分子胶，即将迎来爆发期？

2024-01-05

蛋白降解靶向嵌合体

IDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发过程。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389Science 最新发表-分子胶突破的曙光旭医研究 2023/10/30目录前言1 分子胶定义及发展现状 1.1 定义 1.2 作用机制 1.3 分子胶种类 1.3.1 传统分子胶 1.3.1.1 “天然胶” 1.3.1.2 非天然分子胶 1.3.2 新型分子胶：非降解型分子胶 1.4 发展历程 1.5 上市药物2 技术分析 2.1 靶向蛋白质降解TPD （Targeted protein degradation） 2.1.1 TPD的关键优势 2.1.2 PROTAC 2.1.3 分子胶和PROTAC对比 2.2 合成路线 2.3 技术难点3 市场分析 3.1 市场规模 3.2 国外代表企业 3.2.1 C4 Therapeutics 3.2.2 Monte Rosa 3.2.3 Orionis Biosciences 3.3 国内代表企业 3.3.1 康朴生物 3.3.2 标新生物 3.3.3 珃诺生物 3.3.4 格博生物 3.3.5 达歌生物 3.3.6 宇耀生物4 未来发展趋势参考文献0前言2023 年 8 月 17 日，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心 ( MSKCC ) 的研究团队在国际顶级期刊 Science 发文， Chemical remodeling of a cellular chaperone to target the active state of mutant KRAS ，受到分子胶作用机制的启发，基于天然产物开发了一种通过与亲环蛋白 CYPA 形成三元复合物选择性地靶向 KRAS G12C 的小分子抑制剂，再一次打破了 KRAS 不可成药的传说，靶向激活状态的 KRAS G12C ，具有更快、更优秀的抗肿瘤疗效。这类分子胶药物为更多没有明确靶点的“不可成药”蛋白提供了新的药物研发思路。与传统的抑制剂不同，分子胶不是通过竞争抢占蛋白空间结构来发挥作用，而是通过改变蛋白形成新的构型，然后驱动这些蛋白具备新功能来发挥其生理功能。也因此，分子胶极大扩展了小分子药物可靶向成药靶点范围。近年来，其已经成为了创新药研发领域最热门的研究方向之一。1分子胶定义及发展现状1.1 定义分子胶是一种诱导接近的小分子，可以对各种生物过程进行精确的时间控制，例如信号转导、转录、染色质调节以及蛋白质折叠、定位和降解。作为接近的化学诱导剂，分子胶可以通过形成三元复合物促进两种蛋白质的二聚化或共定位，从而产生多种生物学和药理学功能。图1 分子胶1.2 作用机制降解型分子胶通过诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间发生相互作用，泛素化并降解目标蛋白。分子胶可以增强和稳定蛋白质相互作用；还能修复因突变而减弱的蛋白质相互作用；且诱导 E3 泛素连接酶与蛋白质靶标的相互作用，进而触发靶蛋白的多聚泛素化，通过蛋白酶体降解；分子胶还可以调节蛋白质功能来增加酶的活性。图2 分子胶和分子胶降解剂及其作用机制资料来源：美迪西生物医药、旭医资本1.3 分子胶种类1.3.1 传统分子胶1.3.1.1 “天然胶”细胞外蛋白诱导细胞内相关蛋白磷酸化等翻译后修饰是一种天然的共价但可逆的分子胶(图 3Ai)。此外一些甲基和乙酰转移酶使用类似的可逆(通过脱甲基酶和脱乙酰基酶)对接方法，从而实现在转录沉默和激活中增强其信号(图3Aii)。抗原肽可以充当MHC呈现蛋白和T细胞受体之间的分子胶粘合剂(图3Aiii)。1.3.1.2 非天然分子胶有许多以天然分子为基础改造得到的分子胶（FK1012和雷帕霉素）可以通过融合方式导致细胞凋亡或生长抑制；也有通过linker连接的杂天然分子胶（dTAG系统）可导致蛋白降解；也有合成的分子胶（thalidomide 和 lenalidomide）来降解蛋白等(图3B-D)。1.3.2 新型分子胶：非降解型分子胶非降解型分子胶通过聚焦非E3泛素连接酶，精妙设计的候选药物，招募体内“灵活性好、表达量充分、安全性极高”的工具蛋白（包括各类伴侣蛋白、支架蛋白等），促进工具蛋白与靶点蛋白形成稳定的复合物，从而让靶点蛋白无法通过与其预期结合的蛋白相互作用，将蛋白间的信号传递阻断，从而锁定靶点蛋白。目前，研发非降解型分子胶公司主要针对靶标为RAS蛋白、核受体等，国内外代表性公司包括美国Revolution Medicines公司、上海宇耀生物科技有限公司等。图3：常见分子胶种类及发挥功能的机制来源：医药速览、旭医资本1.4 发展历程1991年：分子胶的概念首次被提出，环孢菌素A（cyclosporin A）和FK506以分子胶的形式发挥作用；1996年：第一个设计合成的分子胶分子FK1012使用于小鼠体内研究；2000年左右：雷帕霉素（Rapamycin）以免疫抑制剂的作用而经FDA批准上市，且后又雷帕霉素类似物陆续上市；2014年后：分子胶水降解剂兴起，且目前已有分子胶水降解剂进入临床研究。图4 分子胶发展史来源：药观海、旭医资本1.5 上市药物cereblon（CRBN)E3连接酶调节剂/免疫调节药物（IMiDs）分子胶是目前唯一的获批上市的降解剂药物，目前被批准上市的分子胶药物有来那度胺（Lenalidomide），沙利度胺（Thalidomide）和泊马度胺（Pomalidomide）。2技术分析2.1 靶向蛋白质降解TPD （Targeted protein degradation）TPD通过调节宿主蛋白降解系统来发挥治疗效果，可分为泛素-蛋白酶体系统以及溶酶体系统，两类系统具有不同的应用场景。泛素化-蛋白酶体系统主要降解细胞内可溶性的蛋白，如激酶、核受体、转录因子等，其中PROTAC和分子胶从研究广泛热度、公司和管线数量、临床试验进度来看都是目前TPD发展最成熟的两个。2.1.1 TPD的关键优势TPD对高亲和力配体结合的依赖性降低，更易发现具有低纳摩尔效力的候选药物。同时靶向降解是催化过程，单个降解剂可以降解多个目标蛋白，在小剂量的情况下提供更高的效率。相对于蛋白抑制剂需要结合活性位点来抑制蛋白，TPD通过募集靶点参与多个蛋白降解过程来破坏蛋白质所有功能，从而降低耐药性产生，并且增加了对非酶蛋白这类“不可成药”蛋白进行降解的可能性。2.1.2 PROTAC已知最早关于通过嵌合降解剂接管细胞蛋白质降解系统的构想报道出现在1999年一家生物技术公司Proteinix提交的专利中。这个构想侧重于利用泛素驱动的天然蛋白质降解系统进行治疗，通过设计小分子来招募E3连接酶以降解目标蛋白。2001年，首个体外概念验证研究展示了肽基蛋白质靶向嵌合分子Protac-1可以招募E3连接酶β-TRCP成功降解了癌症相关蛋白MetAP2；从此PROTAC（蛋白质降解靶向嵌合物）这个名词开始被引入。后续研究发现来自HIF1α的一个肽可以通过与VHL E3连接酶结合形成穿膜型PROTACs的构建，这些PROTACs可以降解多种蛋白质。2.1.3 分子胶与PROTAC对比图5 分子胶和PROTAC结合对比PROTAC中有两个配体通过一个灵活的连接剂相连，这个连接剂可以弯曲和扭转，使两个蛋白质能够形成联系（图5）。与PROTAC不同，分子胶（Molecular glues）是单价小分子（分子量<500 Da），它们重塑了E3连接酶受体的表面，促进了新的蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）。分子胶可以通过挤入蛋白质-蛋白质界面之间更直接地增强E3连接酶和目标蛋白之间的复合物形成（图5）。分子胶通常被定义为与两个蛋白质表面相互作用来诱导或增强这两个蛋白质相互之间亲和力的小分子。降解型分子胶因具有分子量小、代谢性质优异、利于口服等诸多优势，已有多家国际和国内药企均在布局，已成为目前难成药靶点药物开发的热点，但其仍存在理性设计难度大、靶点相对集中，竞争激烈等问题，亟需新的颠覆性技术破局研发痛点。非降解型分子胶药物可与绝大多数偶然发现的传统降解型分子胶形成差异化。非降解型分子胶与传统降解型分子胶的差别如下：1、基于非降解型分子胶平台开发的药物不局限于传统E3泛素连接酶的限制；2、非降解型分子胶直接结合伴侣蛋白或支架蛋白等与靶标蛋白形成三元复合体，抑制效果更全面、高效，且不易耐药；3、从分子设计角度来看，非降解型分子胶可进行模块化设计，分子胶有两个模块有机组合形成，一部分用于结合靶点蛋白，另一部分用于结合伴侣蛋白。该技术大规模扩展到更多难成药靶点蛋白，也可以做到靶器官给药，对特定疾病尤其是肿瘤做到超精准治疗。表1 不同靶向药物技术开发平台来源：医药速览、旭医资本2.2 合成路线确定分子胶化合物需要广泛的理性研究, 包括结构生物学、生物化学、生物物理学、谱学和基因变异组学等。分子胶先导化合物的发现和优化流程，包括共晶结构、计算机建模、分子对接分析、合理设计的化学文库构建、表型筛选、蛋白质组筛选、生化筛选和构效关系分析等等。2.3 技术难点首先，分子胶通过诱导或稳定E3泛素连接酶和靶蛋白之间的蛋白相互作用，实现对靶蛋白的招募和降解，但是，这种三元复合物的复杂结构导致分子胶无法用化学方法直接设计；其次，分子胶需要特定化学构成完成对靶蛋白的选择性招募，所以缺乏定向设计的化合物文库会让分子胶药物无法进行精准筛选；最后，分子胶和靶蛋白的互作需要一系列复杂的体外和体内生物验证，而且分子胶的先导化合物优化，及其药效药理研究都没有大量数据积累，给药物的临床推进带来挑战。3市场分析3.1 市场规模2001年FDA批准全球首个抗肿瘤分子靶向药物伊马替尼（格列卫®），用于治疗慢性粒细胞白血病，将慢性粒细胞患者的10年生存率提升至83.3%，从此肿瘤治疗领域发生了巨大的变化。根据Frost&Sullivan统计，2018年全球小分子靶向药物市场为414亿美元，预计2022年全球小分子靶向药物市场将达到640亿美元，2016-2022年复合增长率为12.66%，如图6所示。图6数据来源：Frost&Sullivan、旭医资本根据Frost&Sullivan统计，2018年中国小分子靶向药市场规模为114亿元，预计2022年中国小分子靶向药市场规模将达224亿元，2016-2022年复合增长率为17.53%，如图7所示。图7数据来源：Frost&Sullivan、旭医资本3.2 国外代表企业据不完全统计，在分子胶领域，国外目前最快的研究进展为临床2期，主要在研阶段的药物及研发机构统计如表2所示。表2 国外分子胶领域的代表企业及研发进度数据来源：公司官网及网络3.2.1 C4 Therapeutics公司介绍C4 Therapeutics成立于2015年，总部位于美国马萨诸塞州剑桥市，公司聚焦蛋白质降解剂研发领域，专注于利用人体对蛋白质水平的自然调节过程来开发新的治疗候选药物，用于治疗癌症、神经退行性疾病以及其他疾病。目前，其药物研发平台TORPEDO ®已展现出强大的生产力，在此平台下诞生的多款癌症相关蛋白降解剂药物已推进至临床试验阶段。它曾和多家药企达成合作协议，包括罗氏、谷歌母公司 Alphabet 旗下的生命科学部门 Calico 、以及Biogen。公司分子胶管线目前，公司在研的产品管线如图8所示。图8 C4 Therapeutics公司产品管线数据来源：C4 Therapeutics 公司官网CFT7455是一款口服生物可利用的MonoDAC降解剂，旨在以更高的亲和力与E3泛素连接酶Cereblon结合来靶向降解蛋白质IKZF1/3，用于治疗多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。在临床前研究中，CFT7455已经显示出对Cereblon的高结合亲和力和靶标选择性，可快速、深度降解IKZF1/3蛋白。此药也在2021年8月获得了美国FDA治疗多发性骨髓瘤的孤儿药认定。CFT8634是一款口服生物可利用的BiDAC降解剂，靶向BRD9蛋白，用于治疗滑膜肉瘤和SMARCB1缺失的实体瘤。该药已经在2021年12月获得美国FDA关于IND申请的批准，并在2022年1月启动1期临床试验。CFT1946是一款靶向BRAF V600X突变的蛋白质降解剂，主要用于治疗V600X突变的实体瘤，目前已开始对 BRAF V600X驱动的癌症（包括黑色素瘤、结直肠癌和非小细胞肺癌）进行 1 期临床试验。CFT8919是一款针对EGFR L858R蛋白的降解剂，主要用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC），C4T计划在2022年底完成针对该药的IND申请工作。融资情况3.2.2 Monte Rosa公司介绍Monte Rosa成立于2018年，总部位于瑞士巴塞尔，是一家致力于发现和开发一系列新型分子胶降解剂精密药物的生物技术公司。该公司开发了一个专有的蛋白质降解平台QuEEN，能够快速识别蛋白质靶标和分子胶降解剂。由英国癌症研究所的Raj Chopra教授和Ian Collins教授以及Versant Ventures（一家医疗风险投资公司）创立。学术联合创始人Rajesh Chopra和Ian Collins是分子胶降解剂领域的先驱。如今，Monte Rosa由一支经验丰富的药物发现和开发专家团队领导，他们在靶向蛋白质降解、分子胶、化学、结构生物学、数据科学、疾病生物学、转化医学和临床开发方面拥有数十年的经验。公司分子胶管线基于QuEEN平台，目前Monte Rosa公开的产品管线共有6条。其中，1款产品进入了临床试验Ⅰ期阶段，其余5款产品还处于临床前阶段，如图9所示。图9 Monte Rosa公司产品管线图源：Monte Rosa官网MRT-2359是Monte Rosa正在开发的一种靶向GSPT1的口服分子胶降解剂，用于治疗过度表达一种Myc家族基因（c-Myc、N-Myc和L-Myc）的癌症,例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、血红素恶性肿瘤等。融资情况3.2.3 Orionis Biosciences公司介绍Orionis是一家生物技术公司，在大规模基因组药物发现方面率先进行技术创新，以开发针对癌症及其他领域的新型、高度特异性和可调节的治疗方法。该公司利用其专有的A-Kine生物制剂和Allo-Glue小分子平台来针对重点疾病非常棘手的靶点的成药难题。Orionis还有多种正在开发的用于治疗癌症的潜在“first-in-class”免疫疗法。Orionis的总部位于美国马萨诸塞州沃尔瑟姆，在根特（比利时）设有研究机构，由企业家，科学家和跨大西洋投资者网络组成的世界级团队运营，并配合战略研发合作。公司分子胶管线目前，Orionis正在迅速推进基于A-Kine平台的癌症治疗生物制剂的深层管线。该平台能够设计用于触发抗肿瘤免疫反应的靶点选择性、条件激活的细胞因子，即使在缺乏普遍的免疫参与且对检查点抑制剂治疗无效的“冷”肿瘤中也能发挥作用。A-Kines平台设计的细胞因子药物以疾病为中心，可以在与靶细胞相互作用时被激活，旨在避免传统细胞因子疗法中观察到的全身毒性。此外，Orionis正在利用其Allo-Glue平台开发多种小分子分子胶。该平台能够以前所未有的规模和复杂程度直接在活细胞中实现高通量药物配体筛选和小分子药物-蛋白质相互作用的定位，并能绘制多达约2万种基因产物（相当于人类基因组）的分子药物相互作用指纹图谱，为合理的药物设计优化策略提供了独特的见解。Allo-Glue平台开发的分子是具有独特的别构作用小分子，能够接近以前被认为无法接近的靶点。它们的作用是改变细胞内蛋白质的构象和功能，从而重编程这些蛋白与其他蛋白质的相互作用模式。Allo-Glue分子诱导的相互作用可导致靶蛋白被细胞的天然蛋白质处理机制降解、抑制或改变功能。公司各产品的研发进度如下图所示。图10 Orionis公司产品管线数据来源：Orionis 公司官网融资情况3.3 国内代表企业在分子胶领域，国内目前最快的研究进展也是临床2期，主要在研阶段的药物及研发机构统计如表3所示。表3 国内分子胶领域代表企业及研发进度数据来源：公司官网及网络3.3.1 康朴生物公司介绍成立于2011年，康朴生物医药是一家处于临床阶段的创新型生物医药企业。聚焦癌症、自身免疫疾病、炎症等治疗领域，康朴生物医药以国际领先的新一代蛋白质泛素化及其降解技术NeoMIDES®和SelPDEiS®、X-SYNERGY®等自主专利技术平台为基础，致力于开发面向全球、具有全球自主知识产权的小分子靶向免疫调节创新药物。产品管线KPG-818是康朴生物医药设计开发的具有全球自主知识产权的新一代口服小分子度胺类药物，归属CRBN E3泛素连接酶复合物调节剂。临床前研究数据表明，KPG-818可以有效下调IL-6、TNF-α等细胞因子的表达水平，高效降解锌指转录因子Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）。KPG-818在临床前试验中展现了良好的GLP毒理耐受性以及药代动力学成药特点，并在多种血液肿瘤动物模型上显示了卓越的治疗效果，针对不同适应症的研发进度如图12所示。图12 KPG-818针对不同适应症的研发进度图片来源：康朴生物公司官网KPG-121是新一代CRBN E3泛素连接酶复合物CRL4CRBN调节剂，靶向作用酪蛋白激酶1A1（CK1α）和转录因子Aiolos及Ikaros的泛素化和降解。KPG-121具有抑制细胞增殖活性和抗血管生成活性，增强免疫调节功能。与雄激素受体拮抗剂单独治疗相比，在异种移植模型中，KPG-121与雄激素受体拮抗剂（包括恩杂鲁胺、醋酸阿比特龙、阿帕鲁胺或Darolutamide）联用时，能显著提高抗肿瘤效果, 针对不同适应症的研发进度如图13所示。图13 KPG-121针对不同适应症的研发进度图片来源：康朴生物公司官网融资情况3.3.2 标新生物公司介绍标新生物是一家专注肿瘤免疫的蛋白降解小分子药物开发的初创公司，成立于2020年2月，公司孵化自上海科技大学免疫化学研究所，由姜标院士、杨小宝教授等几位在蛋白降解领域深耕多年的科学家领衔创立，与AI药物设计专家、DEL发现平台专家开展深度合作，自主建立药物筛选平台、蛋白质组学平台以及肿瘤动物模型平台，实现了完备的全流程药物开发体系建设。标新生物引进了上海科技大学蛋白降解药物（PROTAD）平台专利包，自主知识产权的双平台（分子胶和PROTAC）使得标新生物拥有差异化的技术路线和发展战略。产品管线GT919：标新生物的核心项目靶向IKZF1/3的针对复发/难治多发性骨髓瘤的分子胶GT919已经进入临床研究。GT929同样靶向IKZF1/3靶点，在弥漫大B细胞淋巴瘤动物模型中显示了极佳的效果。融资情况3.3.3 珃诺生物公司介绍珃诺生物成立于2018年，是一家专注于小分子创新药研发的生物医药企业。公司由在新药研发领域有丰富经验的中美两国资深人士在浙江省杭州市创立，在美国波士顿和中国上海设有办公室。珃诺生物通过自主研发的CHAMP平台，开发肿瘤和其他重大疾病所需的全球创新药物，改善患者长期生存质量，满足未被满足的临床需求。公司专注于开发分子伴侣介导的蛋白质降解技术平台，目前已有多个全球创新的新一类小分子抗肿瘤化合物即将进入临床或处于临床前开发阶段。产品管线RNK05047 是一款选择性靶向BRD4的first in class蛋白质降解剂，是通过珃诺生物的分子伴侣介导的靶向蛋白质降解平台CHAMPTM开发的。融资情况3.3.4 格博生物公司介绍格博生物成立于2021年3月，是一家专注于分子胶（molecular glue）靶向蛋白降解的新药研发公司，公司针对既往认为“不可成药”的致病蛋白靶点，开发新一代分子胶药物。目前，公司已建立了多维度蛋白降解筛选平台、创新靶点验证平台、分子胶理性设计平台、以及专有高活性分子库。在上海张江科学城和美国加州圣地亚哥市建立了两大研发中心。产品管线GLB-001是格博生物的第一代分子胶产品，于2023年4月获得FDA临床默示许可，目前已在美国进入临床Ⅰ期试验。GLB-002是格博生物自主开发的第二款获批临床试验的分子胶产品，于2023年10月获批临床试验，也是继Iberdomide、Golcadomide和Mezigdomide后的新一代高选择性IKZF1/3分子胶降解剂。临床前数据显示GLB-002具有降解活性强、选择性高、蛋白降解更彻底和克服免疫调节药物获得性耐药的特点。GLB-002是具有全新化学母核结构的CRBN E3连接酶调节剂（CELMoDs）, 通过与CRL4CRBN E3连接酶CRBN相结合，促使转录因子IKZF1（Ikaros）和IKZF3（Aiolos）的泛素化，继而被蛋白酶体降解，激活多种抗肿瘤的下游反应，最终对NHL和MM等血液肿瘤发挥治疗作用。图14 格博生物产品管线图片来源：格博生物公司官网融资情况3.3.5 达歌生物公司介绍达歌生物（Degron Therapeutics）于2021年成立，是一家具有独特的分子胶靶向蛋白降解技术平台的新药研发公司。公司由靶向蛋白降解领域的专家，专攻分子胶机制研究的上海科技大学仓勇教授和有20多年国际大小药企研发，BD，投资，战略及市场运营多方面经验的邹丽晖（Lily Zou）博士共同创建，目前已组建具有国际化视野和丰富行业经验的研发和管理团队。产品管线WEE1是一款潜在的Best-in-Class新药，全球已有相关抑制剂进入临床，达歌生物则以分子胶降解剂的机制进行设计，由于作用点完全不同，避免了WEE1激酶抑制剂常见的选择性的挑战，不会作用于别的激酶靶点。同时，达歌的降解剂靶向WEE1和IKZF1/3两个不同靶点，不仅可阻止WEE1对细胞周期进展的调控和在癌细胞分裂发生之前对其进行 DNA 修复，还能够增强 T 细胞杀死癌症细胞的活性。Protein A则是达歌生物给予很高期望的First-in-Class项目，该药物通过蛋白组学筛选方法获得，该蛋白在众多癌症和免疫性疾病中扮演着重要角色。图15 达歌生物产品管线图片来源：达歌生物公司官网融资情况3.3.6 宇耀生物公司介绍宇耀生物是一家AI赋能、创新引领，聚焦新技术和新靶点的临床阶段小分子靶向药物研发公司，于2020年在上海成立。公司核心高管拥有深厚的学术积累及工业界开发经验，通过AI辅助靶向G蛋白偶联受体(GPCR)与难成药靶点等的创新药物开发为特色，专注于肿瘤、自身免疫疾病、神经退行性疾病等未满足的重大临床需求，聚焦创新药物的早期发现、临床研究和后续商业化。团队通过数十年基础研究沉淀，目前正进入里程碑集中收获的阶段，多条药物研发管线已在临床前及临床研究中确认了良好的成药性与出色的疗效。产品管线YY001是宇耀生物基于GPCR药物开发平台和AI药物辅助开发平台自主研发的新一代EP4受体小分子拮抗剂，该靶点全球尚无同类药物上市，也是国内首个自主原研高选择性EP4受体拮抗剂。YY201是基于公司Undruggable药物开发平台和AI药物辅助开发平台开发的新型STAT3小分子抑制剂，特异性抑制STAT3双功能位点磷酸化。YY301/YY401/YY501是宇耀生物的超级分子胶产品，计划2024年完成IND申报。宇耀生物独创的超级分子胶技术，聚焦“不可成药”靶点难题，与传统小分子药物相比通过“非占位”方式作用于难成药靶点且不易耐药；同时该技术也克服蛋白质靶向降解技术面临的分子量大、不易口服以及难以理性设计等问题。该技术的出现填补了国内空白，未来具有广阔的市场发展前景。融资情况4未来发展趋势分子胶的进一步发展必须由偶然发现走向系统开发。与PROTAC相比，分子胶体积通常更小，具有比 PROTAC 更好的药理学性质、更高的膜通透性、更好的细胞摄取和更好的血脑屏障穿透能力。但分子胶的发现存在偶然性，设计原理尚不明晰，新型分子胶的发现方法很大程度上还依赖于大量高通量筛选以及系统验证工作。要从偶然发现发展为合理设计，我们还需要能够模拟和预测分子胶结合的计算工具以及结晶方面的进步，从而增进对蛋白质对接的理解。计算建模与虚拟筛选，可以帮助分子胶的系统性开发。计算机辅助药物设计加快了小分子药物的开发进度，同样可以用于TPD领域的药物研发。目前，绝大多数与TPD相关的计算建模工作致力于理性设计PROTAC诱导的三元复合物。这些模型会突出蛋白-蛋白界面的空腔，虚拟筛选技术可以找到与这些空腔匹配的分子，并增强靶标与E3连接酶的亲和力。而基于结构导向的药物发现、计算机建模与虚拟筛选将极大促进分子胶设计。截至目前，全球已上市、颇具销售规模的分子胶药并不多，似乎还停留在三大“度胺”那里。国内外企业虽在积极布局，但多数还处于临床阶段。在分子胶药物开发上至今还有很多难题待解，例如缺乏合理的设计策略、难用化学方法直接设计分子胶药物、内在分子机制有待进一步明晰、难打破度胺类药物的局限性、还需要复杂的生物学验证等等。分子胶降解剂将从小分子角度，真正解决许多传统“不可成药“靶点面临的挑战。可以预见，未来2-3年将是分子胶赛道的第一个爆发期，将有更多针对新靶点的first-in-class 分子胶药物进入临床阶段；分子胶的适应症也将极大拓展，从早期的血液瘤，到实体瘤和免疫，再到慢性疾病和中枢神经系统疾病。参考文献1. Rational discovery of molecular glue degraders via scalable chemical profiling. Nat. Chem. Biol. 2020, 16,1199−1207.2. Molecular Glues: The Adhesive Connecting Targeted Protein Degradation to the Clinic.3. The Rise of Molecular Glues. Cell .Pub Date : 2021-01-07 , Stuart L. Schreiber. 4. Molecular Glues for Targeted Protein Degradation: From Serendipity to Rational Discovery.5. 创新小分子靶向药物独立市场研究报告，弗若斯特沙利文，20226. C4 Therapeutics 公司官网ENDIDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389戳这里，阅读原文立即领取免费参会入场券