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2023诺华：除了大刀阔斧整合管线，这些也值得关注！
上市批准并购专利到期
前言诺华发布的半年报显示上半年集团净销售额265.8亿美元，同比增长5%，创新药物净销售额218.1亿美元，Sandoz净销售额47.6亿美元。销售额增长主要来自于沙库巴曲缬沙坦钠（Entresto），奥法妥木单抗（Kesimpta），瑞波西利（Kisqali）以及Pluvicto等产品强劲增长的推动。为了更纯粹地做新药，诺华进行大刀阔斧的框架调整，不仅以高达25亿美元出售干眼症药物Xiidra、在研慢性眼表疼痛SAF312 (libvatrep)、AcuStream递送系统使用权、第二代TRPV1抑制剂等给博士伦，还准备剥离仿制药Sandoz部门，使其在今年Q4完成分拆上市，更专注于心血管、免疫学、神经科学、实体瘤和血液学5大核心创新治疗领域。诺华在研管线众多，涉及靶点和药物类型多样，不仅积极推动自身在研管线，也通过收购公司获得有潜力的产品，本文主要盘点诺华2023上半年TOP5畅销产品、研发管线最新进展以及收购情况。 01 TOP5畅销药物诺华今年上半年创新药收入净销售额为218.13亿美元，同比增长8%，在心血管领域，诺华最畅销药物为Entresto，半年销售总额达到29.15亿美元，同比增长35%，位居创新药收入榜首。司库奇尤单抗（Cosentyx）作为诺华自免领域的重磅药物，上半年销售额达到23.48亿美元，位居第二位，图1列出了上半年诺华最畅销的5款药物，下面进行详细介绍。 图1. 诺华2023年上半年销售额TOP5的药物1.1 沙库巴曲缬沙坦钠（Entresto）沙库巴曲缬沙坦钠（Entresto）是由沙库巴曲（sacubitril），一种脑啡肽酶抑制剂，和缬沙坦，一种血管紧张素II受体阻断剂以1：1的摩尔比结合而成的钠盐复合物晶体，是一款抗心衰的重磅药物，于2015年7月7日被美国FDA首次批准上市，是诺华开发的全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂。2017年7月26日，Entresto被国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，在中国的商品名为诺欣妥，用于治疗射血分数降低的心衰（HFrEF）患者，后因它的降压效果也很明显，对重要的靶器官也有很确切的保护作用，目前已经被纳入降压药的一线用药，于2022 年1 月起纳入国家医保目录，用于治疗HFrEF 和高血压患者。今年4月份，诺华宣布欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）通过了针对沙库巴曲缬沙坦钠片的一项积极意见，建议批准其用于治疗1到小于18岁症状性慢性心力衰竭伴左心室收缩功能障碍的儿童患者的新适应症。重磅药物官司缠身是家常便饭，原研公司希望尽可能延长专利保护，而仿制药公司摩拳擦掌，希望能突破专利，常常因为是否在专利范围内而打公司。自 2019 年 10 月以来，诺华一直与众多仿制药NDA申报（ANDA）申报人进行专利侵权诉讼，这些申报人正在寻求批准销售 Entresto 的仿制药。目前，Entresto受多项橙皮书列出的专利保护，这些专利在2023年至2036年之间到期（包括任何儿科排他性）。诺华与各种ANDA申报人之间单独和正在进行的诉讼的相关专利有图2所示[1]。 图2. Entresto的专利信息（图片来源诺华官网）Entresto是诺华重磅产品，2019年全球销售额17.26亿美元，2020年全球销售业绩为24.97亿美元，2021 全年收入35.48 亿美元，同比增长42%，2022年销售额突破40亿美元大关，达到了46.44亿美元，2022年销售额增长高达31%，2023年上半年销售额达到29.15亿美元，全年有望突破50亿美元大关（图3）。 图3. Entresto的销售额（数据来源诺华财报）1.2 司库奇尤单抗（Cosentyx）司库奇尤单抗（Cosentyx）是由诺华研发的一款能够靶向IL-17A单抗药物，于2016年3月被FDA批准上市，目前获批的适应症有银屑病关节炎（PsA）PsA）、斑块型银屑病（PsO）、强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis, AS）和活动性幼年银屑病关节炎（JPsA）等。2019年4月在国内获批上市，商品名“可善挺”，用于治疗复合系统治疗或光疗指征的中度至重度斑块银屑病的成年患者，随后2020年4月，可善挺被NMPA批准用于常规治疗疗效欠佳的强直性脊柱炎的成年患者治疗。今年4月份，可善挺被NMPA批准了AS适应症新增300mg剂量方案，此次获批是基于MEASURE 3试验数据，研究表明，可善挺300mg可有效改善AS患者的症状，且持续长达3年，安全性良好与150mg无差异。今年6月1日，欧盟委员会（EC）基于两项SUNSHINE（NCT03713619）和SUNRISE（NCT03713632）的积极3期数据批准Cosentyx用于活动性中度至重度化脓性汗腺炎（HS）HS）和对常规全身HS治疗反应不足成人患者。这两项结果显示Cosentyx早在第4周就提供了快速的症状缓解，反应率持续改善长达1年，随机分配到Cosentyx的患者的治疗反应率在第16周的主要终点分析之外继续提高，超过55%的患者在第52周达到化脓性汗腺炎临床反应（HiSCR）的主要终点。安全性与Cosentyx在其他适应症中的安全性一致[2]。此外，FDA还批准了Cosentyx UnoReady笔，这是一种用于皮下给药300mg剂量规格的注射笔，用于治疗中重度斑块状银屑病、活动性银屑病关节炎和活动性强直性脊柱炎。司库奇尤单抗自批准以来销售额稳步增加，2018年销售额达到28.37亿美元，2021年销售额超过40亿美元，达到47.18亿美元，2022年高达47.88亿美元，2023年上半年销售额为23.48亿美元，似乎卡在了50亿美元大关这里（图4）。图4. 司库奇尤单抗的销售额（数据来源诺华财报）1.3 艾曲波帕艾曲波帕是由英国葛兰素史克（GSK）公司研发，是一种小分子的血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），于2008年5月首次被FDA指定为治疗罕见病的药物，并于当年11月获得加速批准用来治疗慢性免疫性血小板减少症（ITP）。慢性ITP是一种自身免疫性疾病，以血液中血小板破坏增多和（或）血小板生成不足为特征的疾病，可导致瘀伤及出血风险增加。2014年，诺华通过与GSK的资产置换交易获得该产品。艾曲波帕一般有25mg和50mg两种规格，商品名为Revolade（欧洲/印度版）或者Promacta（美国版）。2017年12月，艾曲波帕乙醇胺片被中国CFDA批准上市，商品名为瑞弗兰，成为我国第一款非肽类口服 TPO 受体激动剂，用于治疗原发ITP。艾曲泊帕全球销售额2017年达到8.67亿美元，2018年突破10亿美元，进入重磅炸弹药行列，2019年为14.16亿美元，同比增长21%。2020年全球销售额达到17.38亿美元，同比增长22.74%。2021年销售额达到20.16亿美元，2022年20.88亿美元，2023年上半年销售额11.3亿美元。1.4 达拉非尼（Tafinlar）+曲美替尼（Mekinist）达拉非尼（Tafinlar）与曲美替尼（Mekinist）双靶治疗最早由GSK研发成功，后被诺华以高达145亿美元收购包括这两款药物在内的GSK抗肿瘤管线，于2017年6月被FDA批准用于联合治疗晚期或转移性BRAF V600E突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）BRAF V600E突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC），并适用于既往接受过化疗的患者。其中达拉非尼是一款BRAF抑制剂药物，于2013年被FDA批准上市用于BRAF V600E或V600K突变阳性的无法切除或转移性黑色素瘤治疗，曲美替尼是一款MEK抑制剂药物，于2013年5月被FDA批准用于携带BRAF V600E/K突变的晚期黑色素瘤BRAF V600E/K突变的晚期黑色素瘤患者。2019年12月18日，达拉非尼与曲美替尼双靶向联合治疗被NMPA批准上市用于治疗BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤，随后在国内获批了BRAF V600突变阳性的III期黑色素瘤BRAF V600突变阳性的III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗以及BRAF V600突变阳性转移性非小细胞肺癌BRAF V600突变阳性转移性非小细胞肺癌新适应症。今年4月份，FDA批准达拉非尼和曲美替尼联合用于治疗1岁及以上需要全身治疗的BRAF V600E突变的低级别胶质瘤（LGG）BRAF V600E突变的低级别胶质瘤（LGG）儿童患者，LGG是一种常见的儿童脑部肿瘤，使得达拉非尼与曲美替尼双靶向联合治疗成为首个获批用于治疗BRAF V600E LGGBRAF V600E LGG儿童患者的联合靶向疗法。2021年全球销售额达到16.93 亿美元，2022年全球销售额达到17.7亿美元，2023年上半年全球销售额达到9.54亿美元。1.5 尼洛替尼（Tasigna）尼洛替尼（Tasigna）是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），伊马替尼为第一代TKI，尼洛替尼、达沙替尼和博舒替尼为第二代TKI，普纳替尼为第三代TKI，这些药物都可通过占据BCR/ABL蛋白结合ATP的位点，抑制该酶的活性。尼洛替尼于2007年10月29日被FDA批准上市，商品名为Tasigna，用于治疗费城染色体阳性（Ph+）慢性粒细胞白血病（CML）患者。作为孤儿药ODE，尼洛替尼同时获得了7年的市场独占权。尼洛替尼于2009年7月14日被中国NMPA批准上市，商品名达希纳，2019年11月20日，诺华宣布达希纳新适应症获得NMPA批准，可用于治疗2岁以上儿童慢性髓性白血病。尼洛替尼在美国和欧盟的化合物专利将于 2023 年到期。尼洛替尼2021全球销售额达到收入20.16 亿美元，2022年19.23亿美元，2023年上半年销售额达到9.38亿美元，销售额下降主要因为尼洛替尼在美国和欧盟的化合物专利今年到期。 02 诺华在研药物进展诺华正在进行创新转型计划，剥离仿制药部门，整合新药业务为创新药部门，并表示将专注于心血管、免疫学、神经科学、实体瘤和血液学5大核心治疗领域。截止2022年底，诺华的临床开发项目超过150个，包括已上市药物新适应症的探索，下图5列出主要的研发管线[3]。由于研发管线太多，篇幅有限，下面主要介绍今年重大研发进展。 图5. 诺华部分在研管线2.1 Remibrutinib：口服BTK抑制剂Remibrutinib是一种高选择性的口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，近期诺华公布Remibrutinib的两项3期研究（REMIX-1和REMIX-2）均达到所有主要和次要终点，荨麻疹活动评分显示疾病得到了迅速、具有临床意义的改善，有望成为首款获批慢性自发性荨麻疹（CSU）的BTK抑制剂。慢性自发性荨麻疹（CSU） 代表持续6周或更长时间的慢性荨麻疹，是皮肤科的常见病和多发病之一，病因尚不明了，临床上以剧烈瘙痒等为特征性表现。H1抗组胺药是CSU的一线治疗，但是约60%的患者单用抗组胺药无法充分控制症状，2014年诺华和罗氏生产的Xolair被批准作为抗组胺药的一种附加疗法治疗CSU，自此处于垄断地位已经有一段时间了。但是随着专利到期以及其它创新药如赛诺菲的Dupixent的竞争，Xolair销售额有下滑趋势，为了续上这一领域的份额，诺华正在积极开发新的CSU药物Remibrutinib，如若获批，会进一步巩固诺华在CSU领域的份额。2.2 Iptacopan（LNP023）：FB抑制剂Iptacopan（LNP023）是由诺华研发的首创、口服、高效、选择性、小分子、可逆性补体因子B（FB）抑制剂。今年3月份，iptacopan获得CDE突破性治疗药物的认定，用于阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）患者的治疗，PNH是一种获得性克隆性造血干细胞疾病。随后4月份，欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）年会上，诺华首次公布iptacopan关键性III期APPOINT-PNH研究达到主要终点（图6）[4]。 图6. Iptacopan的III期APPOINT-PNH研究结果（图片来源诺华公众号）基于此，6月份，CDE正式受理iptacopan胶囊的上市许可申请并将其纳入优先审评程序，其拟定适应症为用于成人PNH患者的治疗。这一突破性的药物将为PNH患者带来全新治疗选择，助力其重获健康和希望。2.3 Inclisiran：靶向PCSK9的siRNA药物Inclisiran是由诺华集团研发的一款靶向PCSK9的降脂药物，其商品名为Leqvio，它的有效成分是一种小干扰RNA（siRNA）。2021年12月22日，Leqvio被美国FDA批准上市，用于降低低密度脂蛋白胆固醇（也称为“坏胆固醇”或LDL-C）的治疗。今年7月份，FDA批准Inclisiran扩展适应症，可用于降低原发性高胆固醇血症患者低密度脂蛋白胆固醇，适应症扩展后，作为饮食和他汀类药物治疗的辅助治疗，Inclisiran的适用人群从动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者和杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者扩大至原发性高胆固醇血症患者。 2.4 瑞波西利（Kisqali）：CDK4/6抑制剂瑞波西利（Kisqali）是由诺华研发的一款CDK4/6抑制剂，于2017年3月和2023年1月分别被FDA和NMPA获批上市，获批适应症包括与芳香化酶抑制剂联合，作为初始内分泌治疗，用于HR+/HER2-局部晚期或转移性癌症HER2-局部晚期或转移性癌症成人患者；与氟维司群联用作为初始内分泌治疗或用于初始内分泌治疗失败疾病进展的HR+/HER2-晚期或转移性绝经后女性或男性患者。今年5月份，瑞波西利被NMPA批准新增适应症，适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合用药作为女性患者的初始内分泌治疗，使用内分泌疗法治疗绝经前或围绝经期女性患者时应联用黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂。自此，瑞波西利成为国内首个且目前唯一一款在晚期乳腺癌一线治疗领域覆盖绝经前/围绝经期、绝经后人群的CDK4/6抑制剂，为广大患者获得更长生存获益和更好生活质量带来希望[5]。 03 2023年，诺华的4笔收购事件3.1 Novartis & 3B Pharmaceuticals GmbH (3BP)2023年4月24日，诺华与专注癌症放射性疗法的3B Pharmaceuticals GmbH (3BP)公司达成了一项授权合作协议，诺华以4000万美元的预付款，以及高达4.25亿美元的开发、商业化里程碑付款引进3BP的成纤维细胞活化蛋白（FAP）靶向肽技术，包括FAP-2286治疗和成像应用的全球权益。3B Pharmaceuticals是一家专注于开发针对具有高医疗需求的肿瘤适应症的靶向治疗和诊断放射性药物。进展最快的是放射性药物FAP-2286FAP-2286，FAP-2286FAP-2286是3BP开发的一款放射性核素与FAP结合多肽的复合物（图7），是一种肽受体放射性核素疗法（PTRT）目前正在由Clovis Oncology赞助的I/II期临床试验中进行测试，用于治疗晚期实体瘤。 图7. FAP-2286FAP-2286进入临床1/2期3.2 Novartis & Chinook Therapeutics今年6月12日，诺华与Chinook Therapeutics达成收购协议，诺华将通过子公司以溢价60%，每股40美元的现金收购Chinook，并随主要候选药物的监管里程碑附加每股最高4美元的现金价值，随后8月11日，诺华宣布已完成对Chinook Therapeutics的收购，交易价值高达35亿美元。据称诺华此次大手笔收购主要是看上了后者旗下两款治疗IgA肾病的药物管线：临床3期的口服内皮素A拮抗剂astrasentan和抗APRIL单抗zigakibart（图8）[6]。IgA肾病即IgAN，一种罕见的进展性慢性肾病，是导致慢性肾脏病（CKD）和肾功能衰竭的主要病因。 图8. Chinook Therapeutics的研发管线（图片来源Chinook Therapeutics官网）3.3 Novartis & Avrobio7月25日，诺华与Avrobio达成一项协议，将以8800万美元收购该公司的一种基因疗法候选药物AVR-RD-04，这是一项研究性造血干细胞基因治疗项目，用于治疗罕见的遗传性胱氨酸病。3.4 Novartis & DTx Pharma7月17日，诺华与DTx Pharma达成协议，诺华将支付5亿美元的预付款，并在完成预先规定的里程碑后支付最高5亿美元的额外款项收购DTx Pharma公司。DTx Pharma 是一家临床前阶段生物技术公司，专注于利用其专有的脂肪酸配体偶联寡核苷酸 （FALCON） 平台开发用于神经科学适应症的 siRNA 疗法。交易包括DTx-1252，一种针对神经肌肉疾病Charcot-Marie-Tooth疾病1A型（CMT1A）的潜在疗法，以及另外两个针对其他神经科学适应症的临床前项目。此次收购扩展了诺华在基于 RNA 的治疗领域的能力，将 DTx 的 FALCON 平台添加到诺华 siRNA 工具包中。DTx的主导项目DTx-1252针对CMT1A的根本原因 - PMP22的过表达，PMP22是一种导致支撑和隔离周围神经系统神经的髓鞘功能异常的蛋白质。DTx-1252最近被FDA授予孤儿药资格，可降低Schwann细胞中这种蛋白质的表达，Schwann细胞是周围神经发育、维持和功能的目标细胞类型。FALCON平台通过将siRNA与天然存在的脂肪酸偶联来促进这种靶向方法，以改善组织和感兴趣的细胞类型的生物分布和细胞摄取[7]。 小结 作为一个创新型大药企，诺华计划剥离仿制药部门以及断舍离如出售干眼症药物Xiidra等药物给博士伦，更集中精力从事创新药研发。自1996年成立至今快三十载，诺华研发中很多重磅药物，如Entresto、Cosentyx、Promacta/ Revolade、Tafinlar+ Mekinist双靶治疗和Tasigna等产品，但可惜的是目前还没有年入百亿美元的重磅产品，为了更好的保持业绩增长，诺华积极拓展其治疗领域，开展收购计划，拓宽产品管线，期待未来的诺华会越来越好。References1.https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-will-appeal-us-court-appeals-uphold-validity-entresto-combination-patent-maintains-2023-guidance-and-mid-term-outlook2.Novartis receives European approval for Cosentyx® as first and only IL-17A inhibitor for hidradenitis suppurativa | Novartis3.https://www.novartis.com/sites/novartis_com/files/novartis-pipeline-2022-annual-report.pdf4.重磅官宣：PNH首个口服单药iptacopan关键III期研究达到主要终点5. 520微笑告白丨诺华瑞波西利新适应症获批，为HR+/HER2-晚期乳腺癌HER2-晚期乳腺癌患者带来显著生存获益6. https://www.chinooktx.com/pipeline/#pipeline7.https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-builds-neuroscience-pipeline-and-xrna-platform-capabilities-acquisition-dtx-pharma
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