柳达：新技术引领范式迁移，2家疫苗新锐VS 4家百年“老店”

2023-03-18

疫苗信使RNA

美国微生物学家Pearl Kendrick发明了百日咳疫苗导读2020年1月，百年一遇的全球新冠肺炎疫情大规模爆发。上次类似规模的疫情发生在第一次世界大战期间的1918年，也被称作「世纪大流感」(The Great Influenza)。本次新冠疫情是现代人类历史上所面临的最严重的全球性公共安全危机之一，对于地缘政治、生活方式、工作方式、种族主义及民族主义、生物制药及生命科技领域产生深远影响。对于疫苗行业，这次疫情中创新技术mRNA的崛起，结构性地改变了行业格局，范式转移(Paradigm shift)再次发生。柳达（知名生命科技投资专家） | 撰文01病毒与疫苗基础知识病毒是一种肉眼难以看清，需要借助显微镜才能观察到的微小生物，可感染人类、动物及植物。病毒是无法独立繁殖的，需要宿主细胞存在而繁殖。法国科学家路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）可能是第一个将病毒的病原微生物称为"Virus"的科学家，从此微生物被分为细菌(Bacteria)及病毒(Viruses)两大种类。病毒体积太微小，直到1940年电子显微镜的出现，人类才比较了解它们的存在。法国科学家路易斯·巴斯德疫苗接种(Vaccination)起源于1796年英国医学家Edward Jenner，他被称为「疫苗之父」，他所发明的「牛痘接种法」使人类战胜了天花。英国医学家Edward Jenner需要强调的是：疫苗与其他药物有着较大的区别：1、大部分预防性疫苗是依靠政府的大订单获利，因此，医生和患者对于产品没有太多选择；2、针对婴幼儿的疫苗多为强制性，这是公共健康的基础；3、由于传染性疾病的特点，政府对于疫苗接种有较大的影响力，因此，政府官僚体系的决策(与科学界一致或者不一致)都会影响公众对于疫苗的接种程度及普及率；4、治疗性疫苗与预防性疫苗在研发、销售渠道、市场推广等方面都有较大区别。疫苗可分为抗病毒疫苗及抗细菌疫苗。在20世纪30年代，全球只有两种抗病毒疫苗被使用：天花疫苗、狂犬疫苗。这是因为病毒的培养困难较大，导致病毒学的发展落后于细菌学，尤其在疫苗应用方面。当时已经有很多细菌疫苗，例如：伤寒疫苗(1896年)、霍乱疫苗(1896年)、鼠疫疫苗(1897年)、白喉疫苗(1923年)、破伤风疫苗(1927年)、结核病疫苗(1927年)及百日咳疫苗(1926年)。自50年代起，得益于培养技术的进步，细胞培养促使病毒学跨越式发展，抗病毒疫苗产业初步成型。在70年代，随着分子生物学时代的到来，人类发现病毒的一个基本特性为：病毒在繁殖时具备高频突变的能力，可以迅速演变，并且当病毒跨越物种屏障时，它的变异频率更高。相比之下，细菌则较为稳定。现有的疫苗技术路线包括灭活疫苗、病毒载体疫苗、mRNA疫苗、重组蛋白疫苗及减毒活疫苗等，前三种当前的应用最广、产量最大随后，研究者将病毒疫苗分成两大类：减毒活疫苗及灭活疫苗。减毒活疫苗的原理为：通过使病原体变异后，在人体内生长繁殖，最终使人类获得免疫性，病毒变得无害。采用这类技术，可预防众多疾病，例如：黄热病、麻疹、水痘、脊髓灰质炎(口服)、日本脑炎等。灭活疫苗的原理为：采用化学或者加热的方法中和对人体具有致病性的病原微生物，使其无法在人体内繁殖。这类疫苗包括：狂犬疫苗、流感疫苗、甲型肝炎疫苗、注射型骨髓灰质炎疫苗等，技术的优势是制备比较容易；缺点是免疫力较低，需要多次接种。02疫苗行业发展历程让我们回顾现代疫苗行业在过去40年左右的发展历程。上世纪80年代末，疫苗处于行业边缘化的地位。疫苗被视为人道主义色彩的公益产品，许多国家都有独立的疫苗生产机构供应全国，而私人机构很少参与这一领域。之后的变革对于疫苗领域产生深远影响，范式转移由此发生：1、苏联的解体及全球化。突发的政治经济变化使苏联阵营的国家们不再愿意发展疫苗，他们希望在国际市场上购买物美价廉的疫苗。这为西方制药企业提供非常好的商业机会；2、肺炎球菌结合疫苗(Prevenar)在上市后就获得史无前例的成功，成为「重磅炸弹」产品，年销售超过10亿美元。行业开始意识到疫苗是可以成为获利丰厚的产品；3、人们逐渐意识到健康水准与经济发展的直接关系。盖茨基金会为此作出卓越贡献，慷慨捐赠疫苗帮助众多发展中国家，希望提高这些国家的公众健康，促进经济发展。在另一方面，基金会为疫苗行业注入前所未有的发展活力；4、由于疫苗的稀缺性及垄断性，疫苗价格开始攀升，这个行业开始变得有利可图，西方资本主义制药企业开始在全世界购买疫苗试验室及工厂。有些制药企业兼并收购不太成功，就随后退出疫苗领域，例如：瑞士诺华制药曾经收购凯龙疫苗(Chiron)，后又将整个疫苗业务卖出。截至2020年，全球疫苗领域基本被四家超过百年历史的跨国制药集团垄断：英国葛兰素史克、美国默沙东、法国赛诺菲及美国辉瑞制药。疫苗行业的规模大约330亿美元，占全球生物制药及生命科技行业的3%。这四家公司获得全球疫苗市场90%的收入。在发展中国家，例如：中国、印度、俄罗斯等，也有各自的疫苗企业，但是主要以本国市场为主。同时，在已经上市销售产品的创新性以及产品研发的丰富性方面，发展中国家的疫苗企业依然同这四家全球行业领导者有较大差距。这四家企业在全球有较好的布局，以合作、合资、直接生产等形式开拓及渗透发展中国家市场，例如：默沙东在中国的疫苗有独家代理；葛兰素史克在中国有疫苗的合资公司；赛诺菲在美国、法国、中国、墨西哥都设有原液生产基地。这段期间疫苗的发展方向也呈现以下趋势：1、由单类型疫苗到多联疫苗。多联疫苗可大幅度减少婴儿的接种次数，简化接种方案，因此有效提高了产品的市场渗透率。多联疫苗主要以百白破的联合疫苗为主；2、伴随着生物科技在安全性、生产及免疫原性的技术积累，多价疫苗是全球疫苗发展重点。在2000年以后，这类产品的数量明显增多。肺炎疫苗是其中代表品种，肺炎链球菌包含90多种亚型，十价疫苗较七价疫苗有着更高的血清型覆盖率。目前，肺炎疫苗的覆盖率不到50%，市场依然有较大增长空间；3、伴随着技术升级，新疫苗品种已取代旧疫苗品种，例如：GSK的二代带状疱疹疫苗Shingrix在安全性上远优于上一代品种；Heplisav-B是25年来首款FDA批准的乙肝疫苗，其使用的新型佐剂增强了保护能力，减少了接种次数；4、癌症疫苗成为各家企业的研发重点。2010年，美国Dendreon公司研发出全球第一个前列腺癌治疗性疫苗Provenge，这是里程碑事件，疫苗由防御性属性向治疗性属性转变。在2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)，这款前列腺癌症疫苗的现实世界研究结果表明：在常规口服药治疗方案的任意进程中添加Provenge，可以降低死亡率45%，总生存率延长14.5个月。2020年，新冠疫情的大爆发是引爆点(The tipping point)，全球疫苗行业再次发生「范式转移」，背景如下：1、去全球化发生及各地极端民族主义、种族主义盛行。在全球化时代主宰世界的美国开始去全球化，强调「美国第一」。英国、德国、瑞典等欧洲国家开始反移民；2、疫苗、检测试剂、个人防护设备等开始被视为国家战略性物资，相关产业被视为国家战略性领域。各国开始思考、实施重置全球供应链，实现制造本地化；3、以Trump为代表的部分西方发达资本主义国家政客为了自己选票，罔顾科学常识，利用全球互联网煽动仇恨及民粹主义给全球抗击疫情带来史无前例的挑战，这是人类社会文明的倒退。就连从来不发表政治评论的科学界三大刊物《柳叶刀》、《新英格兰医学杂志》及《自然》杂志都对美国总统Trump提出公开批评；4、在这次疫情中，传统四大疫苗公司的应对如下：美国辉瑞与德国BioNTech合作；美国默沙东放弃两款候选疫苗的开发计划；葛兰素史克及赛诺菲合作开发，目前尚未成功。结论是：这四家全球疫苗领导者在创新技术上没有突破，对于此次抗击新冠疫情没有突出贡献。令人意外的是，两个生命科学新秀异军突起：美国Moderna及德国BioNTech，他们的mRNA产品最先被美国FDA批准使用。在纳斯达克上市不到三年，他们的市值就进入了全球前30的生物制药及生命科技公司之列。还需要指出的是，这两家公司的技术最初是以治疗癌症为主要方向；由于世纪大流感的爆发，主要生产Covid-19疫苗的公司预计2021年销售额如下：美国辉瑞335亿美元，美国Moderna 180亿美元。全球疫苗市场规模预计达到1,000亿美元；我们必须清醒地意识到：由于气候变化对于人类及动物生存环境的巨大影响，人类爆发大规模传染性疾病的概率及频率会大幅增加。应对全球性的危机必须要有全球协调一致的解决方案，各国政府如果不从「人类命运共同体」的角度去认知，而是采用「零和游戏」的思维，那么受伤害的是全人类，没有任何国家、个人是例外。03疫苗行业的4大领导者1.葛兰素史克源于英国，自20世纪60年代开始从事疫苗业务。如今，共有30多个疫苗品种获批上市，用于预防21种疾病，每年可供应10亿剂疫苗。公司疫苗研发中心在比利时，生产基地在法国、德国及匈牙利。2015年，GSK以52亿美元价格收购诺华制药的全球疫苗业务，丰富产品组合。公司在脑膜炎疫苗系列、流感疫苗系列、重组带状疱疹病毒疫苗、肝炎疫苗系列、10价肺炎疫苗的研发实力处于全球领先，这些产品的年销售额均在5亿美元以上。2017年，重组带状疱疹疫苗Shingrix获得美国FDA批准上市，这是新一代的重组蛋白疫苗，可以预防90%以上的带状疱疹及带状疱疹后神经痛并发症；2020年，Shingrix销售额为19.9亿英镑。GSK研发产品线非常丰富，有1、3的疫苗品种是针对于发展中国家流行的疾病，包括世界卫生组织重点提出的三大传染病：爱滋病毒、结核病、疟疾。除此之外，还包括COPD疫苗及呼吸道合胞病毒(RSV)预防疫苗等有较大商业价值的品种。2.默沙东源于德国，于1891年由美国默克与沙东合并而成。1960年至今，公司已研发及生产40多种疫苗，包括麻疹疫苗、乙肝疫苗、水痘疫苗、HPV疫苗等。1981年，公司研发出全球首个基因重组乙肝疫苗。2014年，九价HPV疫苗Gardasil在美国获批上市，可以预防90%以上的宫颈癌。2020年，HPV疫苗销售额为39亿美元；水痘疫苗Varivax 水痘疫苗Varivax销售额为19亿美元；23价肺炎球菌疫苗Pneumovax23销售为11亿美元。3.赛诺菲源于法国，赛诺菲巴斯德(Sanofi Pasteur)是赛诺菲集团旗下疫苗公司。其历史可以追朔到1885年，路易巴斯德(LouisPasteur)研发出狂犬疫苗。公司产品线非常丰富，有多达20多种病毒及细菌性疫苗，包括：水痘、霍乱、白喉、甲肝、乙肝、乙脑、肺炎、破伤风等。重要品种有：五联疫苗Pentacel，年销售额超过20亿美元；流感疫苗Fluzone及Flublok，全球市场份额领先，年销售额约20亿美元。4.辉瑞制药源于美国，成立于1849年，疫苗历史始于1892年天花疫苗的研发。2009年，辉瑞制药收购美国Wyeth获得13价肺炎疫苗Prevnar；2014年，收购美国Baxter的疫苗业务；2015年，收购英国GSK的两款疫苗。辉瑞疫苗收入主要来自13价肺炎疫苗，年销售额约60亿美元，是全球销售前十药品中唯一疫苗品种。肺炎是全球儿童感染性死亡的首要原因，肺炎球菌是肺炎最重要的病原之一，是引发中耳炎、脑膜炎、菌血病的主要病原菌。辉瑞制药研发的治疗前列腺癌疫苗处于临床I期。2020年，辉瑞与BioNTech联合开发mRNA新冠肺炎疫苗新冠肺炎疫苗。截至2021年7月中旬，已供应10亿剂疫苗，并还有21亿剂的合约。根据公司预计，全年mRNA疫苗收入将达335亿美元。这四家全球疫苗领导者在疫苗领域的研发历史悠久，伴随及主导疫苗的发展历程。首先，它们在市场上销售的产品非常丰富，已经获得全球医生、患者、护士的高度认可；其次，它们的研发产品兼顾防疫性疫苗及治疗性疫苗，也覆盖发达国家市场及发展中国家市场；再者，这些公司通过自我研发或者兼并、收购已经铸成强大的竞争壁垒。经验积累、技术的竞争优势在未来一段时间内依然存在。鉴于以上判断，对于任何新的疫苗领域进入者，竞争都非常激烈。因此，笔者认为人类疫苗领域的投资机会应为：1、投资于创新技术突破，例如：mRNA；以及投资有极大潜力的中国市场。04mRNA的崛起2021年9月《自然》专题文章“The Tangled History of MRNA Vaccines”比较详细地描述这项突破性技术的发展历史，文章强调：是几百名科学家历经几十年的努力工作，才借助此次疫情大爆发使mRNA价值得以体现。2005年，科学家Katalin Kariko及Drew Weissman共同发明出修饰核苷mRNA技术来抑制mRNA的免疫原性，并即申请了专利，并将这一突破性研究发表在《Immunity》，促成了mRNA疗法的诞生。2007年，Derrick Rossi利用这一技术应用在干细胞研究。2010年，Rossi同知名的美国MIT教授、美国三院院士(RobertSamuelLanger)及着名的美国剑桥风险投资集团(Flagship Pioneering)的首席投资执行官Noubar Afeyan创立了Moderna。在德国，Sahin及Tureci夫妇利用风险投资资金创立了BioNTech，利用mRNA技术来发展肿瘤疫苗。传统疫苗的产量是一个严峻问题，制造工程耗时数月。相比之下，mRNA技术可以在数周内完成大量生产。在Moderna成立不久，盖茨基金会就投资了mRNA的疫苗计划，这款疫苗主要用于治疗由赛卡病毒及HIV引起的疾病。2020年1月，中国科学家公布了新冠病毒基因序列。Moderna和BioNTech都在第一时间开始了mRNA疫苗的研发工作。疫苗的设计都是将编码新冠病毒树突状蛋白的mRNA包裹在脂质体内，当疫苗注射到体内时，体内的细胞可以通过mRNA合成大量的病毒蛋白，并且诱导免疫系统识别该蛋白，从而产生对新冠病毒的免疫记忆，以抵抗病毒感染。12月2日，BioNTech的疫苗在英国上市，为全球首款新冠疫苗，并在12月11日获得了美国FDA批准的紧急使用权。12月18日，Moderna的疫苗在美国也获得新冠疫苗的紧急使用权。1.BioNTech创立于2008年，总部位于德国美因茨，专注于开发信使核糖核酸 (mRNA)个性化疗法，针对癌症、传染病和慢性感染病等。公司主要产品包括：1、Comirnaty，与美国辉瑞于2020年合作开发，为美国和欧洲获批的首个mRNA新冠疫苗。截至2021年第一季度，新冠疫苗的全球供应使得公司实现收入20.5亿欧元，同比增加73倍；2、个性化新抗原BNT122，一种试验性mRNA癌症疫苗，处于临床II期，与Keytruda联用治疗黑色素瘤。除此之外，公司已与美国辉瑞、比尔盖茨基金会等合作开展对流感、爱滋病毒、结核病等其他感染领域的疫苗开发。2019年，公司于美国纳斯达克上市。截至2021年7月，市值约为750亿美元。2.Moderna创立于2010年，总部位于美国马斯诸塞州剑桥，专注于癌症免疫治疗，包括基于mRNA的药物发现、药物研发和疫苗技术。公司核心产品包括：1、mRNA-1273，是一款mRNA新冠疫苗，获得了FDA的紧急使用授权批准，为公司第一款获批的疫苗。截至2021年第一季度，mRNA mRNA新冠疫苗收入为17亿美元，使得公司总收入同比增长240%；2、mRNA-1647，是一款针对巨细胞病毒(CMV)的研究性mRNA疫苗，处于临床II期。2018年12月，公司于美国纳斯达克上市。截至2021年7月，公司被纳入标普500指数，股价较年初涨幅超过了150%，市值达到1,400亿美元。几点常识有助于理性理解，辨别是非：1、有效率的不同主要是因为采用不同的技术路线，因此需要在同一技术路线中比较产品差异。但是这一点非常有挑战，因为现实中很难做两个疫苗产品的对比试验；2、只有严肃的临床试验结果，并且数据公开、透明，才有实际参考价值。大部分关于疫苗传闻毫无意义，并且经常断章取义，只会使公众产生恐慌心理及对于科学不信任的态度；同时，必须注意到临床试验大部分是由疫苗公司赞助的；3、mRNA为突破性新型技术，它的临床副作用目前并不清楚，必须长期观察；4、mRNA的稳定性是一大挑战，因此需要在零下数十度才可储存数月；并且，需要在全程温度监控条件下冷链运输。这种条件即便对于美国这样高度发达的国家都是挑战，目前绝大部分的冷藏药品在零上2-8度即可。对于发展中国家，如何保持超低温冷链运输、储存是非常大的挑战；5、mRNA疫苗的价格大约20-30美元一支。发达经济体相对比较容易承担，但是对于地球上大部分发展中国家，这笔开支都是严峻而现实的问题。05中国疫苗市场灼识谘询公司报告显示，2019年中国疫苗市场的规模大约为425亿人民币。在销售前十的品种中，进口疫苗占六席。2019-2030年，疫苗市场的复合增长率预计超过10%。中国疫苗市场的集中度非常低，只有中国生物技术股份有限公司超过10%，且29家疫苗企业中有19家企业仅签发一种疫苗。大部分疫苗企业是从代理商起步，研发积累薄弱。2019年12月1日起实施的《中华人民共和国疫苗管理法》对于疫苗研发、生产、流通、预防接种及监督管理做出系统性规定，有利于创新及提升集约度。近几年，个别中国疫苗公司在品种创新、市场占有率、公司市值都有显着提升。这次新冠疫情的大爆发更是极大促进了疫苗领域，有些上市疫苗公司市值已经达到1,000亿人民币，例如：智飞生物(300122.SZ)、沃森生物(300142.SZ)、康泰生物(300601.SZ)、康希诺(688185.SH)、万泰生物(603392.SH)等。但是必须清醒地意识到：这些公司的市值更多的是享受中国市场发展的红利，它们在具备全球竞争力方面还有不少差距。建议它们积极地参与全球投资、并购，长期持续地投资在品种研发上。截至2021年7月，中国科兴疫苗及中国国药疫苗已被WHO纳入紧急使用清单。中国对外援助和出口疫苗的数量超出了其他国家的总和，出口对象也主要是发展中国家。截至2021年9月，中国已对外捐赠疫苗超过2,600万剂，向105个国家和4个国际组织提供了9.9亿剂疫苗、原液，居全球首位。在香港资本市场上，有两家与中国相关的疫苗公司值得关注：一家为康希诺，在本书「优秀案例」章节有详细介绍；另一家为艾美疫苗，简介如下：艾美疫苗创立于2011年，起源于北京。从事人用疫苗的研发、生产、销售及疫苗物流配送，是中国最大的民营疫苗全产业链集团之一。2020年，公司取得了约6,000万剂的批签发量，是仅次于中国生物(CNBG)的第二大疫苗制造企业。公司也是唯一在全球拥有全部五种经过验证的人用疫苗平台技术的中国疫苗企业。公司产品覆盖全球前十大疫苗品种，在产疫苗包括乙型肝炎疫苗、狂犬病疫苗，是中国第一大乙肝疫苗及第二大狂犬疫苗的生产商。在研疫苗包括四种抗COVID-19疫苗(分别采用mRNA、灭活病毒、重组腺病毒载体和重组蛋白技术)、一种手足口病EV71-CA16二价疫苗、三种肺炎球菌病疫苗等，大部分针对人口基数大的主要疫苗可预防传染病。注：本文节选自由香港商务印书馆出版的《生命科技投资启示录·捕捉下一只独角兽》，略有改动，文章已获出版社及作者授权。（欢迎转发，请联系：shuisongye）作者简介柳达柳达先生是一位药剂师，但更是一位投资者，双重身份的结合令他眼光独到。独角兽是科学家的梦想，也是投资者的追求。它的诞生，要有好的初心、好的研发团队、好的领军人物、好的投资者，以及好的政策环境。独角兽，是人心中的祥瑞。遇见它，对研发团队而言，意味着梦想成真；对投资者而言，则意味着巨大的回报；对于人类社会，它的意义显然要大得多。因为每一个生命科技独角兽的诞生，都是点亮人类战胜不治之症征途的一个火把。封面图来源：网络推荐阅读柳达：罕见病与孤儿药是行业范式转移的必由之路，将为人类健康作出巨大贡献专栏 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