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一线治疗食管鳞癌,
复宏汉霖
H药研发纵览
2023-02-08
·
药渡Daily
临床结果
ASCO会议
临床3期
CSCO会议
2023年2月3日,
复宏汉霖
自主研发的抗
PD-1
单抗H药
汉斯状
®(
斯鲁利单抗
,项目代号HLX10)联合化疗一线治疗
食管鳞状细胞癌(ESCC)
的3期临床研究(ASTRUM-007)结果在国际权威期刊Nature Medicine(影响因子:87.241)正式发表,该研究由国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院黄镜教授牵头开展。来源:Nature Medicine官网ASTRUM-007研究结果已于2022年11月在中国临床肿瘤学会(CSCO)年会上以口头报告亮相,并于同年12月在欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO Asia)上进行了口头报道。此次正式发表于Nature Medicine,再次在国际学术舞台展现了中国医药企业自主研制
PD-1
单抗的创新水平和研发实力。2022年9月,H药联合化疗一线治疗
ES-SCLC
的3期临床研究ASTRUM-005结果在全球四大顶级医学期刊之一的《美国医学会杂志》(JAMA,影响因子:157.3)在线发表,成为全球首个登上JAMA主刊的
小细胞肺癌
免疫治疗临床研究,再度验证了国际学术界对该研究的高度认可。该研究结果在2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会和2022 ESMO Asia年会发布。适应症简介01关于微卫星高度不稳定(MSI-H)成人
晚期实体瘤
MSI-H肿瘤
是指一类具有微卫星高度不稳定(MSI-H)表型的肿瘤,而微卫星不稳定性(MSI)是由DNA错配修复(MMR)蛋白功能缺陷导致的,这一分子特征在
结直肠癌
和
子宫内膜癌
等相关
实体瘤
中具有重要的临床意义。MSI-H在不同癌种中的发生率存在较大差异,目前已知MSI-H发生率较高的
实体瘤
包括
子宫内膜癌
(20%~30%)、
胃癌
(15%~20%)和
结直肠癌
(12%~15%,其中
Ⅳ期结直肠癌
4%~5%)等。据统计,中国每年新发
MSI-H肿瘤
患者逾30万,此类患者通常对于免疫检查点抑制剂有较高的应答率,
PD-1
/
PD-L1
作为重要的免疫抑制分子对于
MSI-H特征型实体瘤
患者具有较好的治疗效果。02关于
小细胞肺癌(SCLC)
和
非小细胞肺癌(NSCLC)
据GLOBOCAN数据显示,
肺癌
是全球发病率第二大高发癌种,2020年全球
肺癌
新发病例220万例,新发
肺癌
死亡病例180万例,位居
癌症
死亡人数第一。
SCLC
占
肺癌
总数的15%-20%,是
肺癌
中侵袭性最强的亚型,分为
局限期小细胞肺癌(LS-SCLC)
和
广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)
,其中约30%-40%的患者确诊时处于局限期,其余处于广泛期,二者共同点是恶性程度高、转移早、疾病进展迅速,总体预后不良。对于
ES-SCLC
而言,免疫检查点抑制剂的出现为临床提供了新的治疗选择,目前抗
PD-L1
单抗联合化疗已陆续被最新版NCCN指南和CSCO指南推荐为
ES-SCLC
一线治疗方案,但近年来多款
PD-1
产品在
ES-SCLC
领域接连折戟,未使
ES-SCLC
患者真正获益。另一方面,手术、化疗同步放疗仍是治疗
LS-SCLC
的标准治疗手段,但大多数患者容易出现对药物产生耐药性或疾病迅速复发,传统化疗药物在
LS-SCLC
中无明显进展。
NSCLC
约占所有
肺癌
的80%-85%,约50%的
NSCLC
患者在诊断时已处于不适合手术切除的局部晚期或已发生转移。而
晚期鳞状非小细胞肺癌(sqNSCLC)
约占晚期NSCLC的30%,治疗模式多以含铂双药化疗为主,疗效不甚理想,患者的中位生存期较短,很多不超过1年,因此,该领域存在着巨大的未满足的医疗需求。近年来,免疫检查点抑制剂在临床治疗中取得了诸多突破,在
NSCLC
方面也获得了长足的发展,尤其是抗
PD-1
单抗联合
卡铂
+
白蛋白紫杉醇
治疗晚期或转移性sqNSCLC已获得NCCN、CSCO等国内外权威指南推荐,并推动晚期NSCLC进入免疫治疗时代。03关于
食管鳞状细胞癌(ESCC)
食管癌
是全球范围内十分常见的恶性肿瘤,主要分型为
鳞状细胞癌
和
腺癌
,90%以上属于
食管鳞状细胞癌
。我国是
食管癌
高发地区,根据2016年中国恶性肿瘤发病率及死亡率估计,我国
食管癌
新发病例25.3万,死亡病例19.4万,发病率及死亡率分别位列恶性肿瘤的第6位和第5位。由于
早期食管癌
症状往往不明显,大多数患者确诊时已处于临床中晚期,失去了手术治疗机会。目前临床对晚期患者主要采用系统治疗(化疗或靶向治疗),但治疗效果有限,复发率和转移率偏高。近年来,
肿瘤
免疫治疗已经成为国内外研究热点之一,多项研究表明抗
PD-1
单抗联合化疗可为
食管癌
患者带来生存获益,免疫检查点抑制剂联合化疗已成为我国
食管癌
的一线治疗标准。关于H药
汉斯状
®H药
汉斯状
®为重组人源化抗
PD-1
单抗注射液(通用名:
斯鲁利单抗注射液
,
Serplulimab
),是
复宏汉霖
首个自主研发的创新型单抗,同时为全球首个获批一线治疗
ES-SCLC
的抗
PD-1
单抗。目前H药有3项适应症(
MSI-H实体瘤
、sqNSCLC和
ES-SCLC
)获批上市,1项适应症上市申请获受理(ESCC),10余项以H药为核心的联合疗法在全球多个国家和地区同步开展临床试验。以临床需求为导向,
复宏汉霖
就H药在
消化道肿瘤
和
肺癌
领域进行了差异化、多维度布局,适应症广泛覆盖
肺癌
、
肝细胞癌
、食管鳞癌、头颈鳞癌和
胃癌
等高发大癌种,在全球范围内累计入组逾3100名受试者。此外,H药分别被《2022 CSCO小细胞肺癌诊疗指南》、《中国食管癌放射治疗指南(2022年版)》纳入ES-SCLC和ESCC的一线治疗推荐。01H药产品/联合疗法02微卫星高度不稳定(MSI-H)成人
晚期实体瘤
-中国上市的第一个适应症2022年3月25日,
复宏汉霖
宣布NMPA已批准H药联合
卡铂
和
依托泊苷
适用于治疗经标准治疗失败的、不可切除或转移性微卫星高度不稳定(MSI-H)成人
晚期实体瘤
患者的一线治疗新适应症的上市注册申请(NDA)。2021年4月23日,该适应症的NDA获NMPA受理。此次获批主要基于一项单臂、多中心关键性2期临床研究(NCT03941574、CTR20190719)。研究结果表明,H药单药治疗既往标准治疗失败的、
不可切除或转移性MSI-H实体瘤
获益显著,达到预设的主要终点标准,且具有良好的安全性和耐受性。2021年4月28日,H药的该适应症被
CDE
纳入优先审评审批程序。2022年ASCO年会上,
复宏汉霖
更新H药用于治疗
MSI-H/dMMR实体瘤
的关键性2期临床研究(NCT03941574、CTR20190719)数据。截至2021年7月10日,本试验共入组108名患者并纳入安全性分析集。结果表明,在主要疗效分析人群中及敏感性分析人群中,经评估的ORR分别为为39.7%和43.1%。中位DOR、PFS及OS尚未达到。主要疗效分析人群及敏感性分析人群的12个月生存率分别为74.5%和82.4%,在安全性分析集中,57(52.8%)名患者经历了三级及以上的治疗期间出现的不良事件(TEAEs),其中最常见的为
贫血
(9.3%)。13(12.0%)名患者经历了三级及以上的免疫相关不良事件(irAEs)。试验中未观察到新的安全信号。对于泛瘤种适应症(MSI-H)的治疗,截至目前,国内共4款单抗药物获批,分别为
复宏汉霖
的
PD-1单抗汉斯状
PD-1
单抗汉斯状®(
斯鲁利单抗
,H药)、
百济神州
的
PD-1单抗百泽安
PD-1
单抗百泽安®(
替雷利珠单抗
)、
乐普生物
的
PD-1单抗普佑恒
PD-1
单抗普佑恒®(
普特利单抗
)、
先声药业
的
PD-L1单抗恩维达
PD-L1
单抗恩维达®(
恩沃利单抗
)。其中只有只有H药和
替雷利珠单抗
是一线用药,且
替雷利珠单抗
的该适应症已进入2022年国家医保目录,但H药的12个月总生存率在同类产品中最高。考虑到该适应症依据特定的
MSI-H肿瘤
标志物进行筛查,不以癌种进行划分,覆盖患者群体广泛,H药在市场中尚有一战之力。注:OS为12个月的总生存率,非头对头比较,来源:相应公司官网03
鳞状非小细胞肺癌(sqNSCLC)
-中国上市的第二个适应症2022年11月1日,
复宏汉霖
宣布NMPA已批准H药联合
卡铂
和
白蛋白紫杉醇
适用于一线治疗
不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌(sqNSCLC)
新适应症的上市注册申请(NDA)。2021年9月16日,该适应症的NDA获NMPA受理。此次获批主要基于一项随机、双盲、国际多中心3期临床研究ASTRUM-004(NCT04033354、CTR20190907)。研究结果表明,H药联合
卡铂
和
白蛋白紫杉醇
治疗既往未接受治疗的
局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌
获益显著,达到预设的主要终点,且具有良好的安全性和耐受性。ASTRUM-004研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期临床研究,共纳入了537例未经治疗的局部晚期或转移性sqNSCLC患者,2:1随机分配至试验组和对照组,试验组接受
斯鲁利单抗
联合
白蛋白紫杉醇
+
卡铂
治疗,对照组接受安慰剂联合
白蛋白紫杉醇
+
卡铂
治疗。研究结果显示,总人群中,
斯鲁利单抗
联合化疗组中位PFS达8.28个月,较单纯化疗组延长2.56个月,疾病进展/死亡风险降低45%。中国人群亚组中,H药联合化疗组中位PFS达9.79个月,较单纯化疗组延长4.07个月,疾病进展/死亡风险降低56%,获益较全组人群更为显著。目前OS数据虽尚未成熟,但已初步观察到获益趋势,全组人群HR为0.75(95%CI 0.52~1.10),中国亚组HR为0.60(95%CI 0.39~0.92),期待未来更多生存数据披露。次要研究终点方面,
斯鲁利单抗
联合化疗中国人群ORR高达75.0%,中位DOR达10.64个月,比肩驱动基因突变阳性患者靶向治疗的疗效。同时,
斯鲁利单抗
联合化疗组与单纯化疗组的总体安全性类似,未出现新的安全性信号,常见免疫相关不良事件与其他同类药物类似。对于
鳞状非小细胞肺癌(sqNSCLC)
的治疗,截至目前,国内共6款单抗药物获批,分别为
复宏汉霖
的
PD-1单抗汉斯状
PD-1
单抗汉斯状®(
斯鲁利单抗
,H药)、
默沙东
的
PD-1单抗可瑞达
PD-1
单抗可瑞达®(
帕博利珠单抗
,K药)、
信达生物
的
PD-1单抗达伯舒
PD-1
单抗达伯舒®(
信迪利单抗
)、
恒瑞药业
的
PD-1单抗艾瑞卡
PD-1
单抗艾瑞卡®(
卡瑞利珠单抗
)、
百济神州
的
PD-1单抗百泽安
PD-1
单抗百泽安®(
替雷利珠单抗
)、
基石
/
辉瑞
的
PD-L1单抗择捷美
PD-L1
单抗择捷美®(
舒格利单抗
),其中
信迪利单抗
、
卡瑞利珠单抗
、
替雷利珠单抗
的该适应症均已进入2022年国家医保目录。相较而言,虽然H药能显著延长
鳞状非小细胞肺癌
中位总生存率,但其优势不大,市场竞争力可能较弱。04
广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)
-中国上市的第三个适应症2023年1月17日,
复宏汉霖
宣布NMPA已批准H药联合
卡铂
和
依托泊苷
适用于
广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)
的一线治疗新适应症的上市注册申请(NDA),成为全球首个一线治疗
小细胞肺癌
的抗
PD-1
单抗。2022年4月11日,该适应症的NDA获NMPA受理。该适应症为H药于中国获批上市的第三项适应症,H药亦为全球首个获批用于一线治疗
广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)
的靶向
PD-1
的单抗药品。2022年4月7日,
复宏汉霖
宣布H药用于治疗
小细胞肺癌(SCLC)
已获FDA授予孤儿药资格认定。2022年12月15日,
复宏汉霖
宣布H药用于治疗
SCLC
已获欧盟委员会(EC)授予孤儿药资格认定。目前全球尚无一线治疗
SCLC
的抗
PD-1
单抗获批,H药有望成为首个一线治疗
SCLC
的抗
PD-1
单抗,填补未来五年
PD-1
抑制剂一线治疗
SCLC
的临床空白。ASTRUM-005研究分析显示,H药(
斯鲁利单抗
)联合化疗组的中位OS达15.8个月,较对照组显著延长4.7个月,OS得到了明显改善,H药(
斯鲁利单抗
)联合化疗组患者死亡风险降低38%(HR=0.62,95%CI: 0.50~0.76)。亚裔人群中位OS达15.9个月,较对照组延长4.8个月(HR=0.63,95%CI: 0.49~0.81)。其独立影像评估委员会根据RECIST v1.1评估的中位PFS也获得了延长(5.8 vs. 4.3个月;HR 0.47,95% CI: 0.38~0.58)。研究结果表明,H药联合
卡铂
-
依托泊苷
一线治疗既往未接受过治疗的
广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)
患者获益显著,达到预设的主要终点,且具有良好的安全性和耐受性,并有望为亚裔人群带来更显著的潜在获益。对于
ES-SCLC
的治疗,截至目前,全球范围内仅有靶向
PD-1
的单抗药物H药获批上市。于全球范围内获批用于
ES-SCLC
治疗的靶向
PD-L1
的单抗药品有
阿斯利康
的
英飞凡
®(
度伐利尤单抗
)和
罗氏
的
泰圣奇
®(
阿替利珠单抗
)。这3款药物均未进入国家医保目录。此前,两款
PD-1
单抗—
百时美施贵宝
的O药、
默沙东
的K药,都因为确证性试验的阴性OS结果,而陆续撤销了该适应症的上市申请。目前H药具有全球
ES-SCLC
一线免疫治疗最长中位总生存率,且
小细胞肺癌
免疫治疗注册研究中最低HR值,亚裔人群疗效更优。基于此,H药被《2022 CSCO小细胞肺癌诊疗指南》纳为
ES-SCLC
的一线治疗推荐,国内外市场前景广阔。来源:
复宏汉霖
2022年中期业绩推介材料05
食管鳞状细胞癌(ESCC)
-上市申请获NMPA受理2022年8月26日,
复宏汉霖
宣H药联合
顺铂
和
氟尿嘧啶
(
5-FU
)一线治疗
局部晚期/复发或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)
新适应症的NDA获NMPA受理,该适应症为H药在中国第四项申报上市的适应症。2022年5月18日,
复宏汉霖
宣布该临床3期ASTRUM-007(NCT03958890)达到了PFS和总生存期OS的双主要研究终点。结果显示,与单纯化疗相比,H药(每2周一次)作为一线治疗方案显著改善了
PD-L1
阳性晚期ESCC患者的PFS和OS,此治疗方案可能成为该患者群体的新标准治疗选择。ASTRUM-007(NCT03958890)是一项随机、双盲、多中心的3期临床试验,旨在研究
斯鲁利单抗
对比安慰剂分别联合化疗在既往未接受治疗、
PD-L1
阳性(综合阳性评分≥1)的晚期ESCC患者中的疗效和安全性。551例患者以2∶1的比例随机分组,两组患者分别接受
斯鲁利单抗
或安慰剂联合
5-氟尿嘧啶
(
5-FU
)和
顺铂
治疗(每2周1次)。
斯鲁利单抗
联合化疗组的中位无进展生存期(PFS)显著长于安慰剂联合化疗组(5.8 vs. 5.3个月;风险比[HR] 0.60,95% CI 0.48–0.75;p<0.0001)。
斯鲁利单抗
联合化疗组对比安慰剂联合化疗组的中位总生存期(OS)也获得了显著改善(15.3 vs. 11.8个月;HR 0.68,95% CI 0.53–0.87;p=0.0020)。安全性方面,
斯鲁利单抗
联合化疗的安全性良好。与单纯化疗相比,
斯鲁利单抗
联合化疗(每2周一次)作为一线治疗方案显著改善了
PD-L1
阳性晚期ESCC患者的PFS和OS,此治疗方案为该患者群体的治疗提供新选择。对于
食管鳞癌(ESCC)
的治疗,截至目前,国内共7款单抗药物获批,分别为
复宏汉霖
的
PD-1单抗汉斯状
PD-1
单抗汉斯状®(
斯鲁利单抗
,H药)、
默沙东
的
可瑞达
®(
帕博利珠单抗
,K药)、
BMS
的
PD-1单抗欧狄沃
PD-1
单抗欧狄沃®(
纳武利尤单抗
,O药)、
乐普生物
的
PD-1单抗拓益
PD-1
单抗拓益®(
特瑞普利单抗
)、
信达生物
的
PD-1单抗达伯舒
PD-1
单抗达伯舒®(
信迪利单抗
)、
恒瑞药业
的
PD-1单抗艾瑞卡
PD-1
单抗艾瑞卡®(
卡瑞利珠单抗
)、
百济神州
的
PD-1单抗百泽安
PD-1
单抗百泽安®(
替雷利珠单抗
)。其中
信迪利单抗
、
卡瑞利珠单抗
、
替雷利珠单抗
的该适应症均已进入2022年国家医保目录。虽然H药已于近日获得《中国食管癌放射治疗指南(2022年版)》推荐与化疗联用一线治疗
PD-L1
CPS≥1的晚期食管鳞癌(II级推荐,1A类证据),但其他6款药物均是该指南中相同适应症的I级推荐,H药在该适应症下的市场竞争可能较为堪忧。权益合作2019年9月30日,
复宏汉霖
宣布与
PT Kalbe Genexine Biologics(KG Bio)
就H药签订独家许可协议,授予其H药用于相关疗法和适应症的独家开发和商业化权利,具体包括其首个用于治疗
高度微卫星不稳定型实体瘤(MSI-H)
的单药疗法、两项联合疗法及KG Bio可根据《条约》选择引进的两项新适应症。其授权地包括东南亚的10个国家。基于《条约》,
KG Bio
将向
复宏汉霖
支付的主要款项包括:1)不可抵扣付款1000万美元;2)销售里程碑付款,将依照累计净销售额而定,共计不超过6.5亿美元;3)监管里程碑付款,共计不超过2200万美元;4)1000万美元联合疗法临床试验资金。预计总计金额最高可达6.92亿美元。2022年12月27日,
复宏汉霖
宣布与
复星医药
达成合作,授予其在美国对H药包括
广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)
在内的适应症进行独家商业化的权益。根据协议条款,
复星医药
将负责H药在美国市场的商业化活动,
复宏汉霖
将负责H药在美国上市的产品开发、生产和供应,并将从此次交易中获得10亿人民币的首付款、潜在监管和销售里程碑付款及特许权使用费。前景展望据药渡数据不完全统计,截至2023年1月全球上市的
PD-1
共15款药物,在中国上市的有11款分别为:
可瑞达
®(
帕博利珠单抗
,K药)、
欧狄沃
®(
纳武利尤单抗
,O药)、
拓益
®(
特瑞普利单抗
)、
安尼可
®(
派安普利单抗
)、
百泽安
®(
替雷利珠单抗
)、
达伯舒
®(
信迪利单抗
)、
汉斯状
®(
斯鲁利单抗
,H药)、
开坦尼
®(
卡度尼利单抗
)、
誉妥
®(
赛帕利单抗
)、
艾瑞卡
®(
卡瑞利珠单抗
)、
普佑恒
®(
普特利单抗
),剩余4种国外上市的药品为:
Jemperli
®(
dostarlimab
)、
Libtayo
®(
cemiplimab
)、
Forteca
®(
prolgolimab
)、
BMS-986213
(
Relatlimab
+
Nivolumab
),其上市药品的治疗领域主要为
肿瘤
,其次为
感染
和血液系统,适应症覆盖较为全面。作为
复宏汉霖
首个自主研发的生物创新药,H药面临不小的竞争。自2022年3月开始国内市场商业化,
复宏汉霖
2022年中期报告显示H药上市3个月内(4约2日开具首张处方)出厂合计1.6万支,已实现销售收入约为7700万人民币(约为1137万美元)。根据IQVIA MIDAS的资料,2021年度及2022上半年度,靶向
PD-1
的单克隆抗体药品于全球范围内的销售金额分别约为280.8亿美元及159.9亿美元。H药以临床迫切需求为出发点,加上潜在更强的生物学活性,且H药细分市场(主要指
ES-SCLC
)蓝海竞争优势较大,国际布局较为全面,临床在研适应症也较多,未来发展势头看好,H药大有可为。参考来源各公司官网;
CDE
和NMPA官网;中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会, 中华医学会放射肿瘤治疗学分会, 中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会. 中国食管癌放射治疗指南(2022年版). 国际肿瘤学杂志, 2022, 49(11):641-656;中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会, 中国抗癌协会大肠癌专业委员会遗传学组, 中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会遗传专委会. 结直肠癌及其他相关实体瘤微卫星不稳定性检测中国专家共识[J]. 实用肿瘤杂志, 2019, 34(5): 381-389;Song, Y., Zhang, B., Xin, D., et al. First-line
serplulimab
or placebo plus chemotherapy in PD-L1-positive esophageal squamous cell carcinoma: a randomized, double-blind phase 3 trial [J]. Nat Med, 2023 Feb 2.《多家
PD-1
药品企业缺席国家医保药品谈判》,证券日报,2023-1-20。👇关注药渡数据媒体矩阵
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机构
百时美施贵宝(中国)投资有限公司
上海复宏汉霖生物技术股份有限公司
Roche Holding AG
[+14]
适应症
广泛期小细胞肺癌
小细胞癌
实体瘤
[+16]
靶点
PD-1
PDL1
药物
斯鲁利单抗
卡铂
紫杉醇
[+23]
标准版
¥
16800
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