全球在研胃癌ADC项目进展

2023-12-12

抗体药物偶联物临床2期

胃癌是常见的恶性肿瘤，根据世界卫生组织癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症数据，2020年全球胃癌新发病例数为108.9万，中国胃癌新发病例是47.8万，占全球的43.9%。对于不可切除或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）癌症患者来说，化疗仍然是大多数患者的标准治疗选择。化疗方案虽能有效杀伤肿瘤细胞，但常对正常细胞造成严重损害。因此，在获得显著化疗疗效的同时最大限度地减少脱靶毒性和附带损伤成为胃癌治疗的一个重要障碍。近年来，抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugated, ADC)的出现给胃癌患者带来了新希望。ADC作为强效细胞毒药物和单克隆抗体的复合物，ADC分子进入体内后，可通过单克隆抗体的导向作用与靶细胞表面的抗原结合，进入靶细胞内，进入细胞内的ADC分子可通过化学和酶促作用释放出效应分子以达到消灭靶细胞的目的。与传统的细胞毒药物相比，ADC药物靶向肿瘤细胞的能力更强；而与单克隆抗体相比，ADC药物则具备了更强的细胞毒作用。而且部分ADC通过结构优化还展现出了“旁观者效应”，这对于异质性很强的肿瘤的治疗具有重大意义。这一独特机制使得ADC药物在多种实体瘤中展现出优异疗效。在胃癌领域，ADC药物也展现了良好的治疗效果。目前全球已有两个ADC药物获批胃癌适应症，分别为第一三共的德曲妥珠单抗（T-DXd）和荣昌生物的维迪西妥单抗（RC48）。表1. 全球在研胃癌ADC项目进展（部分）药品名称靶点研发企业在研阶段（胃癌/实体瘤）德曲妥珠单抗trastuzumab deruxtecanHER2第一三共/阿斯利康批准上市维迪西妥单抗RC-48HER2荣昌生物批准上市ARX-788HER2Ambrx Inc/浙江医药临床Ⅲ期SHR-A1811HER2恒瑞医药临床Ⅲ期DP-303cHER2石药集团临床Ⅱ期DX-126-262HER2多禧生物临床Ⅱ期MRG002HER2美雅珂临床Ⅱ期LM-302CLDN18.2礼新医药临床Ⅱ期RC118/YH005CLDN18.2百奥赛图/荣昌生物临床Ⅱ期SYSA-1801CLDN18.2石药集团/Elevation临床Ⅱ期SO-N102CLDN18.2Sotio AS临床Ⅱ期BL-B01D1EGFR; HER3百利天恒临床Ⅱ期MRG003EGFR美雅珂临床Ⅱ期ladiratuzumab vedotinLIV-1Seagen/默沙东临床Ⅱ期Zilovertamab vedotinROR1默沙东临床Ⅱ期RC88MSLN荣昌生物临床Ⅱ期Dato-Dxd(Datopotamab deruxtecan)TROP2第一三共/阿斯利康临床Ⅱ期IBI126/ SAR408701 ( tusamitamab ravtansine)CEACAM5赛诺菲/信达生物临床Ⅱ期A166HER2科伦博泰临床Ⅰ期GQ1001HER2启德医药临床Ⅰ期SHR-A1904CLDN18.2恒瑞医药临床Ⅰ期JS107CLDN18.2君实生物临床Ⅰ期SKB315CLDN18.2科伦博泰/默沙东临床Ⅰ期ATG-022CLDN18.2 德琪医药临床Ⅰ期CMG901CLDN18.2康诺亚/乐普生物/阿斯利康临床Ⅰ期注. 数据为作者手动整理，如有疏漏，欢迎指正。资料来源：企业公告、博药整理除了已获批上市的两个ADC，全球还有多个ADC药物正在进行胃癌适应症的临床研究。值得一提的是，国产ADC药物发展迅猛，占据全球胃癌ADC项目的半壁江山，进展较快的有恒瑞医药的SHR-A1811和SHR-A1904、浙江医药的ARX-788、石药集团的DP-303c、多禧生物的DX-126-262、礼新医药的LM-302等。从靶点来看，HER2和CLDN18.2在研项目最多，其他靶点还有EGFR、HER3、LIV-1、ROR1、MSLN、TROP2、CEACAM5等。HER22010年，ToGA研究证实，曲妥珠单抗联合化疗方案将HER2阳性晚期胃癌 HER2阳性晚期胃癌患者的总生存期（OS）提升到13.8个月，自此HER2阳性晚期胃癌 HER2阳性晚期胃癌进入抗HER2靶向治疗时代。但此后几年制药公司开展的多个针对HER2阳性晚期胃癌 HER2阳性晚期胃癌的研究都以失败告终。直到Enhertu的出现，证明了靶向HER2的ADC药物在HER2阳性胃癌 HER2阳性胃癌的治疗潜力。德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201，Enhertu）T-DXd是第一三共开发的一种由靶向HER2的人源化单克隆抗体（曲妥珠单抗）通过四肽可裂解连接子与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷连接组成的ADC药物。2021年1月，美国FDA批准T-DXd用于既往接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌 HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌成人患者的治疗。这是国际上最早获批HER2阳性晚期胃癌 HER2阳性晚期胃癌适应症的ADC。该适应症的批准是基于DESTINY-Gastric01试验的结果。这是Ⅱ期临床试验，评估了T-DXd治疗亚洲（韩国和日本）HER2阳性胃癌 HER2阳性胃癌患者的疗效和安全性。结果显示，接受T-DXd治疗的患者（n = 126）ORR达到 40.5% （95% CI, 31.8%-49.6%），而接受伊立替康或紫杉醇治疗的患者确认ORR为 11.3%（95% CI，4.7%-21.9%）（n=62；P< .0001）。此外，中位总生存期（OS）分别为：T-DXd组 12.5 个月（95% CI，9.6-14.3），化疗组 8.4 个月（95% CI，6.9-10.7）（HR，0.59；95% CI，0.39-0.88；P = .0097）。随后的DESTINY-Gastric02试验——一项针对来自美国和欧洲（比利时、西班牙、意大利和英国）24 个研究中心的成年患者的单臂 2 期研究，进一步证明了T-DXd的广泛适用性。在中国，今年2月和7月，国家药监局先后批准了德曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性成人乳腺癌 HER2阳性成人乳腺癌患者和HER2低表达成人乳腺癌 HER2低表达成人乳腺癌患者。针对胃癌适应症，第一三共开展了DESTINY-Gastric01的中国桥接研究——DESTINY-Gastric06。此外，德曲妥珠单抗还在进行DESTINY-Gastric 04研究，头对头对比HER2阳性晚期胃癌 HER2阳性晚期胃癌患者中T-DXd单药与标准方案（雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案）的疗效与安全性。今年11月，国家药监局将德曲妥珠单抗新适应症拟纳入优先审评，拟定适应症为单药适用于治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌 HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。维迪西妥单抗（RC48，爱地希）维迪西妥单抗是我国首个自主研发的ADC药物，也是胃癌领域国内首个获批的ADC药物。该药由人源化抗HER2单克隆抗体Hertuzumab与单甲基澳瑞他汀E（ＭＭAE）通过可裂解连接子偶联而成。中国国家药监局于2021年6月批准维迪西妥单抗上市，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌 HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。维迪西妥单抗治疗胃癌的注册性临床试验显示，对于127名曾接受过二线化疗治疗的HER2中高表达的晚期或转移性胃癌 HER2中高表达的晚期或转移性胃癌患者，其客观缓解率(ORR)达到24.4%，中位总生存时间（OS）达到7.9个月。同年12月，维迪西妥单抗通过国家医保谈判，被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021版）》乙类部分。ARX788ARX788是浙江医药子公司新码生物自主研发的一款HER2 ADC，由曲妥珠单抗和微管蛋白聚合抑制剂AS269偶联而成。2021年3月，该药获得FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性胃癌 HER2阳性胃癌和胃食道结合部癌。ARX788治疗HER2阳性晚期胃腺癌 HER2阳性晚期胃腺癌的剂量递增的Ⅰ期临床试验结果显示，ARX788在HER2阳性晚期胃腺癌 HER2阳性晚期胃腺癌患者中具有良好抗肿瘤活性和耐受性。总人群中确定客观缓解率（cORR）为37.9%，中位反应持续时间（DOR）为8.4个月。中位无进展生存期（mPFS）和总生存期（OS）分别为4.1个月和10.7个月。目前，ARX788单药二线治疗HER2阳性晚期胃癌 HER2阳性晚期胃癌的国际多中心、随机、开放、阳性对照的Ⅱ/Ⅲ期ACE-Gastric-02研究（CTR20211583）正在全球范围开展。Claudin 18.2Claudin 18.2（CLDN18.2）属于跨膜上皮紧密连接蛋白家族，在健康组织中，它只在胃黏膜上有所表达，但是在多种癌症中广泛表达，包括胃癌/GEJ癌。目前有多种靶向Claudin 18.2的ADC药物处于临床开发阶段，进展较快的有礼新医药的LM-302、石药集团的SYSA-1801、恒瑞医药的SHR-A1904等。LM-302LM-302是礼新医药开发一款ADC新药，由Claudin 18.2 特异性抗体、可裂解连接子、以及毒素载荷甲基澳瑞他汀 E(MMAE)组成。LM-302在临床前研究中显示出良好的安全性及体内外活性，尤其在 Claudin 18.2 低表达的肿瘤模型中显示出超过对照抗体Zolbetuximab的良好药效。2021年，美国FDA授予LM-302针对胰腺癌，胃癌及胃⻝管交界部癌和胆管癌的三项孤儿药资格。目前，LM-302在中国处于Ⅱ期临床阶段；在美、澳处于Ⅰ期临床阶段。2022年5月，礼新医药授权Turning Point（已被BMS收购）在LM-302在全球除大中华区与韩国以外国家及地区的独家开发和商业化权益，交易总金额超过10亿美元。SYSA-1801SYSA1801是石药集团研发的重组抗人CLDN18.2单克隆抗体-MMAE偶联药物。SYSA1801治疗CLDN18.2表达晚期恶性实体瘤 CLDN18.2表达晚期恶性实体瘤患者的Ⅰ期临床研究数据显示，胃癌人群（17例受试者）的ORR和DCR分别为47.1%（95%CI 23.0-72.2%, 8PRs）和62.7%（95%CI 38.3-85.8%, 3SDs）。此外，有2例胃癌受试者的疗效格外亮眼，1例既往接受靶向CLDN18.2单抗治疗失败者在接受SYSA1801治疗后获得PR，另1例接受SYSA1801治疗后获得持久的PR，至截止日期时已经长达44周。结果表明，SYSA1801在给药剂量范围内安全耐受性较好，目前正在开展剂量扩展阶段研究。SHR-A1904SHR-A1904为恒瑞研发的靶向Claudin 18.2 ADC，目前正在中国、美国、澳大利亚进行临床I期试验。今年10月，恒瑞医药与德国默克就其自主研发的PARP1 抑制剂HRS-1167达成独家许可协议，协议附带Claudin18.2 ADC药物SHR-A1904的独家选择权，潜在合作总额可能高达14亿欧元。其他靶点其他适用于胃癌的ADC还有百利天恒的BL-B01D1 (EGFR+HER3双靶点ADC)、Seagen与默沙东合作的ladiratuzumab vedotin (LIV-1 ADC)、默沙东的zilovertamab vedotin (ROR1 ADC)、荣昌生物的RC88(MSLN ADC)、第一三共与阿斯利康合作的Dato-Dxd (TROP2 ADC)、赛诺菲与信达生物合作的IBI126/ SAR408701(CEACAM5 ADC)等，详见表1.小结近年来，ADC在胃癌领域取得了显著进展。然而，ADC也有一定的局限性，例如ADC药物的临床优势虽然非常明显，但安全性仍然面临挑战；同时，ADC药物也难以避免耐药性的出现。随着技术的不断进步，各企业正在对ADC进行优化，新一代ADC药物将进一步改善晚期胃癌患者的用药困境。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 森林责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信）阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦