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2023
诺华
:除了大刀阔斧整合管线,这些也值得关注!
2023-08-17
·
生物制品圈
上市批准
并购
专利到期
前言
诺华
发布的半年报显示上半年集团净销售额265.8亿美元,同比增长5%,创新药物净销售额218.1亿美元,
Sandoz
净销售额47.6亿美元。销售额增长主要来自于
沙库巴曲缬沙坦钠(Entresto)
,
奥法妥木单抗(Kesimpta)
,
瑞波西利(Kisqali)
以及
Pluvicto
等产品强劲增长的推动。为了更纯粹地做新药,
诺华
进行大刀阔斧的框架调整,不仅以高达25亿美元出售
干眼症
药物
Xiidra
、在研
慢性眼表疼痛
SAF312 (libvatrep)
、AcuStream递送系统使用权、第二代
TRPV1
抑制剂等给博士伦,还准备剥离仿制药Sandoz部门,使其在今年Q4完成分拆上市,更专注于心血管、免疫学、神经科学、实体瘤和血液学5大核心创新治疗领域。
诺华
在研管线众多,涉及靶点和药物类型多样,不仅积极推动自身在研管线,也通过收购公司获得有潜力的产品,本文主要盘点
诺华
2023上半年TOP5畅销产品、研发管线最新进展以及收购情况。 01 TOP5畅销药物
诺华
今年上半年创新药收入净销售额为218.13亿美元,同比增长8%,在心血管领域,
诺华
最畅销药物为
Entresto
,半年销售总额达到29.15亿美元,同比增长35%,位居创新药收入榜首。
司库奇尤单抗(Cosentyx)
作为
诺华
自免领域的重磅药物,上半年销售额达到23.48亿美元,位居第二位,图1列出了上半年
诺华
最畅销的5款药物,下面进行详细介绍。 图1.
诺华
2023年上半年销售额TOP5的药物1.1
沙库巴曲缬沙坦钠(Entresto)沙库巴曲缬沙坦钠(Entresto)
是由
沙库巴曲(sacubitril)
,一种脑啡肽酶抑制剂,和
缬沙坦
,一种
血管紧张素II受体
阻断剂以1:1的摩尔比结合而成的钠盐复合物晶体,是一款抗心衰的重磅药物,于2015年7月7日被美国FDA首次批准上市,是
诺华
开发的全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂。2017年7月26日,
Entresto
被国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,在中国的商品名为
诺欣妥
,用于治疗
射血分数降低的心衰(HFrEF)
患者,后因它的降压效果也很明显,对重要的靶器官也有很确切的保护作用,目前已经被纳入降压药的一线用药,于2022 年1 月起纳入国家医保目录,用于治疗
HFrEF
和
高血压
患者。今年4月份,
诺华
宣布欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)通过了针对
沙库巴曲缬沙坦钠片
的一项积极意见,建议批准其用于治疗1到小于18岁症状
性慢性心力衰竭
伴
左心室收缩功能障碍
的儿童患者的新适应症。重磅药物官司缠身是家常便饭,原研公司希望尽可能延长专利保护,而仿制药公司摩拳擦掌,希望能突破专利,常常因为是否在专利范围内而打公司。自 2019 年 10 月以来,
诺华
一直与众多仿制药NDA申报(ANDA)申报人进行专利侵权诉讼,这些申报人正在寻求批准销售
Entresto
的仿制药。目前,
Entresto
受多项橙皮书列出的专利保护,这些专利在2023年至2036年之间到期(包括任何儿科排他性)。
诺华
与各种ANDA申报人之间单独和正在进行的诉讼的相关专利有图2所示[1]。 图2.
Entresto
的专利信息(图片来源
诺华
官网)
Entresto
是
诺华
重磅产品,2019年全球销售额17.26亿美元,2020年全球销售业绩为24.97亿美元,2021 全年收入35.48 亿美元,同比增长42%,2022年销售额突破40亿美元大关,达到了46.44亿美元,2022年销售额增长高达31%,2023年上半年销售额达到29.15亿美元,全年有望突破50亿美元大关(图3)。 图3.
Entresto
的销售额(数据来源诺华财报)
1.2 司库奇尤单抗(Cosentyx)
司库奇尤单抗(Cosentyx)
是由
诺华
研发的一款能够靶向
IL-17A
单抗药物,于2016年3月被FDA批准上市,目前获批的适应症有
银屑病关节炎(PsA)
PsA
)、
斑块型银屑病(PsO)
、
强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)
和
活动性幼年银屑病关节炎(JPsA)
等。2019年4月在国内获批上市,商品名“
可善挺
”,用于治疗复合系统治疗或光疗指征的
中度至重度斑块银屑病
的成年患者,随后2020年4月,
可善挺
被NMPA批准用于常规治疗疗效欠佳的
强直性脊柱炎
的成年患者治疗。今年4月份,
可善挺
被NMPA批准了
AS
适应症新增300mg剂量方案,此次获批是基于MEASURE 3试验数据,研究表明,
可善挺
300mg可有效改善
AS
患者的症状,且持续长达3年,安全性良好与150mg无差异。今年6月1日,欧盟委员会(EC)基于两项SUNSHINE(NCT03713619)和SUNRISE(NCT03713632)的积极3期数据批准
Cosentyx
用于
活动性中度至重度化脓性汗腺炎(HS)
HS
)和对常规全身
HS
治疗反应不足成人患者。这两项结果显示
Cosentyx
早在第4周就提供了快速的症状缓解,反应率持续改善长达1年,随机分配到
Cosentyx
的患者的治疗反应率在第16周的主要终点分析之外继续提高,超过55%的患者在第52周达到
化脓性汗腺炎
临床反应(HiSCR)的主要终点。安全性与
Cosentyx
在其他适应症中的安全性一致[2]。此外,FDA还批准了
Cosentyx
UnoReady笔,这是一种用于皮下给药300mg剂量规格的注射笔,用于治疗
中重度斑块状银屑病
、
活动性银屑病关节炎
和
活动性强直性脊柱炎
。
司库奇尤单抗
自批准以来销售额稳步增加,2018年销售额达到28.37亿美元,2021年销售额超过40亿美元,达到47.18亿美元,2022年高达47.88亿美元,2023年上半年销售额为23.48亿美元,似乎卡在了50亿美元大关这里(图4)。图4.
司库奇尤单抗
的销售额(数据来源诺华财报)1.3 艾曲波帕艾曲波帕是由英国
葛兰素史克(GSK)
公司研发,是一种小分子的
血小板生成素受体
激动剂(
TPO
-RA),于2008年5月首次被FDA指定为治疗罕见病的药物,并于当年11月获得加速批准用来治疗
慢性免疫性血小板减少症(ITP)
。慢性ITP是一种
自身免疫性疾病
,以血液中血小板破坏增多和(或)血小板生成不足为特征的疾病,可导致瘀伤及
出血
风险增加。2014年,
诺华
通过与
GSK
的资产置换交易获得该产品。艾曲波帕一般有25mg和50mg两种规格,商品名为
Revolade
(欧洲/印度版)或者
Promacta
(美国版)。2017年12月,
艾曲波帕乙醇胺片
被中国CFDA批准上市,商品名为
瑞弗兰
,成为我国第一款非肽类口服 TPO 受体激动剂,用于治疗原发ITP。艾曲泊帕全球销售额2017年达到8.67亿美元,2018年突破10亿美元,进入重磅炸弹药行列,2019年为14.16亿美元,同比增长21%。2020年全球销售额达到17.38亿美元,同比增长22.74%。2021年销售额达到20.16亿美元,2022年20.88亿美元,2023年上半年销售额11.3亿美元。1.4
达拉非尼(Tafinlar)
+
曲美替尼(Mekinist)
达拉非尼(Tafinlar)
与
曲美替尼(Mekinist)
双靶治疗最早由
GSK
研发成功,后被
诺华
以高达145亿美元收购包括这两款药物在内的GSK抗
肿瘤
管线,于2017年6月被FDA批准用于联合治疗
晚期或转移性BRAF V600E突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)
BRAF
V600E突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC),并适用于既往接受过化疗的患者。其中
达拉非尼
是一款
BRAF
抑制剂药物,于2013年被FDA批准上市用于
BRAF
V600E或
V600K突变阳性的无法切除或转移性黑色素瘤
治疗,
曲美替尼
是一款
MEK
抑制剂药物,于2013年5月被FDA批准用于携带
BRAF V600E/K突变的晚期黑色素瘤
BRAF
V600E/K突变的晚期黑色素瘤患者。2019年12月18日,
达拉非尼
与
曲美替尼
双靶向联合治疗被NMPA批准上市用于治疗
BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤
BRAF
V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤,随后在国内获批了
BRAF V600突变阳性的III期黑色素瘤
BRAF
V600突变阳性的III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗以及
BRAF V600突变阳性转移性非小细胞肺癌
BRAF
V600突变阳性转移性非小细胞肺癌新适应症。今年4月份,FDA批准
达拉非尼
和
曲美替尼
联合用于治疗1岁及以上需要全身治疗的
BRAF V600E突变的低级别胶质瘤(LGG)
BRAF
V600E突变的低级别胶质瘤(LGG)儿童患者,LGG是一种常见的儿童
脑部肿瘤
,使得
达拉非尼
与
曲美替尼
双靶向联合治疗成为首个获批用于治疗
BRAF V600E LGG
BRAF
V600E LGG儿童患者的联合靶向疗法。2021年全球销售额达到16.93 亿美元,2022年全球销售额达到17.7亿美元,2023年上半年全球销售额达到9.54亿美元。1.5
尼洛替尼(Tasigna)
尼洛替尼(Tasigna)
是一种
多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)
,
伊马替尼
为第一代TKI,
尼洛替尼
、
达沙替尼
和
博舒替尼
为第二代TKI,
普纳替尼
为第三代TKI,这些药物都可通过占据
BCR
/ABL蛋白结合ATP的位点,抑制该酶的活性。
尼洛替尼
于2007年10月29日被FDA批准上市,商品名为
Tasigna
,用于治疗费城染色体阳性(Ph+)慢性粒细胞白血病(CML)患者。作为孤儿药ODE,
尼洛替尼
同时获得了7年的市场独占权。
尼洛替尼
于2009年7月14日被中国NMPA批准上市,商品名
达希纳
,2019年11月20日,
诺华
宣布
达希纳
新适应症获得NMPA批准,可用于治疗2岁以上儿童
慢性髓性白血病
。
尼洛替尼
在美国和欧盟的化合物专利将于 2023 年到期。
尼洛替尼
2021全球销售额达到收入20.16 亿美元,2022年19.23亿美元,2023年上半年销售额达到9.38亿美元,销售额下降主要因为
尼洛替尼
在美国和欧盟的化合物专利今年到期。 02
诺华
在研药物进展
诺华
正在进行创新转型计划,剥离仿制药部门,整合新药业务为创新药部门,并表示将专注于心血管、免疫学、神经科学、
实体瘤
和血液学5大核心治疗领域。截止2022年底,
诺华
的临床开发项目超过150个,包括已上市药物新适应症的探索,下图5列出主要的研发管线[3]。由于研发管线太多,篇幅有限,下面主要介绍今年重大研发进展。 图5.
诺华
部分在研管线2.1
Remibrutinib
:口服
BTK
抑制剂Remibrutinib是一种高选择性的口服
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)
抑制剂,近期
诺华
公布
Remibrutinib
的两项3期研究(REMIX-1和REMIX-2)均达到所有主要和次要终点,
荨麻疹
活动评分显示疾病得到了迅速、具有临床意义的改善,有望成为首款获批
慢性自发性荨麻疹(CSU)
的
BTK
抑制剂。
慢性自发性荨麻疹(CSU)
代表持续6周或更长时间的
慢性荨麻疹
,是皮肤科的常见病和多发病之一,病因尚不明了,临床上以剧烈
瘙痒
等为特征性表现。H1抗组胺药是
CSU
的一线治疗,但是约60%的患者单用抗组胺药无法充分控制症状,2014年
诺华
和
罗氏
生产的
Xolair
被批准作为抗组胺药的一种附加疗法治疗
CSU
,自此处于垄断地位已经有一段时间了。但是随着专利到期以及其它创新药如
赛诺菲
的
Dupixent
的竞争,
Xolair
销售额有下滑趋势,为了续上这一领域的份额,
诺华
正在积极开发新的CSU药物
Remibrutinib
,如若获批,会进一步巩固
诺华
在CSU领域的份额。2.2 Iptacopan(LNP023):FB抑制剂Iptacopan(LNP023)是由
诺华
研发的首创、口服、高效、选择性、小分子、可逆性补体因子B(FB)抑制剂。今年3月份,
iptacopan
获得
CDE
突破性治疗药物的认定,用于
阵发性夜间血红蛋白尿症(PNH)
患者的治疗,
PNH
是一种获得性克隆性造血干细胞疾病。随后4月份,欧洲血液与骨髓移植学会(EBMT)年会上,
诺华
首次公布
iptacopan
关键性III期APPOINT-PNH研究达到主要终点(图6)[4]。 图6.
Iptacopan
的III期APPOINT-
PNH
研究结果(图片来源
诺华
公众号)基于此,6月份,
CDE
正式受理
iptacopan胶囊
的上市许可申请并将其纳入优先审评程序,其拟定适应症为用于成人
PNH
患者的治疗。这一突破性的药物将为
PNH
患者带来全新治疗选择,助力其重获健康和希望。2.3
Inclisiran
:靶向
PCSK9
的siRNA药物
Inclisiran
是由
诺华集团
研发的一款靶向
PCSK9
的降脂药物,其商品名为
Leqvio
,它的有效成分是一种小干扰RNA(siRNA)。2021年12月22日,
Leqvio
被美国FDA批准上市,用于降低低密度脂蛋白胆固醇(也称为“坏胆固醇”或LDL-C)的治疗。今年7月份,FDA批准
Inclisiran
扩展适应症,可用于降低
原发性高胆固醇血症
患者低密度脂蛋白胆固醇,适应症扩展后,作为饮食和他汀类药物治疗的辅助治疗,
Inclisiran
的适用人群从
动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)
患者和
杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH)
患者扩大至
原发性高胆固醇血症
患者。 2.4
瑞波西利(Kisqali)
:
CDK4/6抑制剂瑞波西利(Kisqali)
CDK4/6
抑制剂瑞波西利(Kisqali)是由
诺华
研发的一款
CDK4/6
抑制剂,于2017年3月和2023年1月分别被FDA和NMPA获批上市,获批适应症包括与芳香化酶抑制剂联合,作为初始内分泌治疗,用于
HR
+/
HER2-局部晚期或转移性癌症
HER2
-局部晚期或转移性癌症成人患者;与
氟维司群
联用作为初始内分泌治疗或用于初始内分泌治疗失败疾病进展的
HR
+/
HER2
-晚期或转移性绝经后女性或男性患者。今年5月份,
瑞波西利
被NMPA批准新增适应症,适用于
激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性局部晚期或转移性乳腺癌
HER2
)阴性局部晚期或转移性乳腺癌,与芳香化酶抑制剂联合用药作为女性患者的初始内分泌治疗,使用内分泌疗法治疗绝经前或围绝经期女性患者时应联用
黄体生成素释放激素(LHRH)
激动剂。自此,
瑞波西利
成为国内首个且目前唯一一款在
晚期乳腺癌
一线治疗领域覆盖绝经前/围绝经期、绝经后人群的
CDK4/6
抑制剂,为广大患者获得更长生存获益和更好生活质量带来希望[5]。 03 2023年,
诺华
的4笔收购事件3.1
Novartis
&
3B Pharmaceuticals GmbH (3BP)
2023年4月24日,
诺华
与专注
癌症
放射性疗法的
3B Pharmaceuticals GmbH (3BP)
公司达成了一项授权合作协议,
诺华
以4000万美元的预付款,以及高达4.25亿美元的开发、商业化里程碑付款引进
3BP
的
成纤维细胞活化蛋白(FAP)
靶向肽技术,包括FAP-2286治疗和成像应用的全球权益。3B
Pharmaceuticals
是一家专注于开发针对具有高医疗需求的
肿瘤
适应症的靶向治疗和诊断放射性药物。进展最快的是放射性药物
FAP-2286
FAP
-2286,
FAP-2286
FAP
-2286是3BP开发的一款放射性核素与
FAP
结合多肽的复合物(图7),是一种肽受体放射性核素疗法(PTRT)目前正在由
Clovis Oncology
赞助的I/II期临床试验中进行测试,用于治疗
晚期实体瘤
。 图7.
FAP-2286
FAP
-2286进入临床1/2期3.2
Novartis &
Chinook Therapeutics
今年6月12日,
诺华
与
Chinook Therapeutics
达成收购协议,
诺华
将通过子公司以溢价60%,每股40美元的现金收购
Chinook
,并随主要候选药物的监管里程碑附加每股最高4美元的现金价值,随后8月11日,
诺华
宣布已完成对
Chinook Therapeutics
的收购,交易价值高达35亿美元。据称
诺华
此次大手笔收购主要是看上了后者旗下两款治疗
IgA肾病
的药物管线:临床3期的口服内皮素A拮抗剂astrasentan和抗
APRIL
单抗zigakibart(图8)[6]。
IgA肾病
即
IgAN
,一种
罕见的进展性慢性肾病
,是导致
慢性肾脏病(CKD)
和肾功能衰竭的主要病因。 图8.
Chinook Therapeutics
的研发管线(图片来源
Chinook Therapeutics
官网)3.3 Novartis & Avrobio7月25日,
诺华
与
Avrobio
达成一项协议,将以8800万美元收购该公司的一种基因疗法候选药物
AVR-RD-04
,这是一项研究性造血干细胞基因治疗项目,用于治疗罕见的
遗传性胱氨酸病
。3.4 Novartis &
DTx Pharma7
月17日,
诺华
与
DTx Pharma
达成协议,
诺华
将支付5亿美元的预付款,并在完成预先规定的里程碑后支付最高5亿美元的额外款项收购
DTx Pharma
公司。
DTx Pharma
是一家临床前阶段生物技术公司,专注于利用其专有的脂肪酸配体偶联寡核苷酸 (FALCON) 平台开发用于神经科学适应症的 siRNA 疗法。交易包括
DTx-1252
,一种针对神经肌肉疾病Charcot-Marie-Tooth疾病1A型(CMT1A)的潜在疗法,以及另外两个针对其他神经科学适应症的临床前项目。此次收购扩展了
诺华
在基于 RNA 的治疗领域的能力,将
DTx
的 FALCON 平台添加到
诺华
siRNA 工具包中。
DTx
的主导项目
DTx-1252
针对
CMT1A
的根本原因 -
PMP22
的过表达,
PMP22
是一种导致支撑和隔离周围神经系统神经的髓鞘功能异常的蛋白质。
DTx-1252
最近被FDA授予孤儿药资格,可降低Schwann细胞中这种蛋白质的表达,Schwann细胞是周围神经发育、维持和功能的目标细胞类型。
FALCON
平台通过将siRNA与天然存在的脂肪酸偶联来促进这种靶向方法,以改善组织和感兴趣的细胞类型的生物分布和细胞摄取[7]。 小结 作为一个创新型大药企,
诺华
计划剥离仿制药部门以及断舍离如出售
干眼症
药物
Xiidra
等药物给博士伦,更集中精力从事创新药研发。自1996年成立至今快三十载,
诺华
研发中很多重磅药物,如
Entresto
、
Cosentyx
、
Promacta
/
Revolade
、
Tafinlar
+
Mekinist
双靶治疗和
Tasigna
等产品,但可惜的是目前还没有年入百亿美元的重磅产品,为了更好的保持业绩增长,
诺华
积极拓展其治疗领域,开展收购计划,拓宽产品管线,期待未来的
诺华
会越来越好。References1.https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-will-appeal-us-court-appeals-uphold-validity-
entresto
-combination-patent-maintains-2023-guidance-and-mid-term-outlook2.Novartis receives European approval for
Cosentyx
® as first and only IL-17A inhibitor for hidradenitis suppurativa | Novartis3.https://www.novartis.com/sites/novartis_com/files/novartis-pipeline-2022-annual-report.pdf4.重磅官宣:PNH首个口服单药
iptacopan
关键III期研究达到主要终点5. 520微笑告白丨诺华瑞波西利新适应症获批,为
HR
+/
HER2-晚期乳腺癌
HER2
-晚期乳腺癌患者带来显著生存获益6. https://www.chinooktx.com/pipeline/#pipeline7.https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-builds-neuroscience-pipeline-and-xrna-platform-capabilities-acquisition-dtx-pharma
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机构
Novartis AG
葛兰素史克(中国)投资有限公司
GSK Plc
[+12]
适应症
出血
阵发性睡眠性血红蛋白尿症
疼痛
[+32]
靶点
TRPV1
Angiotensin II receptor
IL-17A
[+16]
药物
Libvatrep
沙库巴曲
阿昔替尼
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