2023年全球TOP10 MNC在偶联药物的合作交易汇总

2023-12-12

抗体药物偶联物并购引进/卖出多肽偶联药物临床1期

点击立即预约精彩直播！随着2019年以来全球范围内多款抗体偶联药物（antibodydrug conjugates，ADCs）药物相继获批，偶联药物已发展为制药行业最热门的赛道之一，不仅传统ADC研发热度持续高涨，各种新型偶联药物（NDC）也是百花齐放。在“万物皆可偶联”的设计理念下，一系列偶联药物的应用让人眼花缭乱，例如抗体偶联药物小分子偶联药物（small molecule drug conjugates，SMDCs）、多肽偶联药物（peptide drug conjugates，PDCs）、适配体偶联药物（aptamer drug conjugates，ApDCs）、病毒样药物偶联物（virus-like drug conjugates，VDCs）、抗体寡核苷酸偶联物（antibody oligonucleotide conjugates，AOCs）、放射性偶联药物（Bicycle radio-conjugates，BRCs）等。不仅如此，新的技术路线仍在被持续挖掘，比如抗体降解偶联药物（antibody degraducer conjugates，ADeCs/DAC）、前药偶联药物（Pro-antibody drug conjugates，Pro-DCs），针对实体瘤或血液癌等重大疾病，这些偶联药物的使用给患者带来了更明显的临床获益，也更好地实现了精准治疗。随着艾伯维宣布对将以101亿美元收购ImmunoGen，辉瑞于今年3月宣布以430亿美元收购Seagen外，昔日的ADC领域 “三巨头”（另一家基因泰克于2009年被罗氏以468亿美元收购）已全部被MNC收入囊中。2023年已接近尾声，接下来我们将对TOP10 MNC本年度在偶联药物领域的相关交易进行剖析，以求期对未来偶联药物的发展进行简单的预测。一罗氏：与PeptiDream就PDC达成一项合作2023年9月，罗氏旗下基因泰克与PeptiDream达成一项新的多靶点合作和许可协议，旨在发现和开发新型大环肽-放射性同位素（肽-RI）偶联药物。根据协议条款，PeptiDream将使用其专有的肽发现平台系统（PDPS）技术来发现、优化和开发大环肽候选物，用于开发针对基因泰克感兴趣靶点的肽-RI偶联药物；PeptiDream将领导早期临床前开发，然后将合作产生的肽-RI偶联产品过渡给基因泰克进行进一步开发和商业化，并保留在日本开发和商业化此类肽-RI偶联产品的权利。本次合作，PeptiDream将获得基因泰克59亿日元（约4000万美元）的预付款，并有资格根据特定开发、监管和商业里程碑的实现获得潜在高达1477亿日元（约10亿美元）的额外付款，以及合作产生的产品净销售额的分级版税。PeptiDream成立于2006年，在将大环肽转化为一类全新的创新药物方面处于领先地位，旨在解决未满足的医疗需求并改善全球患者的生活质量。公司开的PDPS能够高效地生产高度多样化（数万亿）的非标准肽库，用于鉴定高效力的多肽药物。该技术是最先进的多功能发现平台，可以高效地生产出高度多样化（数万亿）的非标准肽库，用于鉴定高效力和高选择性的大环肽候选物，将其开发成肽基、小分子或PDC和多功能多肽偶联物 (MPC) 为基础的治疗和诊断方法。近年来，PeptiDream与多家制药公司建立合作，包括百时美施贵宝、安进、阿斯利康、礼来、葛兰素史克、诺华、第一三共、强生、拜耳、武田、Alnylam、默沙东、赛诺菲与基因泰克等。其中，与基因泰克于2015年12月签订了多靶标合作和许可协议，随后于2016年获得了PeptiDream的PDPS技术授权，并于2018年扩大了双方的合作。二默沙东：与第一三共就3款ADC达成约220亿美元合作2023年10月，默沙东和第一三共就三种ADC 签订了全球开发和商业化协议，三款药物分别是patritumab deruxtecan (HER3-DXd)、ifinatamab deruxtecan (I-DXd) 和 raludotatug deruxtecan (R-DXd)。两家公司将在全球范围内共同开发这些 ADC 候选药物，并可能将其商业化；第一三共将全权负责药物制造和供应，并保留在日本范围内的独家权利。根据协议条款，默沙东将向第一三共支付 40 亿美元的预付款以及未来 24 个月内 15 亿美元的持续付款，并可能根据未来销售里程碑的实现情况额外支付最多 165 亿美元，总共约220 亿美元。其中，HER3-DXd（U-1402）采用和DS-8201 DS-8201完全相同的毒素Dxd和可切割连接子，能够在肿瘤细胞中被选择性切割，强效且降低了全身性毒性，并具有旁观者效应。HER3-DXd HER3-DXd于2021年12月被美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者在接受第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和铂类药物治疗期间或治疗后出现疾病进展，并计划于2024年3月底在美国递交生物制品许可申请（BLA）。I-DXd是潜在first-in-class靶向B7-H3 ADC，在不同的B7-H3蛋白表达水平患者中观察到接受ifinatamab deruxtecan治疗导致的肿瘤缩小，未观察到临床有效性参数与B7-H3蛋白表达之间存在明显的相关性趋势。根据2023年9月在2023 WCLC公布的数据，接受ifinatamab deruxtecan（6.4～16.0 mg/kg）治疗晚期SCLC患者的1/2期临床研究中，确认的客观缓解率（ORR）为52.4%（95% CI：29.8～74.3）。观察到1例患者达到完全缓解（CR）和10例患者达到部分缓解（PR）。观察到的中位缓解持续时间（DOR）为5.9个月（95% CI：2.8-7.5）。R-DXd是一种由人源化抗钙粘蛋白6（CDH6）的IgG1抗体、肿瘤细胞内选择性裂解的稳定连接子和膜可渗透性拓扑异构酶I抑制剂组成。在2023 ESMO会议上，公司公布了R-DXd单药治疗既往经治卵巢癌患者的首次人体I期研究的亚组分析，结果显示：50例可测量卵巢癌患者中，ORR为46%（95% CI：32～61），同1例CR、22例PR和4例未经确认的缓解；DCR达98%。三辉瑞：收购Seagen，与Nurix 合作开发DACSeagen是全球ADC行业领先者，于本年3月份以每股229 美元，总价约430 亿美元被辉瑞收购。目前，公司已有4 款ADC 新药获批上市，分别是：Adcetris、Padcev、Tivdak、Polivy；不仅如此，Seagen 还有多款ADC 新药在研，肿瘤管线丰富，专利布局全面。预计2023 总营收将达到21.4-22.4 亿美元，产品净销售额将达到19.25-20 亿美元，同比增长13%-17%，主要归功于Adcetris、Padcev的销售。2023年9月，Nurix Therapeutics（简称“Nurix”）宣布与Seagen已签订一项多年期、多靶点战略合作协议，共同开发一种名为抗体偶联降解剂(DAC) 的新型药物，用于治疗癌症。两家公司将两种强大的癌症靶向技术结合起来，即抗体偶联药物（ADC）和靶向蛋白降解剂（TPD），旨在创造具有新作用机制的药物，提升产品的特异性和抗癌活性。作为合作的一部分，Nurix 将利用其专有的 DELigase 平台，针对 Seagen 提名的ADC药物，开发多个靶点的靶向蛋白降解剂；Seagen 将负责将这些降解剂与抗体结合以制造 DAC，并通过临床前和临床开发及商业化推进这些 DAC 候选药物。本次合作将有潜力开发并商业化多种 DAC 药物。根据协议条款，Nurix 将获得6000 万美元的预付款，并有可能获得高达约 34 亿美元的多个项目的研究、开发、监管和商业里程碑付款。此外，Nurix 将有资格在未来销售中获得中个位数到低两位数的分级特许权使用费，并保留两种合作产品在美国进行利润分享和共同销售的选择权。为了改善带有细胞毒性和有效载荷的ADC的DMPK特性，DAC相对于PROTAC分子具有几个潜在的优势：(1)可以在体内递送具有较差物化性质或DMPK特性的降解剂；(2)避免了复杂的配方，这些配方通常是使PROTAC在体内暴露中获得活性所必需的；(3)将感兴趣的PROTAC分子靶向特定的肿瘤或组织。本次Seagen与Nurix的合作，有望推进DAC药物的发展。四艾伯维：收购ImmunoGen2023年11月，AbbVie宣布和ImmunoGen达成了一项最终协议，根据交易条款，AbbVie将以每股31.26美元的现金收购ImmunoGen的所有流通股。该交易总股本价值约为101亿美元。ImmunoGen成立于1981年，并于1989年11月在纳斯达克上市，在该领域的历史最为悠久，曾与Seagen、罗氏的Genentech同被并称为ADC领域的“三巨头”。公司ADC平台历史悠久，技术领先；构建了靶点筛选、抗体开发、毒素库、连接子库四位一体的ADC工具库。ImmunoGen的下一代ADC后续产品线扩展了AbbVie不断增长的肿瘤学产品线，该产品线涵盖多种不同的实体瘤和血液系统恶性肿瘤。其中索米妥昔单抗是全球首款FRα ADC，自上市后放量迅速，2023年一季度的销售额为2950万美元，二季度为7740万美元，第三季度美国净销售额为1.052亿美元，前九个月销售额达到2.12亿美元。ImmunoGen曾于本年8月，与武田就索米妥昔单抗达成合作。根据协议，武田制药将获得索米妥昔单抗在日本的开发与商业化权益。ImmunoGen 则将收到武田支付的 3400 万美元预付款及近期里程碑金额，并有资格获得潜在的监管和商业里程碑付款以及两位数的销售分成。此外，索米妥昔单抗的大中华区的权益归属国内华东医药。早在今年3月份，ImmunoGen和Vertex达成了一项全球多靶点许可和期权协议。根据协议条款，Vertex有权使用ImmunoGen的ADC技术进行研究，以发现用于基因编辑的新型靶向调节剂；研究生成的靶点，Vertex将有权获得全球独家许可，进行研究、开发和商业化。ImmunoGen将保留所有未授权Vertex的ADC技术的全部权利。作为协议的一部分， ImmunoGen将获得1500万美元的预付款，并有望获得高达3.37亿美元的期权行权费以及每个靶点的开发和商业里程碑付款；Vertex将负责所有研究、开发和商业化及相关费用。五诺华：开发BRC、看中配体偶联寡核苷酸技术平台2023年3月，诺华宣布Bicycle Therapeutics达成一项战略合作协议，将共同开发、制造和商业化基于双环肽的放射性偶联药物（BRCs），用于多个肿瘤学靶标。根据协议条款，Bicycle将利用其专有的噬菌体平台开发靶向双环肽，诺华将负责在此基础上对BRCs进一步开发、生产和商业化。诺华将资助所有临床前、临床开发和商业化活动。Bicycle公司将获得5000万美元的预付款，并有资格获得总计高达17亿美元的开发和商业化里程碑付款。Bicycle成立于2009年，总部位于英国剑桥，是一家致力于通过双环肽（Bicycle）技术开发创新药物的公司。公司具有专有的噬菌体筛选平台，利用基因工程手段将外源基因片段插入至噬菌体特定蛋白基因中，经过表达得到重组多肽库，与特异性分子结合即可发现靶向肽。Bicycle的分子量在1.5KDa-2KDa之间，具有良好的组织渗透率和肾脏清除率、高度亲和力和选择性的优点，较大的分子足迹可使得蛋白间的相互作用具有靶向性，结合了生物药的药理学和小分子药物的药动学的优势，没有免疫原性。在改造后的分子上挑选多个氨基酸位点，分别插入赖氨酸作为连接位点，同时使用不同长度的二价、三价和四价PEG连接子，构建二聚环肽。三聚环肽和四聚环肽，组合超过60个。根据其结构特点，可分为单体、二聚体、三聚体和四聚体。作为开发新型环肽药物的领军企业，Bicycle的技术平台的应用已经包含了单价双环肽、双特异性双环肽、多特异性双环肽、多肽-药物偶联物和多肽-寡核苷酸偶联物，与抗体药物的应用范围具有完美的重叠。研发管线主要布局基于Bicycle的Bicycle Toxin Conjugates药物（BTCs）以及肿瘤靶向免疫细胞激动剂(TICAs)的产品。2023年7月，诺华宣布收购RNA疗法公司DTx Pharma（简称“DTx”）。根据协议条款，诺华将支付5亿美元的预付款，并在完成预先指定的里程碑后额外支付最多5亿美元，收购包括DTx-1252在内的神经肌肉和中枢神经系统等适应症的早期项目。DTx Pharma是一家私营生物技术公司，拥有专注于PNS，CNS和神经肌肉疾病的产品线。公司基于专有的脂肪酸配体偶联寡核苷酸（FALCON）技术平台，将RNA 的疗法输送到肝脏以外。FALCON平台利用脂肪酸来增强全身组织和细胞类型的生物分布和细胞摄取。临床前研究显示，基于FALCON的siRNAs已证明对周围神经系统（PNS），骨骼肌，心脏，皮肤和CNS中的靶基因具有有效且持久的抑制作用。六BMS：布局AOC、DAC；关注新型ADC技术2023年11月，BMS与Avidity Biosciences达成潜在总额约23亿美元的全球授权和研究合作，共同专注于多个心血管靶点的发现、开发和商业化。根据协议条款，Avidity将获得1亿美元预付款，其中包括6000万美元的现金支付以及以7.88美元/股的价格购买约4000万美元的Avidity普通股。Avidity还有资格获得高达13.5亿美元的研发里程碑付款、高达8.25亿美元的商业里程碑付款以及高达低两位数的净销售额分级特许权使用费。BMS未来将资助此次合作触发的所有临床开发、监管和商业化活动。早在2021年，BMS的子公司MyoKardia即与Avidity达成过研究合作协议，以证明AOC药物在心脏组织中的潜在疗效。此次与BMS达成的新协议扩大了双方在心血管疾病方面的研究合作，也证明了AOC技术平台的广泛实用性。同月，BMS曾与 Orum Therapeutics签署了一项最终协议，根据协议条款：BMS以 1 亿美元预付款收购了Orum的ORM-6151药物，并有望获得总交易价值约1.8亿美元的里程碑付款。ORM-6151/BMS-986497是Orum Therapeutics公司开发的第一类抗CD33抗体的GSPT1降解剂，最初用于治疗急性髓性白血病（AML）和其他CD33表达的恶性肿瘤，已获得美国食品及药物管理局（FDA）批准用于急性髓性白血病或高危骨髓增生异常综合症患者的1期治疗。Orum专有的双精度靶向蛋白降解（TPD² ™）方法旨在将TPD的强大功能与ADC技术的精确性相结合,将新型靶向蛋白降解剂与抗体的精准肿瘤细胞递送机制相结合，开发出创新的、一流的、具有肿瘤选择性的新型靶向蛋白降解剂（TPDs）。这类TPDs可将有效载荷一端与抗体结合，特异性地输送到癌细胞，另一端通过 E3 泛素连接酶途径特异性地降解癌细胞内的目标蛋白，并导致肿瘤细胞死亡。此外，今年早些时候，BMS与Tubulis达成合作协议，利用后者的P5偶联ADC技术平台，共同开发新一代抗肿瘤ADC药物，百时美施贵宝支付2275万美元预付款，超10亿美元里程碑金额以及一定比例的销售分成。BMS将获得对Tubulis的专有P5偶联平台和Tubutecan技术平台的独家访问权，以开发预定数量针对实体瘤的高度差异化ADCs。七阿斯利康：青睐国内公司，差异化布局ADC靶点2023年5月，礼新医药宣布已与阿斯利康就临床前阶段的GPRC5D靶向抗体偶联药物 LM-305项目达成全球独家授权协议。根据协议条款，阿斯利康将获得LM-305的研究、开发和商业化的独家全球许可。礼新医药将有资格获得包括首付款在内共计5,500万美元的近期付款，以及最高达5.45亿美元的潜在开发和商业里程碑付款，外加全球净销售额的分级特许权使用费。LM-305是一种具有同类首创分子潜力的新型GPRC5D靶向抗体偶联药物，由抗GPRC5D单克隆抗体、蛋白酶可降解连接子和细胞毒素载荷单甲基奥瑞他汀E (MMAE) 组成。LM-305是礼新医药基于独家ADC平台自行研制开发的第二款产品，目前已在美国和中国获得IND新药临床试验批准。此外，今年早些时候，康诺亚生物和乐普生物共同宣布，与阿斯利康就CMG901达成全球独家授权协议。根据协议条款，由康诺亚和乐普生物合资设立的KYM Biosciences（简称“KYM”）将获得6300万美元的预付款和超过11亿美元的潜在额外研发和销售相关的里程碑付款，以及高达低双位数的分层特许权使用费；阿斯利康将获得 CMG901 研究、开发、注册、生产和商业化的独家全球许可。CMG901由抗Claudin 18.2单克隆抗体、可裂解的链接体和细胞毒性小分子单甲基澳瑞他汀E(MMAE)组成。2022年9月，CMG901获CDE授予突破性治疗药物认定，用于治疗经一线及以上治疗失败或不能耐受的Claudin 18.2阳性晚期胃癌。Ia期剂量递增临床研究显示，CMG901安全性和耐受性良好，8例接受CMG901治疗的Claudin 18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中，客观缓解率为75%，疾病控制率为100%。其中，2.6、3.0和3.4mg/kg队列患者的客观缓解率均为100%。mPFS和mOS均尚未达到。八GSK：与国内企业合作布局差异化ADC靶点2023年10月，翰森制药与葛兰素史克（GSK）共同宣布，双方就ADC新药HS-20089 HS-20089达成独家许可协议，翰森制药将授予葛兰素史克开发及商业化HS-20089 HS-20089全球独占许可权利（不含中国大陆、香港、澳门及台湾地区）。根据协议条款，翰森制药将收取8,500万美元首付款，并有资格收取最多14.85亿美元的成功里程碑付款。该产品商业化后，葛兰素史克还将就中国大陆、香港、澳门及台湾地区以外的全球净销售额支付分级特许权使用费。葛兰素史克计划于2024年在中国境外开展HS-20089 HS-20089 Ⅰ期临床试验。HS-20089 HS-20089是一种新型B7-H4靶向抗体药物偶联物（ADC），目前正在中国进行用于治疗妇科癌症的Ⅰ期临床研究。除了靶向在卵巢癌和子宫内膜癌中过度表达且通常与预后不良有关的B7-H4表面抗原外，HS-20089 HS-20089还采用了经临床验证的ADC技术，即拓扑异构酶抑制剂（TOPOi）有效载荷。九其它本年度，强生和赛诺菲尚未发生偶联药物领域的合作，纵观近年来，强生分别于多禧生物、Mersana、Cidara、ImmunoGen达成一系列关于ADC的合作，同时与专注于大环肽转创新药物开发的PeptiDream达成合作。赛诺菲与Seagen、Innate Pharma，特别是ImmunoGen达成了多项合作；而在去年年底，曾与生物技术公司miRecule达成合作和独家许可协议，以开发和商业化新型抗体RNA偶联药物（ARC），用于治疗面肩肱型肌营养不良症（FSHD）。参考资料1、洪浩.放射性核素偶联药物研发的优势与挑战[J].药学进展,2023,47(05):321-323.DOI:10.20053/j.issn1001-5094.2023.05.0012、医药魔方、各公司官网封面图来源：123rf长按扫码，立即预约精彩直播！点击在看共济新药研发浪潮