罗氏 TIGIT 单抗新 III 期临床结果公布；齐鲁 ALK 抑制剂获批一线治疗…｜Insight 新药周报

2024-01-21

临床3期上市批准申请上市

据 Insight 数据库统计，本周（1 月 14 日—1 月 20 日）全球共有 60 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款获批上市，6 款启动 III 期临床，15 款获批临床，10 款申报临床。下文，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展国内部分，本周共有 43 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款批准上市，3 款启动 III 期临床，14 款获批临床，11 款申报临床。本周国内首次启动临床的 9 款创新药（含改良新）来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）获批上市1、四环医药：SGLT-2 抑制剂「加格列净」1 月 19 日，据 NMPA 最新批件显示，四环医药子公司惠升生物 SGLT-2 抑制剂「加格列净」获批上市。SGLT-2 抑制剂市场广大，以阿斯利康的达格列净为例，2023 年前 3 季度该药大卖 43.58 亿美元，同比增幅达到 40%，即将超越扛把子的奥希替尼，成为这家 MNC 的 TOP1 产品。而勃林格殷格翰/礼来的恩格列净销售额增速也同样迅猛。不过，如此的市场规模也意味着竞争激烈度的激增，不计入复方，国内也已有 6 款 SGLT-2 抑制剂获批上市。2、齐鲁制药：「伊鲁阿克」一线新适应症1 月 16 日，据 NMPA 官网显示，齐鲁「伊鲁阿克」新适应症获批上市（受理号：CXHS2300042），据此前企业新闻稿，推测适应症为一线治疗 ALK 阳性NSCLC。伊鲁阿克片是由齐鲁制药自主研发的新型 ALK/ROS1 抑制剂，可抑制不同融合类型的野生型以及 ALK 抑制剂耐药突变的 ALK 激酶活性，同时可有效抑制不同融合类型 ROS1 激酶的活性。伊鲁阿克是齐鲁制药的首款 1 类新药。据 Insight 数据库，2021 年 7 月该药首次申报上市，用于治疗既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性 NSCLC（受理号：CXHS2101032），并于去年 6 月获批上市。伊鲁阿克全球项目开发进度概览来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）伊鲁阿克的 INSPIRE 研究是一项随机、开放、多中心的 III 期临床研究，旨在既往未接受过 ALK TKI 治疗的 ALK 阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）ALK 阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中评价伊鲁阿克（口服 180 mg，每日一次；前 7 天导入期内为 60 mg 每日一次）对比克唑替尼（口服 250 mg 每日两次）的有效性和安全性。主要研究终点为独立影像评估委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。本研究的主要研究者是中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授，研究在全国 40 家医院开展。2019 年 9 月 4 日至 2020 年 12 月 2 日之间，共 292 例患者入组并接受治疗（伊鲁阿克组 143 例；克唑替尼组 149 例）。本次发表的研究结果是基于独立数据监察委员会（IDMC）审核的期中分析结果（期中分析数据截止日期：2022 年 11 月 13 日）。伊鲁阿克组与克唑替尼组的中位随访时间分别为 23.98 个月和 24.54 个月。结果显示，主要研究终点 PFS（IRC 基于 RECIST v1.1）达到预设标准，伊鲁阿克组较克唑替尼组 PFS 显著改善，两组的中位 PFS 分别为 27.70 个月和 14.62 个月（风险比，0.344 [98.02% 置信区间 0.226-0.523]）。在次要终点缓解持续时间（DoR）和颅内疾病控制上，伊鲁阿克组也显著优于克唑替尼组。在本研究中伊鲁阿克的安全性与伊鲁阿克既往研究安全性特征一致，安全性良好，较克唑替尼治疗未增加安全性风险。新适应症申报上市1、百济神州：替雷利珠单抗申报第 15 项适应症1 月 19 日，据 CDE 官网显示，百济替雷利珠单抗新适应症报上市（受理号：CXSS2400013），联合含铂化疗作为新辅助治疗，随后接受手术后续以替雷利珠单抗辅助治疗可切除的 II 期或 IIIA 期 NSCLC 患者。来自：CDE 官网去年 10 月，百济宣布，RATIONALE 315 研究达到双重主要终点。RATIONALE 315 是一项在可切除的 II 期或 IIIA 期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中比较替雷利珠单抗或安慰剂联合含铂双药化疗作为新辅助治疗，随后接受手术，后续以替雷利珠单抗或安慰剂作为辅助治疗的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验。该研究的主要终点为 BIPR 评估的 MPR 和 BICR 评估的 EFS。关键次要终点为 pCR。其他次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、BICR 评估的无病生存期（DFS）和研究者评估的 EFS。该试验共入组 453 例患者，以 1:1 的比例随机接受替雷利珠单抗联合化疗或安慰剂联合化疗的治疗。结果显示：在术前接受替雷利珠单抗联合化疗的 NSCLC 患者中有 56.2% 达到 MPR，而单独化疗组为15.0%（差异：41.1%；95% CI: 33.2-49.1，p< 0.0001）。MPR 定义为新辅助治疗后残留存活肿瘤小于 10%。此外，在接受含替雷利珠单抗治疗方案的患者中，40.7% 的患者达到 pCR（定义为新辅助治疗后无残留存活肿瘤），而单独化疗组患者仅为 5.7%（差异：35.0%；95% CI: 27.9-42.1，p< 0.0001），较既往同类 Ⅲ 期研究 20% 左右的 pCR 实现了翻倍提升（非头对头，数据仅供参考）。安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗的总体耐受性良好，未发现新的安全性警示。2、神州细胞：菲诺利单抗+贝伐珠单抗联合疗法1 月 17 日，据 CDE 官网显示，神州细胞的「菲诺利单抗」与「贝伐珠单抗」上市申请获受理。据推测，本次申报适应症为二者联用一线治疗肝细胞癌。来自：CDE 官网菲诺利单抗（SCT-I10A）是神州细胞自主研发的重组人源化抗 PD-1 IgG4 型单克隆抗体，本次上市申请为该药物的第二次 NDA 申请。2023 年 11 月，该药首次申报上市，用于治疗头颈部鳞状细胞癌。菲诺利单抗项目进展甘特图来自：Insight 数据库网页版原发性肝肿瘤是全球第 6 大常见肿瘤，是肿瘤相关的第 3 大常见死亡原因。其中 HCC 占 90%。早期 HCC 以根治性手术切除为主，但其 5 年复发率仍达到 12%。然而，大多数患者临床就诊时已处于中晚期，丧失了 HCC 根治性切除的时机。自 2017 年以来，免疫治疗为 HCC 治疗带来新的选择，但单一免疫药物治疗的「天花板效应」，限制了其临床疗效，以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗联合其他治疗手段在 HCC 治疗中表现出可喜的疗效。在国内，菲诺利单抗 + 贝伐珠单抗的「免疫组合疗法」于 2020 年 9 月首次启动临床，为一项对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的多中心、随机、开放 II/III 期临床研究，2022 年 10 月完成患者招募。临床试验时光轴来自：Insight 数据库网页版 III 期临床试验首药控股：ALK 抑制剂 CT-35051 月 19 日，Insight 数据库显示，首药控股在 CDE 临床登记平台登记了一项评估 CT-3505 胶囊 CT-3505 胶囊对比克唑替尼胶囊在 ALK 阳性非小细胞肺癌 ALK 阳性非小细胞肺癌患者中的有效性和安全性的随机、对照、多中心 III 期临床试验。这意味着 CT-3505 CT-3505 首次进入 III 期临床试验阶段。这项关键性临床研究的牵头研究者为中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授。 ALK（Anaplastic Lymphoma Kinase）即间变性淋巴瘤激酶，是一种受体酪氨酸激酶，与血液、间质和实体三大类型肿瘤相关。研究显示，约 5%—7% 的非小细胞肺癌患者体内肿瘤染色体 EML4 基因外显子与 ALK 基因外显子融合，形成 EML4-ALK 融合酪氨酸激酶，EML4-ALK 融合变异体具有高度的致癌性，且 ALK 在多种肿瘤细胞中高表达。中国 ALK 抑制剂市场具有较大的市场需求和发展潜力，根据弗若斯特沙利文分析，2024 年至 2030 年中国 ALK 抑制剂市场的复合年增长率为 11.4%，2030 年中国 ALK 抑制剂市场预计达到 138.8 亿元。当前，三代 ALK 抑制剂药存在显著的未被满足的临床需求，全球范围内仅有一款三代同类药物获批上市，SY-3505 是首个进入临床阶段、也是目前临床进展最快的完全国产第三代 ALK 抑制剂。2023 年 3 月，首药控股收到了国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）关于 SY-3505 沟通交流的反馈意见，基于 SY-3505 阶段的安全性、有效性数据和拟定的目标人群，CDE 同意 SY-3505 开展拟定单臂设计研究。据此，该公司迅速启动了 SY-3505 针对二代 ALK 抑制剂治疗失败的非小细胞肺癌患者的关键性 II 期临床试验，并于 6 月完成首例受试者顺利入组。批准临床1、博锐生物：合作恩沐生物的三抗药物 BR1151 月 19 日，浙江博锐生物制药有限公司宣布，与成都恩沐生物科技有限公司联合开发的三特异性抗体 BR115 注射液（CMG6A19）获得国家药品监督管理局签发的药物临床试验批准通知书，将开展针对 HER2 阳性实体瘤 HER2 阳性实体瘤的临床试验。BR115 是基于恩沐生物创新 TRIAD 三抗专利技术开发的全球首创三特异性人源化抗体。BR115 可特异性结合肿瘤细胞表面的 HER2 ECD2 和/或 HER2 ECD4，并同时与 T 细胞表面的 CD3 分子结合，从而将 T 细胞募集到靶细胞附近，重新定向 T 细胞的杀伤作用，诱导 T 细胞活化，裂解靶细胞；此外，BR115 还可以双重阻断 HER2 下游信号，抑制肿瘤细胞生长。与传统双抗药物相比，BR115 能选择性地杀伤 HER2 高表达肿瘤 HER2 高表达肿瘤细胞，而对 HER2 正常水平表达组织作用大幅减弱，具有更好的肿瘤特异性和安全性；对 HER2 抗原突变引起的肿瘤 HER2 抗原突变引起的肿瘤逃逸和复发具有预防作用。BR115 在多种 HER2 阳性的肿瘤 HER2 阳性的肿瘤移植模型中产生了显著且持久的肿瘤缓解，具有较好的临床价值。2、神州细胞：CD38 单抗获批临床1 月 18 日，神州细胞自主研发的 CD38 单抗 SCTC21C 注射液 CD38 单抗 SCTC21C 注射液获 CDE 批准开展治疗 CD38+血液系统恶性肿瘤的临床试验，受理号为 CXSL2300778。CD38 是一种造血细胞表面表达的跨膜糖蛋白，在各种造血细胞（浆细胞、NK 细胞、B 细胞、T 细胞和粒细胞等）表面普遍表达，且在恶性造血细胞中的表达水平明显高于相应正常细胞，是治疗 CD38+血液瘤的一个重要靶点。SCTC21C 产品为神州细胞工程自主研发的靶向 CD38 的单克隆抗体注射液，通过对 Fc 段进行改造，可增强对 CD38+肿瘤细胞的杀伤作用。临床前研究显示，SCTC21C 具有良好的临床前药代动力学和安全性结果。本次提交的临床试验方案为一项评价 SCTC21C 在 CD38+血液瘤受试者中的安全性和有效性的 I 期临床研究。3、翰森制药：HS-10509 HS-10509 获批临床1 月 16 日，翰森制药的 1 类化药 HS-10509 HS-10509 获批临床。目前，其靶点暂未公布。翰森制药目前已有 77 款创新药在研，其中 56 款已经处于申报临床及以上阶段。2024 年还未过去 1 个月，已有 1 款新药 HS-10504 HS-10504 首次申报临床、1 款新药 HS-10509 HS-10509 首次获批临床、1 款新药 HS-10511 HS-10511 首次启动临床。境外创新药进展境外部分，本周共有 17 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款启动 III 期临床，6 款启动临床，7 款获批临床。获批上市阿斯利康：First-in-Class 口服补体疗法在日本获批1 月 20 日，阿斯利康宣布，口服小分子 Voydeya（danicopan）在日本获批上市。这是一款 first-in-class 新药，作为补体 C5 抑制剂 Ultomiris 或 Soliris 的附加疗法，用于接受 C5 抑制剂治疗时发生显著血管外溶血（EVH）的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者。本次批准基于关键 III 期临床试验 ALPHA 的积极结果。阵发性睡眠性血红蛋白尿症 (PNH) 是一种补体介导的慢性罕见血液疾病。PNH 患者的造血干细胞 PIG-A 基因发生突变，导致其产生易于被补体系统过早破坏的红细胞。从而引发血管内溶血 (红细胞在血管内被破坏) 和血管外溶血 (红细胞在脾脏和肝脏中被破坏)，临床主要表现为贫血、阵发性血红蛋白尿、骨髓造血功能衰竭和血栓形成等。PNH 是一种严重影响患者生活质量的罕见病。据统计，发病率约百万分之一到二，亚洲人群发病率高于欧美。PNH 可在任何年龄发生，常见于 30-40 岁人群。抗补体 C5 疗法 (Soliris 或 Ultomiris) 是既往国际公认的 PNH 标准治疗。阿斯利康通过收购 Alexion 公司，囊获了以 Soliris 和 Ultomiris 为首的罕见病管线，这两款药物均在 AZ 的 TOP10 产品之列，仅它们在 2022 全年就为 AZ 贡献了 57.27 亿美元收入，2023 前三季度收入 45.7 亿美元。而本次获批的 Voydeya 也同样从 Alexion 的收购中得到。临床结果罗氏：TIGIT 单抗一线食管鳞癌 III 期临床积极1 月 17 日，罗氏在 2024 ASCO GI 年会上发布的摘要信息显示，其在研 TIGIT 单抗 Tiragolumab 联合 PD-L1 单抗一线治疗食管鳞癌（ESCC）的 III 期 SKYSCRAPER-08 研究结果达到 PFS 和 OS 双重主要终点。SKYSCRAPER-08 研究（登记号：NCT04540211）旨在比较 Tiragolumab+atezolizumab+化疗联合疗法，与安慰剂+化疗在新诊断食管鳞癌患者的有效性和安全性，主要研究终点为 PFS 和 OS。该研究共招募了 461 名中国 ESCC 受试者，结果显示：截至 2022 年 6 月 15 日，Tiragolumab 组经独立中央审查机构（IRF）评估的中位 PFS 为 6.2 个月，安慰剂组为 5.4 个月（HR = 0.56；95%CI：0.45，0.70；p<0.0001）；经研究者评估的 PFS 为 7.0 个月，安慰剂组则为 5.5 个月（HR = 0.57；95%CI：0.46，0.72）。截至 2023 年 2 月 13 日，Tiragolumab 组的中位 OS 为 15.7 个月，而安慰剂组为 11.1 个月（HR = 0.70；95%CI：0.55，0.88；p = 0.0024）。安全性方面，两组中有 98.2% 的患者发生了治疗相关不良事件（TRAE）。Tiragolumab 组和安慰剂组分别有 59.6% 和 56.4% 的患者发生 3/4 级 TRAE ，以及 2.6% 和 0.9% 的患者发生 5 级 TRAE。不过，业内对于该研究对照组的设定存在一定争议。在转移性一线食管鳞癌的治疗中，当前新的护理标准已更新为化疗+检查点抑制剂，而该研究对照组并未包含检查点抑制剂，或在未来报上市时遇到挑战。据罗氏此前财报，Tiragolumab 食管鳞癌首项上市申请将发生在中国。针对 ESCC，罗氏启动了另一项 III 期 SKYSCRAPER-07 研究，该研究的对照组就包括化疗+PD-L1 单抗。去年 9 月已完成全球受试者的招募工作，预计于 2027 年 3 月完成试验主要指标。 SKYSCRAPER-07 实验分组来自：Insight 数据库网页版作为全球首款进入临床 III 期的 TIGIT 单抗，Tiragolumab 的一举一动备受关注。2022 年其小细胞肺癌和非小细胞肺癌两项 III 期临床先后宣布未达到 PFS 主要终点，为 TIGIT 靶点新药研发披上一盆冷水，不过故事尚未结束。当前，Tiragolumab 已登记超 40 项临床试验，其中包括 8 个 III 期临床，除肺癌、食管鳞癌外，还针对肝细胞癌。去年 9 月已完成一线治疗肝细胞癌 III 期临床 SKYSCRAPER-14 研究的全球首例受试者的入组工作。多说一点在刚刚过去的 2023 年，据 Insight 数据库显示，全球已有近 3000 个临床阶段创新药项目发生了进度推进。按最高母企业维度看，有 20 家企业状态变动的新药项目都超过了 15 个。盘点各企业变动总项目数及各阶段项目数，恒瑞医药以超 50 个新药进展成功夺魁，此外，中国生物制药、复星医药、石药集团、齐鲁、信达等国内企业均在列。其中，中国生物制药以及复星医药也成功进入前 10 位之列，其余 TOP10 席位则被阿斯利康、辉瑞、罗氏、BMS 等 MNC 占据。他们在 2023 年各自都有什么亮点？Insight 本周专题文章与您一同回顾：2023 年全球新药进展 TOP10：恒瑞、中国生物制药、复星医药上榜（点击即可跳转阅读）封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！