NASH在研新药，谁有望率先跑到终点？| 研究院

2022-07-27

创新药快速通道仿制药合作优先审批

非酒精性脂肪肝（NASH）是国内外药企积极开发的适应症之一，目前已有80多款候选药物进入了临床阶段，国内也有20多家公司积极布局中，其中拓臻生物和先为达的在研产品数量居于前列。然而，对于新药开发来说，NASH并不是一个“友好”的适应症，很有可能是另一个“滑铁卢”。已有多款药物研发失败，且这个名单还在不断增加中。其中包括吉利德的LOXL2抑制剂simtuzumab和ASK抑制剂selonertib，Genfit的PPAR激动剂elafibranor，Conatus的泛半胱天冬酶抑制剂 emricasan等，这些药物都是在进入晚期研究后宣告失败。NASH是一种常见的代谢疾病，截止目前，全球仍未有专门针对该疾病的治疗药物获批。临床上主要采用改变生活方式，以及应用二甲双胍、维生素E、熊去氧胆酸等进行抗胰岛素抵抗、抗氧化应激和细胞保护治疗。对于部分合并高血脂的患者，也在监测肝功能的情况下采用降脂药物。近年来，随着对 NASH机制的深入了解，许多新型的 NASH 药物被开发出来，主要针对于NASH三种不同的疾病过程——脂肪变性、炎症和纤维化，机理上可分为四大类：1. 针对代谢靶点，以改善对胰岛素的敏感性，抑制参与脂肪生成的不同酶，或改善脂肪酸的线粒体利用；2. 针对炎症或细胞损伤靶点，抑制炎症细胞募集或阻断炎症信号传导、减少氧化和/或内质网应激，或抑制肝细胞凋亡；3. 靶向肝-肠轴，调节胆汁酸肠肝循环和信号传导；4. 直接针对肝星状细胞的抗纤维化靶点，减少肝脏中胶原蛋白沉积，或增强纤维溶解。来源|Nat Rev Gastroenterol Hepatol 18, 373–392 (2021).本文将对国内外进入临床开发阶段的主要在研NASH创新药进行总结。FXR激动剂法尼醇 X 受体 (FXR)是一种核受体，主要在肝脏、肠道和肾脏中表达。FXR 可调控多个涉及脂质代谢、炎症和纤维化的基因表达。据研发客统计，截止目前，全球共有16款FXR激动剂进入临床并在开展针对NASH的研究，其中有10款在国内进行开发。这些药物中，研发进展最快的是Intercept Pharma的奥贝胆酸（OCA），这也是目前唯一发布III期积极结果的FXR激动剂。早在2019年11月，Intercept基于III期REGENERATE研究的中期分析结果向FDA提交了OCA拓展适应症用于NASH的申请，并获得优先审评。但2020年FDA给予该申请完整回复信（CRL），要求其补充更多数据。在国内，正大天晴和恒瑞已经申报了OCA仿制药的上市申请，泽璟、复旦张江、扬子江、康弘、成都倍特、华润三九等多家药企正在开展BE研究。不过，适应症均为OCA在美国已获批的胆汁性肝硬化，而非NASH。在NASH适应症上，国内研发进度最快的FXR激动剂是雅创医药的HPG-1860和拓臻生物的TERN-101。成立于2017年的雅创医药是一家聚焦于NASH和乙肝等肝脏疾病创新药开发的生物技术公司。HPG-1860是该公司自主研发的具有高度选择性的非胆汁酸结构的FXR激动剂，去年11月在美国启动了用于NASH治疗的IIa期研究。去年2月成功登陆纳斯达克的拓臻生物同样专注于开发NASH等慢性肝病创新疗法。与雅创不同，拓臻选择了外部引进和自主研发相结合的开发模式。TERN-101正是来自于礼来的授权许可。该公司在招股书中表示，与其他FXR激动剂相比，TERN-101具有更好的组织特异性，在肝脏分布高，最大限度减少肠道通路的激活，从而减少瘙痒和不良脂质变化等副作用，提高了药物的耐受性。PPAR激动剂过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 是核激素受体超家族的配体依赖性转录因子，包括PPARα、PPARγ 和 PPARβ/δ三种亚型。其中，PPAR-α 的激活可降低甘油三酯水平并参与能量稳态的调节，而PPAR-β/δ的激活增强了脂肪酸代谢。Genfit公司的PPARα和PPARδ的双重激动剂elafibranor是此类药物的代表。2019年，拓臻生物以3500万美元的首付款和1.93亿美元的里程金获得了该药物治疗NASH和原发性胆管炎（PBC）在大中华区的独家开发和推广权益。然而，2020年，Genfit宣布elafibranor用于NASH治疗的III期研究失败，无法支持药物在美国和欧洲的上市申请，停止了NASH适应症的开发，并在一年后将药物出售给Ipsen。微芯生物的西格列汀钠属于泛PPAR激动剂，2021年10月获国家药监局批准用于2型糖尿病的治疗，目前正在开展用于NASH的I期临床。此外，众生药业、泽璟生物和必贝特均有PPAR激动剂处在临床前研发阶段。THR激动剂甲状腺激素调节肝脏甘油三酯和胆固醇代谢的很多过程，甲状腺受体的两种亚型THRα和THRβ在大多数组织中都有表达，其中THRβ是在肝脏中表达的主要形式，选择性更高。resmetirom是目前在NASH适应症上研发进展最快的THRβ激动剂，今年1月底，Madrigal Pharmaceuticals宣布药物在III期研究中达到了主要终点和关键的次要终点，患者肝脏脂肪和致动脉粥样硬化的脂质实现了“显著的、临床相关的”减少，且安全性良好。国内公司自主研发的产品中，进展最快的是拓臻生物的TERN-501。今年3月已经在美国启动了单药以及与FXR激动剂TERN-101联合用药的II期临床。GLP-1受体激动剂胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，属于肠促胰岛素类似物，已被广泛用于2型糖尿病的治疗。越来越多的证据发现，这类药物可改善NASH患者的肝脏脂肪含量。司美格鲁肽用于320名NASH患者的II期多中心研究结果显示，在所有剂量组中均达到 NASH 消退和肝纤维化未恶化的主要终点。另外，GIP和GLP-1受体双重激动剂替尔泊肽 GIP和GLP-1受体双重激动剂替尔泊肽的II期研究证实了药物使得NASH患者的ALT、K-18和Pro-C3标志物降低。国内的先为达生物专注于研发慢性代谢性疾病的创新药物，有多款GLP-1受体激动剂产品在进行NASH适应症的研究。去年底，该公司将一款临床前长效GIP受体激动剂项目的全球开发和商业化权益授权给赛诺菲。FGF类似物NGM Biopharma开发的aldafermin（NGM-282）是一款基因工程FGF19类似物，可调控胆汁酸合成和葡萄糖稳态。虽然在较早期的研究中取得了积极数据，但后来的IIb期结果显示，药物对F2-F3期的NASH的疗效差强人意。NGM的另一款产品激动性FGFR1c/KLB单抗NGM-313（MK-3655）已授权默沙东，并在包括中国在内的多个国家开展II期临床。2018年11月公布的1b期临床结果显示，在肥胖且具有胰岛素抗性的NASH患者中，药物可显著降低肝脏脂肪水平，并且改善多项代谢指标。BMS从Ambrx获得的BMS-986036（ peg-belfermin）是一款长效FGF21类似物，但是在去年底获得IIb期研究积极结果后，BMS表示不再继续开发药物，转而开发另一款NASH候选药物，从日本公司Nitto获得的靶向于Hsp47脂质纳米颗粒的BMS-986263。不过，Akero公司的FGF21类似物efruxifermin仍在继续开发中，并获得FDA治疗NASH的快速通道资格。今年6月，辉瑞以2500万美元购买了Akero 6.7%的股份，支持其继续efruxifermin的开发。国内，专注于NASH和糖尿病药物开发的安源医药也开发了一款长效FGF融合蛋白AP025，正在美国和中国开展I期临床。此外，安源医药还有一款FGF21/GLP-1双功能蛋白AP026尚处在临床前阶段。今年4月，安源医药达成协议，将这两款创新药物在NASH和2型糖尿病治疗领域的中国和部分亚洲区域的开发和商业化权益授权给正大天晴，交易潜在金额包括3.42亿人民币的首付款和里程碑付款，以及未来基于销售额的特许权使用费。调控肝脏脂质代谢的药物Galmed公司研发的aramchol是一类创新的脂肪酸和胆汁酸偶合物（fatty acid bile acid conjugate），旨在通过抑制硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 1 (SCD1) 来下调肝脏的脂肪变性。发布的IIb期研究结果显示，用药后，患者肝脏脂肪呈剂量依赖性减少，目前正在美国和欧洲开展III期关键性研究。2020年9月，歌礼旗下甘莱制药与Galmed达成合作，共同开发aramchol治疗NASH和纤维化，当前处在II期研究阶段。ACC抑制剂GS-0976 (firsocostat) 是一款肝乙酰辅酶A羧化酶 (ACC) 直接抑制剂，吉利德引自Nimus。另一在研的此类药物是辉瑞公司的ACC1/2 双重抑制剂PF-05221304 （clesacostat）ACC1/2 双重抑制剂PF-05221304 （clesacostat）。这两个药物均在包括中国在内的多个国家开展治疗NASH的II期研究，初步研究显示了积极结果，但都发现甘油三酯升高这一主要的不良事件。联合用药的研究NASH发病机制复杂，单一药物的临床研究有些未能显示出显著的组织学改善，且高剂量应用时会出现耐受性问题。因此，目前也有不少联合用药的研究正在开展，以提高疗效，减轻潜在的耐受性问题，并提高依从性。吉利德开展了非甾体 FXR 激动剂 cilofexor (GS-9674)FXR 激动剂 cilofexor (GS-9674) 和 ACC 抑制剂 firsocostat (GS-0976)ACC 抑制剂 firsocostat (GS-0976)联用的II期研究。早期研究显示，联合用药可以降低患者的肝脂肪，但是对于有严重肝纤维化（F3-F4期）F3-F4期）的患者，未达到改善纤维化的主要终点。不过，研究达到了多项次要终点，包括NAS积分的改善。吉利德于去年下半年和诺和诺德合作，启动了诺和诺德GLP-1受体激动剂semaglutide与cilofexor和firsocostat固定剂量复方三药联合的IIb研究。此外，辉瑞和诺华也在包括中国在内的多个国家开展了两药联合治疗NASH的II期研究。辉瑞的组合为ACC抑制剂PF-05221304联合DGAT2抑制剂PF-06865571 （ervogastat），诺华为FXR激动剂tropifexor联合SGLT1/2抑制剂LIK066（licogliflozin）。不过，鉴于过去一年里诺华已经终止了两项tropifexor的研究，该联合研究也面临终止风险。国内，拓臻生物正在开展FXR激动剂与THRβ激动剂的联合研究。未来多药联合的尝试很有可能会更多。