全球新药进展早知道 06-15

2023-06-15

研发

·原创

First in Class药物审批临床研究

药物研发进展

1.诺华first-in-class口服PNH新药盐酸伊普可泮胶囊申报上市

6月14日，CDE官网显示，诺华盐酸伊普可泮胶囊（iptacopan）上市申请获受理，用于成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者的治疗。APPOINT-PNH（NCT04820530）是一项单臂、开放标签、多中心、III期临床试验，旨在评估iptacopan单药治疗未接受过补体抑制剂（包括抗C5抗体）治疗的PNH成人患者的疗效和安全性。主要终点是24周以内在不输注红细胞（RBCT）情况下达到血红蛋白水平较基线升高≥2g/dl的患者比例。结果显示，试验达到主要研究终点，92.2%患者在不输注红细胞（RBCT）情况下达到血红蛋白水平较基线升高≥2g/dl。次要终点显示出临床意义上的改善，97.6%的患者避免输血，62.8%的患者在不输注红细胞的情况下达到血红单白水平持续≥12g/dl。安全性方面与此前报道的数据一致。阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种补体介导的慢性罕见血液疾病。据统计，PNH发病率约百万分之一到二，亚洲人群发病率高于欧美，可在任何年龄发生，常见于30-40岁人群。PNH患者体内PIG-A基因突变，导致血细胞表面上重要的补体调节蛋白CD55和CD59缺失。因此，细胞更易被补体激活。临床主要表现为溶血、骨髓造血功能衰竭和血栓形成等。抗补体C5疗法(依库珠单抗或Ravulizumab)是既往国际公认的PNH标准治疗，但在抗C5治疗后，仍有大部分患者有残留贫血、疲乏和输血依赖，严重影响生活质量。Iptacopan是由诺华研发的first-in-class、靶向补体旁路途径B因子的口服抑制剂。该产品作用于C5末端通路的上游，同时控制血管内溶血和血管外溶血，弥补了抗C5抗体的不足，同时为患者提供了口服单药的选择。今年2月，Iptacopan获CDE突破性治疗药物认定。

2.甘李药业门冬胰岛素生物类似药上市申请获FDA受理

6月14日，甘李药业发布公告称，其生物类似药门冬胰岛素注射液的生物制品许可申请（BLA）已获FDA正式受理，进入实质审查阶段。在美国境内，门冬胰岛素注射液的主要供货商为诺和诺德，诺和诺德作为原研厂家，其门冬胰岛素产品NovoRapid在2022年的全球销售额为154.6亿丹麦克朗（约22.16亿美元），其中美国市场的销售额为56.41亿丹麦克朗（约8.09亿美元）。门冬胰岛素注射液是一种速效胰岛素类似物，又称餐时胰岛素，皮下注射后 10~20 分钟内起效，最大作用时间为注射后 1~3 小时，作用持续时间为 3~5 小时，可以有效地控制餐后血糖。门冬胰岛素一般紧邻餐前注射，必要时可在餐后立即给药。门冬胰岛素具有起效快，作用持续时间较短，夜间低血糖风险较低的特点，并通常与长效胰岛素联合使用以实现患者的基础与餐后血糖控制。糖尿病是一种影响身体将食物转化为能量的慢性疾病。患有糖尿病的人，身体无法产生足够的胰岛素，或者无法有效使用其产生的胰岛素。当体内没有足够的胰岛素或细胞对胰岛素停止反应时，过多的葡萄糖就会留在血液中。久而久之，这会导致严重的健康问题，如心脏病、视力下降和肾脏疾病。

3.治疗罕见儿科肝病！益普生ISBT抑制剂新适应症获FDA批准

6月13日，IPSEN官网发布公告称FDA已批准Bylvay（odevixibat）新适应症的上市申请，用于治疗12个月及以上Alagille综合征患者的胆汁淤积性瘙痒。Alagille综合征（ALGS）是一种常染色体显性遗传病，也是婴儿期慢性胆汁淤积性肝病的重要原因之一。ALGS主要表临床现为肝内胆管缺乏和胆汁淤积。相关研究表明，回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）/顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）抑制剂显示出良好的ALGS治疗效果。Bylvay是一种强效、非全身性回肠胆汁酸转运抑制剂（IBATi），其具有最小的全身暴露，仅在肠道内局部发挥作用。2021年7月，Bylvay获得FDA批准，成为首个用于治疗所有亚型的进行性家族性肝内胆汁瘀积症（PFIC）瘙痒的药物。本次获批是基于一项全球、双盲、随机、安慰剂对照的III期ASSERT研究的积极数据。该研究旨在评估Bylvay在ALGS患者中的安全性和有效性，主要终点为瘙痒水平从基线到第6个月（第21～24周）的变化；关键次要终点是血清胆汁酸水平从基线到第6个月（第21～24周）平均值的变化。研究结果显示，与安慰剂组相比，该研究达到了主要终点，即根据PRUCISION观察者报告的挠痒评分（0~4分制）测量的瘙痒症状在基线第6个月（第21～24周）有统计学意义上的显著减少（p=0.002）。该研究还达到了关键的次要终点，即与安慰剂组相比，血清胆汁酸浓度从基线到第20周和24周的平均值有统计学意义的显著降低（p=0.001）。早在第1~4周，与安慰剂组患者相比，多项睡眠参数就有统计学意义上的显著改善，并持续改善至第24周。安全性方面，Bylvay治疗耐受性良好，总体不良事件发生率与安慰剂相似。

4.阿斯利康 AKT 抑制剂Capivasertib申报上市

6月12日，阿斯利康宣布，FDA 已受理其在研 AKT抑制剂Capivasertib 联合 Faslodex（氟维司群）用于治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌患者的新药申请（NDA），这些患者在接受内分泌基础方案治疗过程中或之后疾病复发或进展。FDA 将在 2023 年 Q4 做出审评决定。AKT，也称为磷酸激酶B (PKB)，在涉及细胞生长和分裂、细胞凋亡抑制和血管生成的多种级联信号传导机制中发挥着关键作用。Capivasertib是三种AKT亚型（AKT1/2/3）的高效选择性抑制剂。AKT信号通路的激活，包括PIK3CA、AKT1和PTEN的改变，可出现在许多HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者中，但也可能出现在没有这些基因改变的患者中。AKT信号通路与内分泌治疗耐药的发生有关。2022 年 10 月 26 日，阿斯利康制药官网宣布 Capivasertib 联合氟维司群治疗晚期 HR+/HER2 低表达或阴性乳腺癌的 III 期 CAPItello-291 研究达到 PFS 主要终点，包括总体人群和 PI3K/AKT/PTEN 信号通路改变（携带 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 基因突变）的人群。在随后的 2022 SABCS 大会期间公布了详细数据。CAPItello-291 是一项全球多中心、双盲、随机的 Ⅲ 期临床试验，旨在评估 capivasertib 联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗局部晚期（不可手术）或转移性 HR+/HER2 低表达或阴性乳腺癌的安全性和有效性。

5.儿童便秘新选择！利那洛肽新适应症获FDA批准

6月12日，Ironwood Pharmaceuticals宣布，FDA已批准Linzess（linaclotide，利那洛肽）新适应症的上市申请，用于治疗6~17岁儿童功能性便秘（FC）。利那洛肽是一种鸟苷酸环化酶-C（GC-C）激动剂，此前已被FDA批准用于治疗成人便秘型肠易激综合征（IBS-C）与慢性特发性便秘（CIC）。本次获批基于一项多中心、双盲的III期研究结果，旨在评估利那洛肽对6~17岁功能性便秘患者的疗效与安全性。该研究共纳入了328名患者，按1:1的比例随机接受利那洛肽 72μg或安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂相比，利那洛肽在12周的自发排便频率（SBMs/周）上显示出具有统计学意义和临床意义的改善。与安慰剂组SBMs（1.050）相比，利那洛肽组患者每周SBMs (2.220) 与基线相比的最小二乘均值变化大于两倍 (p<0.0001)。安全性方面，研究中最常见的不良事件是腹泻，利那洛肽治疗组中腹泻发生率为4%，而安慰剂组为2%。儿童FC被定义为排便困难、排便次数少且排便困难或疼痛的病症。FC是所有年龄段儿童的常见问题，全球患病率在0.7%~29.6%。FC的核心症状包括大便次数减少、大便稠度变硬、排便时疼痛和大便失禁。

6.石药帕利哌酮和米拉贝隆仿制药获批

6月14日，石药集团发布公告，称其附属公司开发的两款仿制药已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，分别是帕利哌酮缓释片（3mg、6mg）和米拉贝隆缓释片。帕利哌酮原研产品由强生开发，是第二代抗精神病药，其作用机制被认为是通过对中枢多巴胺2受体和5-羟色胺2受体拮抗的联合作用介导的。临床研究显示，帕利哌酮起效迅速，能有效控制各类精神症状，显著改善患者功能，并降低复发率，安全性良好，是治疗精神分裂症的一线用药。帕利哌酮用于成人及12-17岁青少年精神分裂症的治疗，其采用复杂的三层渗透泵设计原理，实现了药物的持续稳定释放，保证了平稳的血浆浓度，降低了不良反应。帕利哌酮的获批将进一步丰富石药在神经精神领域的产品线。米拉贝隆是一种选择性β3肾上腺素受体激动剂，通过作用于膀胱组织，使膀胱平滑肌松弛，用于成年膀胱过度活动症（OAB）患者尿急、尿频和/或急迫性尿失禁的对症治疗。米拉贝隆的获批为国内膀胱过度活动症患者的治疗提供更多选择。

7.Seagen公布维布妥昔单抗一线治疗cHL II期数据

6月13日，Seagen公布了一项II期单臂试验（SGN35-027） Part C的最新疗效和安全性结果，该试验评估了抗体偶联药物Adcetris（维布妥昔单抗）与PD-1抑制纳武利尤单抗和标准化疗药物多柔比星和达卡巴嗪（AN+AD）联合用于早期经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的一线治疗的疗效和安全性。SGN35-027是一项正在进行的开放标签、多中心II期临床试验，旨在评估两种不同Adcetris治疗组合在晚期和早期cHL患者中的疗效。该试验包括三部分(Part A、B、C)。Part A评估了Adcetris联合多柔比星、长春碱、达卡巴嗪（A+AVD）预防原发性粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的效果，而Part B和Part C分别评估了Adcetris联合纳武利尤单抗、多柔比星和达卡巴嗪（AN+AD）作为晚期和早期cHL的一线治疗的效果，其中，Part B评估了AN+AD在II期（纵隔肿块≥10cm）、III期或IV期cHL患者的疗效；Part C评估了AN+AD在无大纵隔肿块（＜10cm）的I期或II期cHL患者的疗效。Adcetris+AVD化疗（多柔比星、长春碱、达卡巴嗪）是美国国家治疗指南推荐用于晚期cHL的标准治疗方案，也是唯一一种在6年随访中具有统计学显著总体生存获益的靶向治疗方案，可将患者的死亡风险降低41%。Adcetris在美国获批7个适应症，在欧洲（武田拥有商业化权利）获批5个适应症。

8.迈威生物抗IL-11单抗在美国获批临床

6月14日，迈威生物宣布，其研发的抗IL-11单抗9MW3811注射液临床试验申请正式获得美国FDA批准，可针对特发性肺纤维化开展临床试验。根据迈威生物新闻稿，9MW3811是其研发的靶向人白介素-11（IL-11）的人源化单克隆抗体，可高效阻断IL-11下游信号通路的活化，抑制IL-11诱导的病理生理功能，从而达到对纤维化疾病和肿瘤的治疗效果。临床前研究数据表明，9MW3811能够高亲和力结合IL-11，有效阻断IL-11信号通路的活化，特异性调节肿瘤细胞与T细胞、巨噬细胞以及肿瘤相关成纤维细胞的相互作用，提高肿瘤微环境中炎症性细胞因子的释放，增加T细胞的浸润。在多种实体瘤模型中，可观察到9MW3811与抗PD-1抗体联合抗肿瘤治疗的效果。在纤维化疾病的临床前研究中，该产品可以显著降低纤维化模型小鼠的肺纤维化面积、减少肺胶原含量、改善肺功能。因此，9MW3811在特异性肺纤维化等疾病中具有一定治疗潜力。根据迈威生物新闻稿，9MW3811已在澳大利亚、中国、美国三地分别获批开展临床试验。其中，该产品在澳大利亚开展的临床试验处于剂量爬坡阶段，阶段性数据显示其安全性良好。

9.信达生物申报CD40L抗体

6月13日，信达生物 IBI355的临床试验申请获得NMPA受理（受理号：CXSL2300410、CXSL2300411）。IBI355为CD40L抗体，用于治疗自身免疫性疾病，为信达生物在自免领域新一波布局产品的重点，此外还包括OX40L抗体。系统性红斑狼疮（SLE）是一个累及多系统多器官、临床表现复杂、病程迁延反复的自身免疫性疾病，可引起发烧，关节疼痛、皮疹和多器官（大脑、肺、肾脏和心脏）损伤等。我国大约有一百多万SLE患者，并呈逐年增加趋势。系统性红斑狼疮好发于育龄期女性，多为15至45岁女性。在过去的10年中，针对系统性红斑狼疮的药物治疗有了很大的进展，主要是在生物靶向治疗方面。生物靶向治疗是一种相对精准的治疗手段，能最大限度地避开正常的组织细胞，打击靶向目标。目前在探索中的治疗药物基本都是具有一定特异性的“靶向”治疗，针对的靶标也多种多样，包括Ｂ淋巴细胞、Ｔ淋巴细胞、细胞因子和细胞内信号通路等。但是由于系统性红斑狼疮疾病的复杂性，大多数研发的药物都没有成功。目前正处于临床研究阶段的系统性红斑狼疮治疗药物达十余种，为未来系统性红斑狼疮的治疗提供了更多可能的选择。全球范围内，优时比和Biogen的CD40L抗体Dapirozumab pegol已经处于三期临床阶段，用于治疗系统性红斑狼疮。赛诺菲的CD40L抗体Frexalimab处于二期临床阶段，探索多发性硬化症、系统性红斑狼疮、干燥综合征等适应症。

行业资讯

1.阿斯利康与成都市武侯区卫生健康局签订战略合作协议

6月14日，阿斯利康与成都市武侯区卫生健康局宣布，双方签订战略合作协议，将共同共同开展公共卫生和慢病管理研究，此次合作重点关注呼吸系统疾病、肾病、心血管疾病等高发慢性疾病。此次合作将重点关注呼吸系统疾病、肾病、心血管疾病等高发慢性疾病，是阿斯利康全球循证中心中国分部（Global Evidence Powerhub China，简称：GEP China）在慢病领域开展真实世界研究的重要举措之一。按计划，阿斯利康将依托其临床数据可视化平台以及在慢病领域的专业经验，助力完善武侯区慢病数字化平台建设，通过分析当地慢病管理的临床实践和诊疗现状，深入洞察患者未被满足的需求，并提供针对性的专业资源和培训。成都武侯卫健局将提供推动改善患者治疗效果所需的资源，分享临床最佳实践和政策，与阿斯利康共同开展公共卫生和慢病管理研究，推广循证医学实践，推动公众慢病管理教育。成都武侯卫健局田军局长表示：“作为首批全国慢病综合防控示范区之一，武侯区始终高度重视新技术、新理念在临床实践中的应用。近年来，我区卫健局与时俱进，致力于通过数据驱动和数字技术，快速建立有价值的医疗服务体系，不断提高医疗服务质量和效率。此次与阿斯利康达成慢病领域真实世界研究的战略合作，将有助于进一步提升武侯区慢病管理数字化水平，推动慢病临床诊疗规范化，进而增强辖区居民的健康获得感。“阿斯利康中国医学事务部负责人杨海英表示：“阿斯利康深耕中国30年，在肿瘤、心血管、代谢及呼吸等慢病领域积累了深刻的产业洞察。同时，我们拥有全球领先的RWS经验和资源。我们希望发挥自身优势，携手成都武侯卫健局深入发掘患者未满足的需求，借助大数据和循证医学，实现慢病精准管理和提质增效，从而促进公共卫生、提升患者获益。”

2.广济药业与江南大学共同建立联合创新实验室

6月14日，广济药业宣布，公司与江南大学决定共同建立联合创新实验室，专门开展功能性多糖、功能性蛋白（如母乳低聚糖）的绿色制造和生物合成关键技术研究。湖北广济药业股份有限公司始建于1969年，1999年在深交所上市（股票代码000952），是一家致力于生物医药领域的高新技术企业，是湖北省唯一的省属医药上市企业。长江产业投资集团有限公司是广济药业第一大股东。广济药业主要生产维生素B2、B6以及医药制剂产品，年生产片剂100亿片、颗粒剂3000万袋、乳膏剂300万支、凝胶剂300万支。VB2系列产品的产、销量居世界前列，约占40%的国际国内市场份额，是全球维生素B2产品领域“隐形冠军”。主导产品核黄素（VB2）生产技术曾获国家科技进步二等奖、湖北省科技进步一等奖，被国家商务部列入禁止出口技术目录。广济药业是国内少有的同时兼顾“生物发酵”和“化学合成”技术，并在生物发酵方面具有较强优势的现代化医药企业。设有“武汉-武穴”双总部，下设武穴、咸宁、孟州三大生产基地，广济生物研究院、广济医药科技公司两大研发机构。 “十四五”时期，公司将坚持“内生式拓展+平台化发展+强链补链并购”发展战略，横向扩增医药原料药及制剂、高附加值营养添加剂、生物基材料三大领域的产品管线，纵向按照“原料药+制剂+大健康”战略延伸下游产业链，形成纵横交错的立体产品格局。着力将广济药业打造成为具有世界影响力、国内标杆性的生物发酵“龙头”企业。

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