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强生“挑衅”AZ，O、K药顶峰决战，恒瑞、百济领跑中国药企ESMO大出击！

2023-10-24

抗体药物偶联物临床3期临床结果临床成功申请上市

ESMO展现诸多最新研究数据的背后，MNC之间、MNC与Biotech之间的激烈战况。AZ奥希替尼四面楚歌，面临强生两项临床数据的全面围剿；O、K药在尿路上皮癌领域再掀战役；来自中国的创新药成果大爆发，入选数量史无前例。世界级肿瘤学会的年会每次都能给制药界带来诸多惊喜，2023年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会更是不在话下。先是仅仅在最重磅的LBA环节就开辟了多个战场：强生携EGFR/c-Met双抗挑战AZ奥希替尼EGFR霸主地位，国内药企翰森的阿美替尼也亮相LBA，从中分一杯羹；XDC领域百花齐放，Seagen独辟蹊径，带来Nectin 4和TF两个创新靶点 ADC，前者成为K药再战O药的“制胜法宝”，后者又从宫颈癌领域带来突破性进展。值得注意的是，本次ESMO还是中国药企入选LBA数量最多的一次，其中，百济神州和恒瑞分别有三项入选LBA。PD-(L)1仍然是主角，恒瑞、百济、君实、基石、乐普、和誉纷纷携最新相关成果亮相。阿斯利康VS强生“EGFR大战”作为肺癌领域最常见的突变EGFR突变领域，也是本次ESMO大会上的重头戏，呈现出MNC之间巨头混战，其他创新药单点突围的战势。ESMO大会的特色是设置了LBA(Late-breaking abstracts)环节，用以展示II 期或III期临床试验的高质量最新研究结果，这些研究结果被认为能够影响临床实践或对疾病过程的理解。这一环节也是阿斯利康和强生直接battle的战场，两家企业分别展示了第三代EGFR抑制剂奥希替尼 EGFR抑制剂奥希替尼、EGFR/c-Met双抗Amivantamab的最新临床研究成果。首先是业界公认的第三代EGFR抑制剂“天花板”级别的AZ的奥希替尼上演了一波“自己超越自己”，在会上展示奥希替尼+化疗治疗EGFRm非小细胞肺癌的安全性和脑转移FLAURA2研究结果。有意思的是，FLAURA2试验对照组为奥希替尼单药治疗EGFRm非小细胞肺癌。研究数据显示，奥希替尼联合联合化疗与奥希替尼单药相比颅内进展风险降低了42%，并且实现CNS完全缓解(CR)的患者比例高于奥希替尼单药组。强生则在这一环节展示了Amivantamab+拉泽替尼头对头奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC三期临床试验MARIPOSA的初步结果。结果显示，Amivantamab+拉泽替尼与奥希替尼单药相比，疾病进展或死亡风险降低了30%，中位PFS分别为23.7个月和16.6个月，中位DoR分别为25.8个月和16.8 个月。根据强生发布的新闻稿，Amivantamab+拉泽替尼未来有望改变EGFR突变NSCLC的一线治疗格局。值得注意的是，强生还公布了Amivantamab联合化疗（联合或不联合拉泽替尼）对比化疗治疗奥希替尼耐药后的NSCLC临床三期MARIPOSA-2研究。研究结果表明，Amivantamab联合化疗疾病进展或死亡分别减少56%和52%，Amivantamab+化疗组ORR为64%，Amivantamab+化疗+拉泽替尼组ORR为63%，而单独化疗组ORR为36%。此外，强生还在会上展示了Amivantamab+化疗对比化疗一线治疗EGFR ex20ins NSCLC EGFR ex20ins NSCLC的临床三期PAPILLON研究的初步结果。可见，强生正在凭借Amivantamab全面挑战AZ的奥希替尼在EGFR突变NSCLC领域的霸主地位。如果说强生携Amivantamab“围剿”AZ的奥希替尼，那么来自中国的创新药则选择了单点作战的方式参与EGFR突变NSCLC领域的竞争。翰森制药的第三代EGFR抑制剂阿美替尼 EGFR抑制剂阿美替尼的一项临床研究数据也入选了ESMO大会的LBA环节，展示阿美替尼+阿帕替尼对比阿美替尼单药作为EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗。数据显示，阿美替尼+阿帕替尼组和阿美替尼组的总体ORR分别为72.9%和64%，DCR分别为100%和94%。其中，在EGFR敏感突变(19del或L858R)亚组中，ORR分别为75%和68%；在脑转移亚组中，ORR分别为100%和60%，iORR分别为82%和63%；在肝转移亚组中，ORR分别为60%和33%。此外，恒瑞医药阿帕替尼、和黄医药的呋喹替尼、康方生物的PD-1/VEGF双抗AK112、艾力斯的伏美替尼以及百利天恒的EGFR/HER3双靶点ADC BL-M01D1等EGFR、VEGF药物也都入选了口头报告、壁报等展示环节。 IO+化疗vs IO+ADC？IO（免疫疗法）+化疗的联合疗法走到了升级时刻。从本届ESMO来说，O药+化疗在尿路上皮癌的联合治疗中取得的成功，但依然被已经“鸟枪换炮”的K药+ADC更加惊艳的数据掩盖了。本届ESMO上，BMS公布了CheckMate-901的III期研究数据，显示Opdivo（纳武利尤单抗，O药）联合以顺铂为基础的化疗方案在不可切除或转移性尿路上皮癌患者中显示出显著的生存获益。该治疗方案将患者死亡风险降低22%，并且在总生存期和无进展生存期方面取得了显著改善。此外，该治疗方案还提高了客观缓解率，并延长了缓解持续时间。与单独使用标准治疗顺铂化疗相比，在中位随访约33个月后，基于O药的方案将死亡风险降低了22%。12个月和24个月的里程碑分析也显示，O药组的OS率分别为70.2%和46.9%，而化疗对照组的OS率分别仅为62.7%和40.7%。接受O药方案治疗的患者的PFS也更好，可将疾病进展或死亡的风险降低28%，PFS和OS结局都具有统计学意义。BMS还发布了CheckMate-901的探索性数据，表明O药组达到完全反应的患者数量几乎是单独化疗组的两倍，O药组的客观缓解率和治疗反应持续时间同样更好。CheckMate-901的结果强调了O药联合以顺铂为基础的化疗方案对不可切除或转移性尿路上皮癌患者的一线治疗的潜力，BMS表示。如果这一疗法被批准用于一线治疗，O药将与K药联合Padcev（Nectin-4 ADC）开启竞争，后者在今年4月在FDA获批用于一线治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌，并且是全球首款获批治疗该适应症的“PD-1+ADC”的联合疗法。“这是O药更大的竞争对手，并且来势汹汹。”同样在本届ESMO上，K药联合Padcev公布的最新临床数据已经掩盖了O药的胜利光芒。据ESMO最新数据，K药联合Padcev治疗尿路上皮癌显著改善先前未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，与化疗相比，Padcev联合K药组的PFS显著延长，K药+Padcev联合疗法组降低患者死亡风险达53%，中位OS为31.5个月，中位PFS为12.5个月，而化疗组中位OS为16.1个月，中位PFS为6.3个月。患者的中位PFS和OS几乎翻倍，总体安全性方面为可控，没有新的安全信号。在ESMO中，来自国家癌症研究所的Andrea Apolo认为，Padcev联合Keytruda“是治疗尿路上皮癌的最佳一线方案。”这已经超出了O药与K药的单纯竞争，而是IO（免疫疗法）+化疗与IO+ADC的竞争。PD-1作为肿瘤免疫疗法的基石，已经从单药治疗走进了联合疗法时代，但随着ADC的崛起，IO+化疗升级为IO+ADC已经开跑。“并且可能在未来5-10年成为肿瘤免疫的主线，有一半的IO+化疗的疗法会转向IO+ADC。”作为“高效、靶向化疗”的代名词，ADC与IO联合治疗的潜力不断展现，Nectin-4 ADC、TROP2 ADC、CLDN18.2 ADC、EGFR/HER3 ADC、HER-2 ADC HER-2 ADC等等都有望通过与PD-(L)1的联用中展现更大的潜能与临床价值和商业价值，这从默沙东在全球狂撒400亿美元扫货ADC的动作中不难看出。“X”DC花样百出正如在IO联用中的大放异彩，作为学术会议的常驻嘉宾，ADC在本次ESMO大会上依旧亮点颇多，花样百出。除了公布Nectin4 ADC enfortumab联合K药一线治疗尿路上皮癌的三期研究成果，Seagen的TF ADC tisotumab二/三线治疗宫颈癌的三期研究innovaTV 301/ENGOT-cx12/GOG-3057入选了LBA展示。数据显示， tisotumab组与化疗相比的死亡风险降低了30%，中位OS显著延长；tisotumab组的ORR也显著优于化疗组。值得注意的是，再鼎在去年已经与Seagen达成了tisotumab的独家授权合作，将其引入国内。值得注意的是，国内创新药企迈威生物的Nectin4 ADC 9MW2821治疗实体瘤的I/II期研究初步结果也在ESMO上进行了口头报告。在接受1.25mg/kg或以上剂量9MW2821治疗并可肿瘤评估的39例实体瘤受试者中，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为38.5%和 84.6%。在1.25mg/kg剂量组的18例尿路上皮癌可肿评受试者中，ORR和DCR分别为55.6%和94.4%，这些受试者既往接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗。9MW2821还是国内同靶点药物中首个开展临床试验的品种。MNC往往代表了一个领域的治疗风向，例如本次ESMO上，在一众ADC中，诺华则展示了RDC药物177Lu-PSMA-617的两项重磅成果：177Lu-PSMA-617 对比雄激素受体通路抑制剂(APRI)用于未经紫杉醇治疗、接受过二代ARPI后的转移性去势抵抗性前列腺癌的三期PSMAfore研究以及177Lu-PSMA-617联合恩扎鲁胺治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的一项随机二期研究。177Lu-PSMA-617在去年已经获得FDA批准上市，用于治疗曾接受过其他抗癌疗法（雄激素受体通路抑制剂和紫杉烷类化疗）的晚期前列腺特异性膜抗原阳性转移性去势抵抗性前列腺癌。国内药企方面，仍然以ADC产品为主，不过靶点也是花样百出，例如恒瑞带来了HER3 ADC SHR-A2009在晚期实体瘤中的一期研究；翰森则是展示了B7H4 ADC HS-20089用于实体瘤的一期研究；乐普生物的EGFR ADC MRG003 EGFR ADC MRG003治疗复发性/转移性鼻咽癌的一期临床。中国声音入选LBAs创新高，PD-1仍是主旋律在ESMO上最为重磅的摘要LBAs，据西南证券统计，今年来自中国的研究入选LBAs总数达13项，几乎是2022年的一倍，去年仅有7项研究入选LBAs。同时，今年的入选数量也达到了历史新高。从入选LBAs的摘要来看，与PD-1相关的研究依然占到半壁江山。“一哥”恒瑞依然强势。据恒瑞医药消息，本届ESMO中，恒瑞医药共有涵盖消化道肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、胰腺癌等十余个领域的13款抗肿瘤创新药的36项研究成果入围，8项研究入选口头/简短口头报告，28项研究接收为壁报。其中值得关注的是，恒瑞公布了卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）联合阿帕替尼（艾坦）（简称“双艾”组合）和化疗对比化疗治疗局部进展期胃癌随机对照Ⅲ期试验（DRAGON-IV/AHEAD-G208研究）数据，该项研究为全球首个胃癌围术期靶免联合III期研究。结果显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗组病理完全缓解(pCR)率为18.3%，显著高于化疗组的5.0%，达到主要终点。百济神州则在ESMO中公布了两项替雷利珠单抗的研究结果，分别为治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌和非小细胞肺癌的III期研究结果，均入选LBA。据ESMO最新消息，在术前接受替雷利珠单抗联合化疗的可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，56.2%的患者达到主要病理学缓解，而在接受单独新辅助化疗的患者中为15.0%；在接受含替雷利珠单抗治疗方案的患者中，40.7%的患者达到了关键次要终点病理学完全缓解，而在接受单独新辅助化疗的患者中为5.7%；RATIONALE 315的后续中期分析显示，与单独新辅助化疗相比，在新辅助含铂化疗基础上加用替雷利珠单抗，后续辅以替雷利珠单抗单药辅助治疗显示出具有统计学显著性的无事件生存期改善。在另一项晚期胃或胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）GC/GEJC）III期临床试验RATIONALE 305的意向性治疗患者组中，替雷利珠单抗联合化疗用于一线治疗的中位总生存期为15.0个月，安慰剂联合化疗为12.9个月；替雷利珠单抗联合化疗的安全性特征可控，且与抗PD-1抗体 PD-1抗体的已知安全性特征一致。本届ESMO大会上，君实生物特瑞普利单抗的一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究EXTENTORCH也入选年会LBA，该试验旨在比较特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的有效性和安全性。据ESMO最新数据，至数据截止日期（2022年2月28日），中位随访时间为11.8个月，特瑞普利单抗较安慰剂显著改善患者的PFS（5.8个月 vs. 5.6个月）。尽管安慰剂组中59.4%的患者在研究后接受了≥3L额外治疗，25.6%的患者接受了PD-(L)1抑制剂 PD-(L)1抑制剂治疗，但在数据截止日（2023年4月20日）的最终OS分析中，特瑞普利单抗组的OS仍然显著改善（14.6个月 vs. 13.3个月）。根据研究人员得出的结论，相比单纯化疗，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC可显著延长患者的OS和PFS。特瑞普利单抗安全性数据与既往研究相似，未发现新的安全性信号。此外，入选LBAs的还包括翰森制药、基石药业、信达生物/礼来、再鼎医药、英派药业等中国公司在EGFR、RET、KRAS G12C、PARP等靶点的最新研究结果。参考资料：公司公告；西南证券研报《创新药专题：ESMO大会召开，桃李争妍》；回复“新生”了解电子期刊详情登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码