新冠掀全球抗病毒市场第三次热潮，谁会成为最有前景的抗病毒药？

2021-07-01
E药经理人
免疫疗法创新药小分子药物优先审批带量采购
哪些药
会成为最有前景的抗病毒药物？
新冠疫情爆发之前，市场已久不关注这一问题。
随着丙肝可以临床治愈，HIV得到控制，全球抗病毒药物的研发投入在过去几年持续减少，且仍以抗HIV药物及抗肝炎药物为主。
从市场规模上看，全球抗病毒药物在2016年达到614亿美元的峰值后就慢慢走低，2019年市场规模为564亿美元，与抗肿瘤药的千亿美元规模形成鲜明对比。
疫情来势汹汹。尽管已历经Sars和Mers，可供人们选择的备用抗病毒药物依然少之又少。瑞士制药公司罗氏的传染病全球主管John Young忧虑地指出：“这次是一个警钟，下次疫情只是时间问题，我们作为一个产业需要准备好。”
去年开始，全球积极投身于抗病毒药物的研发，展开大量的临床试验，为疫情修建“弹药库”。
如果上世纪末AIDS鸡尾酒疗法药物与2017年之前治愈HCV药物的陆续获批是全球抗病毒药物上市的两个高峰的话，那这次新冠病毒药物的研发无疑将再掀这一领域的高潮。
如今，除了传统的聚合酶和蛋白酶抑制剂，包括核酸药物，进入抑制剂和靶向宿主细胞的药物也越来越多地出现在各大药企的研发管线中。
伴随着在研新冠药物的依次落地，抗HIV等药物的迭代，全球抗病毒市场将面临重新洗牌。
01 新冠药研发全球开花：中国表现亮眼
数据显示，截至2020年12月，全球已进入临床阶段的新冠药物多达327个，其中生物药201个，化药125个，中药1个（莲花清瘟胶囊）。
疫情开始之初，迫于没有特效药物，最快的方式就是寻求已有药物的重新定位，也就是“老药新用”。于是各国尝试了瑞德西韦、羟氯喹、法匹拉韦等药物，有的获批上市，有的则被证明没有效果。
与此同时，针对病毒所独有的蛋白酶寻找一种小分子抑制剂，也被证明是行之有效的一种抗病毒药物思路，部分已报道的新冠病毒主蛋白酶抑制剂，也被市场寄予厚望。
去年6月19日，《Science》杂志用封面报道了来自中国科学院上海药物研究所等团队的一项重要新冠研究，他们发现了靶向新冠病毒主蛋白酶（Mpro）的新候选药物化合物11a和11b。研究团队认为这两种化合物高效、安全，有开发成为抗新冠病毒（SARS-CoV-2）新药的潜力。
今年4月，辉瑞也宣布，他们正在研究可以口服的抗新冠药物PF-07321332，如果一切顺利，该药有望在今年年底完成III期临床试验并投入市场。
PF-07321332 是一种可逆共价蛋白酶抑制剂，可与主蛋白酶的半胱氨酸残基之一反应，阻止病毒在细胞中复制。3月辉瑞宣布该药已在美国进行Ⅰ期临床，也成为全球首个进入临床试验的口服新冠治疗药物。
除此之外，新冠病毒刺突蛋白抗体药物的研发目前也进展迅速。
在新冠病毒基因序列公布之后，国内外多个研究组都确认了其在人体细胞表面的受体是ACE2蛋白的胞外区，并解析了它与病毒刺突蛋白的复合物结构。目前，已有30多种靶向新冠病毒刺突蛋白RBD的抗体类药物进入临床试验阶段。
在海外，包括礼来、再生元、葛兰素史克等公司的中和抗体药物已获得FDA授予的紧急使用权。而国内，包括绿叶制药、君实生物、复宏汉霖、腾盛博药等药企也在进行这一抗体药研发，并积极在国际上开展临床研究。
进入下半年，抗新冠药物的好消息将越来越多，除了辉瑞，还将有多款口服新冠药公布关键临床数据。
6月30日，由罗氏和Atea共同开发的口服抗病毒药物AT-527宣布在治疗轻中度新冠住院患者的II期临床试验中获得了积极的中期结果，对患者体内的新冠病毒表现出快速且持续的抗病毒活性。
AT-527可以靶向包括RNA依赖性RNA聚合酶（RdRP）在内的两种对病毒RNA复制和转录至关重要的聚合酶，因此对新冠病毒具有独特的双重抑制机制。
Atea认为，该款药物不但可以作为口服疗法治疗住院的新冠患者，而且可能成为非住院患者的首个口服治疗选择，还具有作为暴露后预防性治疗的潜力。
默克的口服新冠药物MK-4482在轻中症新冠患者中的效果也很明显，该药物已处在III期人体临床研究的收尾阶段，预计将在今年下半年的9月或10月公布结果，市场预期其可能会获得紧急使用授权。
值得一提的是，在新冠口服药这一赛道上，中国的表现也毫不逊色。
目前，国内创新药企开拓药业的在研AR拮抗剂普克鲁胺AR拮抗剂普克鲁胺对新冠治疗显示出很好的疗效，并已在美国、巴西等地开展多个临床III期试验，其临床结果有望于近期陆续揭盲。如果这款药物能在今年顺利获批，可能成为全球首款口服新冠治疗小分子药物。
02 必妥维称霸艾滋药市场
没有新冠疫情之前，全球抗病毒市场的领地属于抗肝炎和抗HIV药物，二者占比分别为39%和36%。
其中，因着药物的快速迭代与艾滋病的慢病化，抗HIV药物成为挽救抗病毒药市场颓势的主要力量。2019年，在全球抗病毒药物的Top10中，抗HIV药物占了8个。
随着全球抗HIV研发的深入，艾滋的治疗趋势也正在发生变化。
目前，抗反转录病毒药物正进入整合酶抑制剂时代，因为整合酶具有更强的抗病毒作用、更小的毒副反应和更不易耐药等优点。另外，在鸡尾酒疗法背景下，固定剂量复方制剂也成为趋势。
2019年，吉利德的三合一复方新药必妥维上市没多久，就挤走了自家公司的另一款明星抗HIV药捷扶康，成为新的全球抗病毒药物Top1。
必妥维和捷扶康都是吉利德包含TAF的复合制剂药物，两者疗效相同，但前者的副作用更小、耐药性更好。2019年，必妥维销售额接近50亿美元，并以300%的销售增幅冲上全球抗病毒药物销售榜的第一位。
而捷扶康也是曾经的王者，作为第一个以TAF/FTC为骨干的包含整合酶抑制剂的四合一HIV治疗方案，捷扶康每日一片就可以发挥很好的抗HIV作用。2015年在美国和欧洲上市后很快受到欢迎，必妥维的上市，无疑将对捷扶康产生替代效应。
如今，全球抗HIV的几款Top药均已在国内上市，包括吉利德的必妥维和捷扶康、GSK的绥美凯、吉利德的舒发泰、GSK的特威凯和强生的普泽力等。
但从使用上说，国内抗HIV药物仍以替诺福韦为主，而拉米夫定的市场份额则慢慢萎缩。数据显示，2019 年前三季度，替诺福韦的市场份额为79.42%，第二是拉米夫定的 10.11%，其他品种的市场占比还比较小。而拉米夫定2012年时的份额曾高达96.95%。
根据平安证券的分析，这种变化的原因主要是替诺福韦于2012年被列入一线治疗药物，并由国家免费提供所致。“也正是因为国家可以免费提供替诺福韦、拉米夫定等药物，新上市的抗HIV 药物在中国的放量普遍较慢。”
除进口药物以外，中国本土药企也在积极研发抗HIV新药。
前沿生物研发的艾可宁是我国第一个治疗艾滋病的原创新药，也是全球首个长效HIV融合抑制剂，填补了我国艾滋病治疗方案中针对住院及重症患者的临床空白，具有一定的临床不可替代性。
数据显示，艾可宁2018年5月获批上市后，8月开始上市销售，2018年及2019年，艾可宁实现销售收入分别为191.11万元、2086万元。前沿生物正在推动该药进入医保目录，以提高药物可及性。
除了艾可宁之外，江苏艾迪的非核苷类逆转录酶抑制剂ACC007在Ⅲ期临床试验中也显示了良好的结果、到达主要临床终点指标，被列入国家十三五“重大新药创制”科技重大专项和优先审评品种，于2020年7月25日申报上市，并在今年6月25日收到NMPA颁发的上市获批文件。
目前，中国还有约10款药物处于I期和II期临床阶段。其中，协和与真实生物联合研发的阿兹夫定在完成Ⅱ期临床试验后，获国家药监局药审中心批准，以Ⅱ期临床试验结果提前申报上市。该药是全球首个抗HIV双靶点抑制剂药物。
在全球的共同努力下，艾滋病虽然尚无有效治愈方法，但通过长期用药，已可以将病毒载量控制在血液中检测不到的水平。
03 乙肝药新王者：TAF
在全球抗病毒药物的研发中，肝炎类药物仍占很大比重。2019年，在全球抗病毒研发的管线中，抗HBV药物最多，占比34%，也是国内公司重点布局的抗病毒细分领域。
2017年，施贵宝的达拉他韦和阿舒瑞韦在国内上市，我国迎来了丙肝的临床治愈时代。但对于乙肝来说，现有药物还无法实现功能性治愈。
在第一款抗HBV口服核苷酸类药物(NAs)拉米夫定上市以前，HBV感染一直缺乏有效药物，而拉米夫定在当时虽然有效，却也极易产生耐药性。
因此后续 NAs 药物逐步朝着低耐药性、高病毒抑制方向发展。目前国内抗HBV NAs有恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)、富马酸丙酚替诺福韦(TAF)、阿德福韦酯(ADV) 替比夫定(LdT)、拉米夫定(LAM)等6 款药物。
其中，TDF和TAF分别是吉利德于2008年和2016年获批的乙肝药，TAF是TDF的改良版。两款药的上市，有效提高了HBV的病毒抑制率，大幅改善了治疗耐药的问题。
现有乙型肝炎治疗药物中，TAF的疗效最优，副作用最小，可以达到60%以上的HBV DNA转阴率，但也无法做到彻底清除病毒。该药2018年12月在中国上市，2019年12月通过国家谈判进入医保目录，目前国内已有正大天晴、成都倍特、齐鲁制药、科伦药业等多家企业提交TAF仿制药上市申请。
值得一提的是，6月23日，国内药企瀚森制药的第二代替诺福韦（艾米替诺福韦片）通过NMPA的优先审评获批上市。
艾米替诺福韦片是目前我国首个原研的口服抗乙肝病毒的药物，用于治疗慢性乙型肝炎成人患者。临床研究结果显示，与替诺福韦相比，艾米替诺福韦片只需要不到十分之一的剂量就可获得相似的疗效，效果与一线药物相当，对骨密度以及肾脏影响较小。
而该药的成功上市，标志着我国在抗病毒领域又迈上了一个新台阶。
除了艾米替诺福韦片，由中国本土药企杰华生物研发的重组细胞因子基因衍生蛋白注射液乐复能，也开辟了新的乙肝治疗手段。
乐复能是国内首个上市的生物蛋白新药，相比干扰素和核苷类似物，乐复能在同样治疗一年的情况下，可使e抗原的转阴率提高20%。该药于2018年获批上市，目前发现其对HIV、HCV和新冠病毒也同样具有抑制作用。
不过尽管创新药在不断上市，在中国的乙肝药物市场，占据绝对领先位置的仍是恩替卡韦。
数据显示，虽然受到带量采购的影响，2018年恩替卡韦样本医院市场规模同比下滑8.56%，约为18.25亿元，但这一数字仍占抗HBV药物的68%。
与此同时，替诺福韦的销售额则在提升。2018年，其样本医院销售额为4.76亿元，同比增长98%。平安证券认为，替诺福韦销售额快速提升可能与它在另一适应症HIV领域的增速加快有关。
长久以来，中国在全球抗病毒市场的份额并不高，2018年仅为2.73%，但随着研发能力的增强，未来中国抗病毒药物市场将实现稳步增长。
根据Frost&Sullivan的预测，2022年及2030年中国抗病毒药物市场有望达到562亿元及1770亿元人民币，存在非常大的成长空间。
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