraterone
或
enzalutamide
治疗后进展的患者中,14%的患者出现PSA50反应。不良反应包括粒细胞减少(32%),以及3级神经病变(8%)等,最终导致31%的患者停止治疗。
MEDI3726
是一种使用吡咯苯二氮卓二聚体(PBD)有效载荷的
PSMA
靶向ADC。在报告的33名患者中,在不同剂量水平的治疗下,有3名(9%)患者出现PSA50反应。然而,包括
毛细血管渗漏综合征
和皮肤毒性在内的不良事件导致39%的患者停止治疗。基于这三项研究,以
PSMA
为靶点的ADC在CRPC中确实具有一定的活性,然而,与治疗相关的不良事件限制了其治疗的能力。靶向
CEACAM5
所有CEACAM蛋白均属于Ig超基因家族,在正常成人组织中,
CEACAM5
位于胃、舌、食管、子宫颈、汗腺和前列腺。在进展期
NSCLC
、
小细胞肺癌(SCLC)
、
胰腺癌
、
胆囊癌
、
膀胱癌
、
粘液性卵巢癌
、
子宫内膜癌
、
结直肠癌
和
胃癌
肿瘤细胞中均可检测到CEA。上皮细胞上CEA的表达可能通过
肿瘤
细胞或
肿瘤
-间质细胞之间的CEA–CEA桥直接影响
肿瘤
的发展。靶向
CEACAM5
将成为一种抗
肿瘤
的新方法,并且将具有更小的副作用。
CEACAM5
通过同嗜性和异嗜性结合(与
CEACAM1
或
CEACAM6
)参与细胞间接触并抑制失 巢凋亡。CEACAM5对失巢凋亡的抑制作用表明其在促进
肿瘤
发生和转移中发挥作用。研究发现,
CEACAM5
在多种
癌症
组织中表达上调。
Tusamitamab ravtansine(SAR-408701)
是
Sanofi
自
ImmunoGen
引进的一款ADC产品,是全球唯一一款靶向
CEACAM5
的ADC药物。由靶向
CEACAM5
(又称
CD66e
)的人源化 抗体(SAR408377)通过
ImmunoGen
开发的N-succinimidyl 4-(2-pyridyldithio) butyrate (SPDB)可切割链接子与细胞毒素DM4偶联。国内外ADC 创新药物国内ADC药物近日,中国国家药监局发布消息显示,
云顶药业
提交的
注射用戈沙妥珠单抗
(用于治疗既往接受过至少2线治疗的
转移性三阴乳腺癌
患者)上市申请已经获得批准。
戈沙妥珠单抗
是全球首个且唯一获批的靶向
Trop-2
的ADC药物(抗体偶联药物)。
戈沙妥珠单抗
是一款靶向
TROP-2
的抗体与拓扑异构酶1抑制剂组成的ADC。
TROP-2
全称为人滋养细胞表面抗原,是一种在许多
上皮癌
(包括转移性TNBC和
转移性尿路上皮癌
)中均过度表达的蛋白,其中高表达与
癌症
的低生存率和复发相关。
戈沙妥珠单抗
能够通过与TROP-2蛋白相结合,将化疗药物
伊利替康
的活性代谢物递送到癌细胞内部。
辉瑞
的「注射用伊珠单抗奥唑米星」由
CD22
靶向单抗 inotuzumab 与细胞毒制剂卡奇霉素偶联而成,适应症为成人
复发或难治性前体 B 细胞急性淋巴细胞性白血病
。
罗氏
的
恩美曲妥珠单抗
(
adotrastuzumab emtansine,Kadcyla
)是由
抗 HER2 靶向药物曲妥珠单抗
HER2
靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物
美坦新(DM1)
通过硫醚连接子连接而成的 ADC。
武田
的
维布妥昔单抗
(
Brentuximab vedotin,Adcetris)
是由
CD30 靶向的单克隆抗体 Brentuximab
CD30
靶向的单克隆抗体 Brentuximab、
微管破坏剂 MMAE
和一种蛋白酶敏感的交联剂组成,主要适应症为
霍奇金淋巴瘤
、
原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤
、
系统性间变性大细胞淋巴瘤
等。
维迪西妥单抗
是
荣昌生物
自主研发的一款 ADC,由人源化
HER2
抗体和毒素载荷一
甲基澳瑞他汀 E(MMAE)
通过可被组织蛋白酶剪切的连接子彼此偶连而成的,2021 年 6 月在国内被 NMPA 批准用于治疗至少接受过 2 种系统化疗的
HER2 过表达局部晚期或转移性胃癌
HER2
过表达局部晚期或转移性胃癌(包括
胃食管结合部腺癌
)患者。
性大细胞淋巴瘤
、
系统性间变性大细胞淋巴瘤
等。全球ADC药物主要创新企业与产品管线国外企业由于起步较早,因此ADC研发管线较为丰富,其中
ImmunoGen
、
Seagen
、
第一三共
等企业有较为丰富的 在研产品梯度。国内企业方面,
荣昌生物
已经实现商业化,
乐普生物
、多僖生物、
科伦博泰
等产品处于临床开发阶段,国内其他企业的ADC管 线多处于早期临床阶段。 ADC药物领域的商业授权和技术转让是
Biotech
和Bigpharma合作的热点。国外以
Pfizer\Abbive\Roche
为代表的
MSD
MSD
和以Seagen\第一三共 为代表的Biotech构建了合作授权网络。国内如
荣昌生物
和
科伦博泰
核心产品均实现了高额授权合作。图:ADC药物主要创新企业与产品管线
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机构
百时美施贵宝(中国)投资有限公司
Gilead Sciences, Inc.
Roche Holding AG
[+21]
适应症
霍奇金淋巴瘤
肝癌
原发性腹膜癌
[+47]
靶点
FASN
Trop-2
TTR
[+20]
药物
重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联物
吉妥珠单抗
恩美曲妥珠单抗
[+28]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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