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即将燃爆的超级大药

2024-07-25

专利到期

本次大会的主题为“砥砺深耕·笃行致远”，热情邀请全国相关领域专家、学者、科研骨干、企业代表与会交流。 2024，不确定的时代，已经让位于风云突变的、更可预测的现实。生物科技的上一个时代，DNA双螺旋、生命中心法则、重组DNA技术，单克隆抗体杂交瘤、机体内信号传导、调节通路和机制以及各种组学，引领了医药发展的黄金四十年。不久前，我们见证了默沙东 Keytruda击败Humira，问鼎“新药王”，但紧跟其后的GLP-1药物已蠢蠢欲动…… 那么，接下来全球医药行业将怎样的变化，MNC会经历怎样的洗牌？哪款药物又将会是新王？ 1 谁将统治？诺和诺德和礼来的肥胖/糖尿病药物Wegovy/Ozempic和Mounjaro/Zepbound，以及赛诺菲的炎症药物Dupixent和艾伯维的Skyrizi，预计将在未来五年内帮助推动全球处方药销售年增长率达到近7.7% 。这比Evaluate Pharma在2023年的预测再高出两个百分点，远远超过2000年以来的五年复合年增长率。到2030年，医药销售总额将超过1.7万亿美元。图1 全球处方药销售总额（2016-2030）；图源：Evaluate Pharma 根据趋势来看，代谢疾病药物将在2030年及以后占据主导地位。届时，五种代谢疾病药物将合计超过1000亿美元，占领全球销售前十名药物排行榜。这些治疗方法不仅有助于减轻体重，而且还能降低患心脏、肝脏和肾脏疾病等相关疾病的风险。因此，1000亿美元可能还不是上限。免疫炎症紧随其后。在Evaluate Pharma销售预期中，Dupixent和Skyrizi或将分列第二和第六。其他“大病大药”在2030年的十大中也有突出表现。这标志着制药公司将从治疗罕见病和癌症的药物，转向能够更快填补专利到期后空白的产品，而这些产品还会更多。 Dupixent或将成为第二畅销产品，因其获得了哮喘、湿疹和嗜酸性食管炎的批准。到2030年，该产品的销售额将超过220亿美元。该药物平均每年增长近10%，且有望获得慢性阻塞性肺疾病的批准：最近的3期数据显示，IL-4/IL-13抑制剂可显著减少某些COPD患者的急性加重并改善肺功能。排名第六的Skyrizi预计将平均每年增长14%以上，到2030年，艾伯维的销售额将达到195亿美元。IL-23抗体已经被批准用于斑块状银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病，它正在溃疡性结肠炎中取得进一步的胜利。随着生物仿制药的深化，曾经的“药王”Humira销售额急剧下降，艾伯维严重依赖Skyrizi和JAK抑制剂Rinvoq JAK抑制剂Rinvoq，预计两者将占艾伯维2030年收入的近50%。但复制Dupixent和Skyrizi的成功将十分困难。牛皮癣此类自身免疫性疾病赛道日益拥挤，销售费用居高不下。竞逐者们目前正通过生物标志物来细分患者群体来寻求差异化，试图将市场继续分割。图2 2030年十大畅销药物预测；图源：Evaluate Pharma 强生的Darzalex是前十名中销售预期最高的肿瘤药物，或将高于默沙东的Keytruda。 Keytruda的关键专利将于2028年到期，将迎来销售下滑——年销售额届时将缩水40%以上，至146亿美元。强生的抗CD28抗体预计将在其超过六个多发性骨髓瘤批准，销售或将近160亿美元（作为几种治疗组合的一部分）。整体预期规模略高于Keytruda。专利悬崖仍是悬在MNC头顶的达摩克利斯之剑。全球销售额的悬崖峰值预计达1000亿美元，占总销售额的6.6%，这一销售减少将在大约四年内发生。Keytruda，Opdivo，BMS/辉瑞的血栓克星Eliquis（阿哌沙班），辉瑞的乳腺癌药物Ibrance（palbociclib）和礼来的糖尿病药物Trulicity（dulcibi）都将在2027年到2028年失去保护。去年，这些药物总共销售了近580亿美元。图3 全球专利药物销售下滑预期（仅指期满后第一年）；图源：Evaluate Pharma 可以看到，到2030年，销售额将减半。到2030年，Dupixent、Skyrizi和Darzalex上市年头都将超过十年，最年长的Darzalex将面临上市的第15年。这几款药物将进入《降低通货膨胀法案》的降价阴影地带，该法案规定，对首次获批上市13年后的生物制剂进行价格谈判。因此，生命周期管理战略变得更加重要。 Dupixent的皮下版本Fastro于2020年推出，添加了一种成分透明质酸酶，可以增强药物从皮下组织吸收到血液中。默沙东正在尝试类似的皮下Keytruda（MK-3475），这款药物在Evaluate预测的2030年的十大最有价值的药物中比较亮眼。药企希望通过这种方式逃脱价格谈判。因为目前规定显示，美国Medicare将所有具有相同活性成分的药物计算为相同产品。 Evaluate报告预测，诺和诺德和礼来将跃居榜首，艾伯维将排名第三。图4 2030年全球处方药销售额TOP10预测；图源：Evaluate Pharma GLP-1激动剂将使诺和诺德、礼来成为MNC中的佼佼者。每种产品的销售额平均每年将增长12%以上，甚至超过阿斯利康预期的5%以上的增长率。此前，这两家公司都没有进入全球TOP10，直到去年形势逆转。在此之前，诺和诺德被认为是普通的中型企业，礼来2020年底的市值还不到强生的一半。 Skyrizi将使艾伯维进入第三名。强生和默沙东在2030年的预期销售额也在600亿至700亿美元之间，因此可能会出现行业洗牌。诺和诺德和礼来也可能会交换位置，因为它们都继续面临供应问题。然而，诺和诺德目前正接受FTC审查的Catalent收购案，是其目前供应方面的优势之一。除非有重大的不可预见性，否则诺和诺德和礼来将在2030之前的时间内继续保持领先地位。 2 减肥市场领跑者已经确定，但市场份额的瓜分才刚刚开始。肥胖治疗市场仍处于早期阶段。Wegovy和Zepbound在2023年的总销售额不到50亿美元——这只是到2030年GLP-1整体预估市场空间1300亿美元的一小部分。争夺市场份额的战斗才刚刚开始，到本世纪末，可能会有两家以上的公司参与竞争。领跑者Wegovy的销售额预计将在未来五年内增长两倍，该公司在上市后仅三年就成为家喻户晓的品牌。然而，在疗效方面，它已经被礼来的Zepbound和其他开发候选药物所击败。十大最有价值的管道产品中有三种是肥胖药物，排在第一位的是诺和诺德自己仍在临床III期的组合Cagrisema。 Zepbound 2023年至2030年的年化平均增长率超过90%，这一预测在很大程度上是由于其较低的基线：礼来于2023年底推出，比Wegovy晚了18个月。该药物还显示出比Wegovy略强的体重减轻数据，可能是因为它不仅像Wegovy那样击中GLP-1，而且还刺激了额外的减肥相关激素GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素肽）。图5 按适应症划分的GLP-1药物销售预测（紫：糖尿病；蓝：肥胖。2028年或将包括MASH，慢性肾脏疾病和慢性心力衰竭。）；图源：Evaluate Pharma 当Zepbound到来时，Cagrisema已经成为礼来药物的竞争者。Cagrisema将长效胰淀素类似物cagrilintide与Semaglutide结合，增加了另一种可能进一步增强减肥作用的机制。在临床II期，该组合在32周时导致平均体重减轻15.6%——可能比Zepbound更快，Zepbound在72周时在其最高剂量下平均减轻20.9%。该药物的净现值近800亿美元，使其成为最有价值的管线候选者。其他MNC，如阿斯利康、安进也正在步入这场淘金热。 3 CNS药物复兴按净现值计算，Evaluate预测的前十大最有价值的管线，预计将在2030年的销售额中斩获近650亿美元。图6：最具价值的10大管线；图源：Evaluate Pharma 前四名中有三款针对肥胖及其后遗症。但三种中枢神经系统（CNS）药物也进入前十名，这反映了投资者对CNS领域的强烈兴趣。百时美施贵宝的精神分裂症治疗药物KarXT，于2023年12月通过140亿美元收购Karuna获得，将毒蕈碱M1/M4受体激动剂xanomeline与拮抗剂曲司铵结合在一起，是一种更耐受、更有效的治疗方法。虽然并非新机制，但它们组合意外降低了风险。该药物于2023年11月申请用于精神分裂症和阿尔茨海默氏症相关精神病，并于2024年9月获得PDUFA，如果获得批准，它将为美国近300万精神分裂症患者提供一种新的治疗机制。礼来公司的Donanemab，一种抗淀粉样蛋白β抗体，可以为一些早期阿尔茨海默氏症患者及其家人带来缓解。同样被寄予厚望。但对于该药物来说，获批并不顺利：2021年渤健的Aduhelm有争议的加速批准之后，它于2023年1月被拒绝加速批准，此后已停产。 Donanemab的峰值销售额预计将达到50亿美元以上，这款药物在安全性问题、诊断挑战以及患者受益问题上都有所缓解。2024年第一季度，领跑者Leqembi的销售额不到2000万美元。 Vertex的VX-548是一种用于中急性疼痛的选择性钠通道抑制剂，于2024年1月报告了积极的临床III期结果。Evaluate预测2030年销售额接近30亿美元，可能还不是峰值。 Vertex药物VX-121或用于囊性纤维化的“vanza三联体”于5月初提交了优先审查凭证，可以在6个月内获得批准。每日一次的治疗结合了囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）蛋白校正剂vanzacaftor，类似作用的tezacaftor（已经上市）和CFTR增效剂deutivacaftor，这是另一种上市药物ivacaftor（Kalydeco）的升级版本。与现有的每日两次的Trikafta相比，Vertex在这一组合中所欠的特许权使用费将更低，这解释了市场的匆忙。预计2030年的销售额将超过75亿美元，“vanza triple”也是Evaluate最有价值的孤儿药名单之首。 4 肿瘤依然将是“顶流” 肿瘤学将仍然是2030年最有价值的治疗领域，所有产品的预测销售额超过3700亿美元。这是内分泌学（肥胖和糖尿病）、免疫学和中枢神经系统复苏总数的两倍多。肿瘤学到2030年的9.8%的预测平均年增长率相对于2016-2023年的复合年增长率略有放缓。但它仍然超过了大多数其他类别，远高于处方药销售总额7.35%的增长。图7 2030年十大治疗领域及历史和预测销售增长；图源：Evaluate Pharma；注：圆圈大小代表2030年全球销售额（亿美元）。肥胖药物归为GI类，糖尿病药物归为内分泌类。到2030年，强生或将在肿瘤学领域占据公司榜首，这要归功于Darzalex，其次是阿斯利康、默沙东和罗氏。默沙东的皮下注射版Keytruda将是仅有的两种进入前十名的抗癌药物之一（尽管其销售额远不到Keytruda）。癌症在这份名单上的表现相对较差，这凸显了新的挑战：泛癌症靶点很少见，而精准药物追逐的是越来越窄的领域。图8 肿瘤公司排名预测；图源：Evaluate Pharma ADC、双特异性或多特异性抗体、放射性药物和基于阿托伐他汀的药物同样正在开辟更多的靶点和靶向机制，试图抓住“大药”机会。同时，阿斯利康/第一三共的ADC datopotamab deruxetecan，正在接受FDA和欧盟的肺癌和乳腺癌适应症审查。到2030年，阿斯利康获将被推上肿瘤药物公司第二名。随着十几种ADC已经上市，这个热门赛道在过去两年中吸引了价值数百亿美元的交易，包括辉瑞430亿美元收购Seagen和艾伯维在2023年以101亿美元收购Immunogen。ADC以高度靶向的方式提供治疗，提供将现有或新的细胞毒素与不同抗体结合的机会。放射性药物将有毒放射性同位素与靶向配体结合，提供了与ADC类似的创新潜力，也吸引越来越多的买家兴趣和投资。BMS以41亿美元收购RayzeBio是最近最大的一笔交易，但礼来、阿斯利康和诺华在过去六个月内也分别斥资超过10亿购买资产。销售预测显示出与ADC类似的上升轨迹，尽管数量级较低——这还是一个不太成熟的领域。图9 全球处方药和OTC药品销售：生物技术与传统制药；图源：Evaluate Pharma 放射性药物、多特异性抗体或细胞和基因疗法等非常规疗法的快速增长，有助于解释为什么全球生物技术与小分子/常规药物的销售份额继续接近1:1。参考资料： 1.World Preview 2024: Pharma's Growth boost；Evaluate 更多优质内容，欢迎关注↓↓↓