肺癌患者《2024抗癌宝典》出炉！4代靶向药，癌症疫苗震撼登场！

2024-01-23

放射疗法免疫疗法临床3期疫苗临床2期

2024新年寄语新年钟声即将敲响在这个时刻每一位病友都要为自己鼓掌因为你们的坚强勇敢成功的跨过了2023 向着5年临床治愈的大门又迈进了一步！ 2023年，中国及美国获批上市了大量新药， 2024将有更多的病友迎来全新的疗法及希望肺癌作为全球死亡率最高的癌症，一直是全世界的公敌。全球肿瘤医生网医学部为大家奉上《2024年非小细胞肺癌抗癌宝典》，包含了治疗方案盘点、2024即将上市的新药新技术和康复指导，请大家收藏，希望在2024的抗癌路上为大家照亮希望之光。目录一，非小细胞肺癌基础治疗方案二，2023年非小细胞肺癌获批的最新靶向免疫药物三、2024非小细胞肺癌值得期待的抗癌新药新技术四，2024非小细胞肺癌患者如何提升免疫战胜癌症五，2024非小细胞肺癌全球专家推荐非小细胞肺癌基础治疗方案肺癌的发病率与死亡率增长迅速，对人类健康和生命安全造成了极大的威胁，占据我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的首位。非小细胞肺癌是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌的80%。 01 非小细胞肺癌的5年生存率是多少？非小细胞肺癌的的五年生存率很大程度决定于诊断时的分期。根据美国国家癌症研究院统计的最新数据显示：五年生存率平均为25.4%，其中不同分期的非小细胞肺癌五年生存率分别为：原发部位（T）：62.8%；区域淋巴结转移（N）：34.8%；远处转移（M）：8.2%；其他非小细胞肺：15.1%。图1：不同分型非小细胞肺癌患者五年生存率（来源：美国国家癌症研究院SEER数据库）而在中国，约75%的非小细胞肺癌患者确诊时已处于中晚期，病情严重、治疗困难，因此5年生存率更低。 02 非小细胞肺癌的治疗方式有哪些？手术对于临床分期为Ⅰ期、Ⅱ期、ⅢA-N1期非小细胞肺癌患者，临床首选治疗方案是手术切除，手术治疗的成功率直接影响最终治疗效果。除常规手术切除方法外，非小细胞肺癌还可以采用冷冻切除、射频消融等微创介入手术方式进行治疗。放疗对于病灶无法切除的非小细胞肺癌患者，或除Ⅰ期患者外的手术后患者，通常会进行放疗或化疗。放射治疗对非小细胞肺癌疗效最佳，作为手术的辅助治疗方法使用，可以更好地帮助患者达到临床治愈的标准，利用高能射线照射原有肿瘤及邻近区域，用以“减杀”可能残留的癌细胞以降低局部复发率。放射治疗属于局部治疗，仅对局部放射区域的组织器官产生一定影响，可以与化学治疗联合使用。化疗化疗是肺癌的主要治疗方法，90%以上的肺癌需要接受化疗治疗。化疗也是治疗非小细胞肺癌的主要手段，其治疗非小细胞肺癌的肿瘤缓解率为40%～50%。通常情况下，化疗并不能彻底治愈非小细胞肺癌，只能延长患者生存期和改善生活质量，因此需要配合手术等方式联合使用。靶向治疗是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，设计相应的靶向药物进行治疗的方法。靶向药物进入人体内之后，会特异地选择致癌位点进行结合并发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，同时不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。因此分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。靶向治疗能够有效地延长癌基因驱动的非小细胞肺癌患者的无进展生存期和总生存期。尽管无法治愈，但在靶向药的治疗下，很多晚期肺癌患者的生存期可超过五年、十年，甚至可以达到更久。免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂疗法（如PD-1类药物）在晚期非小细胞肺癌的治疗中的地位逐渐升高，从二线治疗到一线治疗，从单药治疗到联合治疗，已经积累了丰富的临床经验和循证医学证据。 PD-1类药物是指不同于传统的化疗和靶向治疗，主要通过克服患者体内的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫细胞来杀伤肿瘤，是一种全新的抗肿瘤治疗理念。PD-1主要在激活的T细胞中表达，功能是抑制细胞的激活，肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。PD-1的抗体可以阻断这一通路，部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。生物免疫治疗生物免疫治疗是把对肿瘤有杀伤力的具有抗肿瘤活性的细胞输给患者，或取患者自身的免疫细胞在体外活化、增殖后再转输入患者体内，使其在患者体内发挥抗肿瘤作用的治疗方法。如CAR-T细胞、树突细胞、CTL、NK细胞、巨噬细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine-activated killer cells, LAK）和肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes, TIL)等，都在杀伤肿瘤细胞的过程中起着重要的作用。 2023年非小细胞肺癌最新获批的靶向、免疫药物对于肺癌患者来说，这是一个充满奇迹的时代！2023年，有多款火遍癌友圈的重磅抗癌新药震感登场，覆盖了6类靶点，又有很多幸运的病友们等来了新的希望和治疗选择。 012024最新版非小细胞肺癌NCCN指南推荐检测的10大靶点 2024年第一版非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的10大靶点为： EGFR（Ex19del、L858R突变、S768I, L861Q, and/or G719X、EGFR 20ins）、ALK、ROS1、BRAF V600E、KRAS G12C、NTRK1/2/3、MET 14外跳、RET、HER2、PD-L1。 022023年最新获批的肺癌靶向、免疫药物 2023年，15款肺癌明星药物纷纷获批，其中中国上市10款肺癌新药，美国上市5款，这意味着一些幸运的病友等来了新的选择和希望！原文链接：2023中国、美国上市肺癌新药大盘点！15款“明星”药物震撼登场中国 1.2023年1月11日，中国首款肺癌 EGFR 20ins靶向药莫博赛替尼震撼上市！ 2.2023年1月17日，目前中国唯一一种获批用于非小细胞肺癌新辅助治疗（术前治疗）的免疫疗法获批。纳武利尤单抗新适应症，联合铂类双药化疗，作为可切除的非小细胞肺癌成年患者的新辅助治疗方案，无论患者的PD-L1表达情况如何，使非小细胞肺癌患者的完全缓解率翻11倍！ 3.2023年3月8日，肺癌国研新药谷美替尼震撼上市，超80%患者肿瘤显著缩小或稳定！ 4.2023年5月31日，肺癌国研3代靶向药甲磺酸贝福替尼获批上市，，疾病控制率高达94.8%！ 5.2023年6月26日，普拉替尼胶囊新适应症获批，用于RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗。 6.2023年6月28日，伊鲁阿克获批上市，用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 7.2023年8月23日，首款国研肺癌 EGFR20ins新药「舒沃替尼」震撼上市 8.2023年11月16日，国研肺癌 MET+新药伯瑞替尼震撼上市！疾病控制率高达96.2%！ 9.2023年1月17日，小细胞肺癌有新药了！首款国研PD-1斯鲁利单抗带来“一线生机”！ 10.2023年3月3日，小细胞肺癌喜迎新药！首款国研PD-L1阿得贝利单抗上市！美国 1.2023年1月26日，FDA批准PD-1抑制剂派姆单抗（Pembrolizumab，Keytruda）PD-1抑制剂派姆单抗（Pembrolizumab，Keytruda）的新适应症，用于手术切除及铂类化疗后的Ⅰb、Ⅱ或Ⅲa期非小细胞肺癌的辅助治疗。 2.2023 年 8 月 9 日，美国食品和药物管理局定期批准用于治疗RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 3.2023年10月16日，FDA批准派姆单抗联合含铂化疗作为新辅助治疗，并继续单药派姆单抗作为可切除的术后辅助治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。 4.2023年10月11日，FDA批准encorafenib（Braftovi）与binimetinib（Mektovi）治疗存在BRAF V600E 突变的转移性非小细胞肺癌 BRAF V600E 突变的转移性非小细胞肺癌成年患者。 5.2023年11月15日，新一代“传奇”抗癌药Repotrectinib获批上市！ROS1肺癌 ROS1肺癌患者迎来新曙光，这是全球首款获批上市的第二代NTRK/ROS1抑制剂。 0350款非小细胞肺癌已上市的靶向、免疫治疗方案大全截至2024年1月，中国NMPA及美国FDA批准的非小细胞肺癌靶向和免疫药物共有50款，覆盖了十大钻石靶点！注：更大的好消息是，以下靶点均有众多新药在中国开展临床试验，这意味着国内的患者可以有机会同步接受美国最新抗癌药物的治疗，并且是免费的。想参加的患者可致电医学部提交相关资料（400-666-7998）。 EGFR ALK ROS1 KRAS RET MET BRAF HER2 NTRK PD-L1 04全球肺癌新药招募（可后台申请原文链接，直接点击申请新药） 2024非小细胞肺癌值得期待的新药新技术 2023年，多款火遍癌友圈的明星药物及新技术因疗效显著获得突破性治疗指定及优先审批，值得肺癌病友期待，其中一些即将在2024年上市。 012024即将上市的肺癌药物药品名称 Repotrectinib（Augtyro）研发公司百时美施贵宝治疗靶点 ROS1 药物介绍刚刚！新一代“传奇”抗癌药Repotrectinib获批上市！ROS1肺癌 ROS1肺癌患者迎来新曙光 Repotrectinib——这款针对ROS1阳性晚期NSCLC ROS1阳性晚期NSCLC ROS1阳性晚期NSCLC的全球重磅新药一直被誉为”同类最佳药物“。2023年11月15日，FDA官网显示，正式批准repotrectinib（瑞普替尼）上市，用于治疗局部晚期或转移性 ROS1 阳性非小细胞肺癌 ROS1 阳性非小细胞肺癌成年患者。特别值得一提的是，这是全球首款获批上市的第二代NTRK/ROS1抑制剂，同时，这款药物也有了自己响当当的大名-- Augtyro 。而值得中国病友们振奋的是，早在2023年5月18日，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE） ) 已授予肺癌新药瑞普替尼（repotrectinib）优先审查资格，即将在2024年上市。药品名称泰莱替尼胶囊（taletrectinib）研发公司葆元医药/信达生物治疗靶点 ROS1 药物介绍泰莱替尼胶囊（taletrectinib）是一款新型下一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂，由葆元医药和信达生物在中国共同开发和商业化。2023年11月，CDE将泰莱替尼胶囊的上市申请纳入优先审评，拟用于经ROS1-TKI治疗失败的ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌 ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。药品名称福泽雷塞（IBI351）研发公司信达生物/劲方医药治疗靶点 KRAS G12C 药物介绍疾病控制率高达100%！首款国研KRAS抑制剂获优先审批，上市在即！ IBI351是一款国研的新型、具有口服活性的强效 KRAS G12C 抑制剂，通过阻断KRAS依赖的信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。临床前研究显示 IBI351 对 KRAS G12C 具有高选择性，IBI351 有效抑制下游信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡和细胞周期停滞。2024年1月，中国国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA）传来喜讯，已受理IBI351的上市申请并给予优先审评，用于治疗既往至少接受过1次全身治疗的晚期KRAS G12C突变非小细胞肺癌 KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，这意味着病友们不用再望药兴叹了，我们数据卓越的国研好药即将上市造福病友！药品名称依沃西单抗（Ivonescimab）研发公司康方生物治疗靶点 PD-1/VEGF 药物介绍依沃西单抗是一款anti-PD-1/VEGF四价双特异性抗体。2023年8月，依沃西单抗递交的新药上市申请被CDE纳入优先审评，针对适应症为：联合培美曲塞和卡铂用于经EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI EGFR-TKI）治疗后进展的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞NSCLC EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞NSCLC的治疗。药品名称埃万妥单抗（Amivantamab）研发公司杨森治疗靶点 EGFR/MET 药物介绍埃万妥单抗是一款c-Met/EGFR双特异性抗体，2021年5月获FDA加速批准用于非小细胞肺癌成年患者。22023年12月，新适应症国内申报上市：联合化疗治疗接受奥希替尼治疗期间或之后疾病进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者。药品名称芦比替定（Lurbinectedin）研发公司爵士制药治疗靶点小细胞肺癌药物介绍芦比替定为一种选择性的致癌基因转录抑制剂。2020年获得FDA批准用于治疗含铂化疗中或化疗后疾病进展的转移性小细胞肺癌（SCLC）成人患者）。2023年3月被CDE正式纳入审评品种名单，同年6月提交上市申请。药品名称 Repotrectinib（Augtyro）研发公司百时美施贵宝治疗靶点 ROS1 药物介绍刚刚！新一代“传奇”抗癌药Repotrectinib获批上市！ROS1肺癌 ROS1肺癌患者迎来新曙光药名名称：肿瘤电场治疗（TTFields）研发公司： Novocure 药品介绍：美国Novocure公司已在 2023年12月15日向FDA提交非小细胞肺癌适应症的上市申请，拟用于与标准全身治疗方案联合，治疗在含铂治疗期间或之后进展的非小细胞肺癌期望在2024年下半年收到FDA的监管决定。如果一切顺利，这将是电场疗法获批的暨胶质母细胞瘤和胸膜间皮瘤后的第三大适应症，将给全球死亡率排名第一的肺癌带来全新的治疗变革！ 022024值得期待的抗癌新技术电场疗法 2023年1月，抗癌黑科技电场疗法的III期代号为LUNAR的临床实验取得成功，显著延长了肺癌患者的生存期！美国Novocure公司将在 2023年下半年向FDA提交非小细胞肺癌适应症的上市申请，如果一切顺利，这将是电场疗法获批的暨胶质母细胞瘤和胸膜间皮瘤后的第三大适应症，将给全球死亡率排名第一的肺癌带来全新的治疗变革！原文链接：重磅喜讯！电场疗法肺癌Ⅲ期实验成功，显著延长生存期！上市在望树突细胞（DC） DCVAC/LuCa是针对非小细胞肺癌患者的树突状细胞疫苗。通过将树突状细胞与裂解死亡后的患者自体肺癌细胞所释放的抗原物质融合，使树突状细胞获得识别肺癌细胞的能力，并经过体外扩增后回输入患者体内进行治疗。在美国公布的最新数据显示可显著延长总生存期，将IV期非小细胞肺癌患者的死亡风险降低了足有 46% ！值得振奋的是，这款肺癌疫苗在国内知名的癌症中心也进行了 II 期临床研究，结果显示：联合疗法在选定的中国人群中显示出良好的耐受性。改良意向治疗人群（n = 44）的 2 年生存率高达 52.57% 。目前，DCVAC/LuCa联合培美曲塞和卡铂方案在一项随机 III 期试验中将继续进行免疫治疗概念的研究。原文链接：总缓解率大幅提升！树突细胞疫苗联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌初现曙光 TIL疗法 2022年 5月，新型免疫疗法肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法 LN-145公布的代号为IOV-COM-202研究最新数据显示，对于接受 PD-1治疗后进展的晚期或转移性非小细胞肺癌显示出良好的抗肿瘤应答！晚期非小细胞肺癌患者在LN-145 单药一次性治疗后，总体缓解率 (ORR) 为 21.4% ，其中有1位幸运的患者出现了完全缓解，靶病灶全部消失，并且患者时间长达29个月，超过了2年！美国TIL疗法将在2023年递交上市申请，加快其上市的进程，一旦FDA批准，也是有望攻克实体瘤的又一把利剑，将给无数晚期肺癌患者带来全新的选择和希望。目前国内相关临床试验正在招募中。 NK细胞 SNK01疗法是美国NKGen公司基于自然杀手（NK）细胞开发的免疫疗法。这种新型的自体NK细胞疗法，具有更强的抗癌效果，已发现对几类肺癌细胞系具有杀伤作用。 2020年ASCO大会上公布了最新的研究结果，PD-1（派姆单抗）PD-1（派姆单抗）+SNK01治疗组的总体缓解率（ORR）为44％，与Keytruda单独治疗的0%相比，明显更高；并且接受最高剂量的NK细胞治疗的患者的ORR可以达到50％！肺癌疫苗 Tedopi（OSE2101）是一种专门针对非小细胞肺癌的新抗原疫苗，它的创新设计与以往的尝试不同。Tedopi靶向针对肺癌细胞中频繁表达的五种与肿瘤相关的抗原，再从这5种与肿瘤相关的抗原中选择和优化的10种新表位的专有组合，可以更好的刺激T淋巴细胞识别和攻击癌细胞。 2022ASCO大会上公布的最新结果显示：118 名PD-1耐药的晚期非小细胞肺癌患者中，最终有95 名可评估。Tedopi疫苗组的中位总生存期为 11.1 个月，而化疗组为 7.5 个月。因此，在化疗及免疫治疗失败后的晚期 HLA-A2+ NSCLC 患者中，疫苗可显著改善生存期。 cimavax疫苗让更多肺癌患者迈进“临床治愈”大门！5年生存率23%vs0%！和靶向药物不同，肺癌疫苗CIMAvax-EGF是一种基于生物技术的疫苗，它治疗晚期肺癌是生物免疫治疗的方式：它有助于身体产生自己的免疫系统，从而遏制癌症并阻止其增长，因此，基因检测没有突变的患者也能获益！ 5年生存率：EGF浓度高的患者接种疫苗后，生存获益更大。根据最新公布的数据，肺鳞癌患者五年生存率分别为 23% VS 0% ，肺腺癌为为18.2%VS0%！对照组没有患者活过5年。让晚期肺癌患者生存期超5年，这4款癌症疫苗成功“续命”！ 2024非小细胞肺癌患者如何提升免疫战胜癌症？肺癌患者的免疫功能本身处于失常状态，而手术，放疗，化疗会对人体的免疫功能造成一定损伤，在临床治疗后，尽快调整免疫功能是预防复发转移的重中之重。对于免疫功能低下或异常的患者，临床医生会建议注射胸腺肽类的药物、干扰素，恢复免疫试别功能和恢复免疫杀伤功能的细胞免疫回输等等。 01 免疫调节剂免疫调节剂属于非特异性免疫疗法，有助于免疫系统对抗细菌，病毒及癌细胞，包括胸腺肽，干扰素及白细胞介素等。需要提升免疫的人群会注射免疫调节剂，比如在赴前线抗击疫情的医护人员都注射了胸腺肽来提升免疫力；临床医生会放化疗之后同时给予胸腺肽或干扰素，白细胞介素等免疫调节剂来增强癌症患者的免疫力。胸腺肽是临床最常用的提升免疫的调节剂之一。 02 过继性细胞调节过继性免疫细胞治疗技术是通过采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量扩增成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到患者体内，从而来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞。如免疫细胞NK，DC,T细胞的临床辅助治疗已经过了大量的临床研究。 NK细胞调节免疫细胞中重要成员之一—NK细胞。医学上，NK细胞在对抗癌症的第一道防线中扮演关键角色。NK细胞有两方面抗癌作用，一是上述的对肿瘤细胞的直接杀伤，通过释放后穿孔素和颗粒酶或通过死亡受体杀死肿瘤细胞；二是它通过分泌细胞因子和趋化因子扮演免疫系统的调节细胞角色，激活T细胞等的杀伤作用。这些特点使NK细胞能在肿瘤免疫治疗中大有可为，国内和国际上都正在进行大量临床研究。树突细胞调节树突细胞是目前所知的机体内功能最强的抗原提呈细胞，最大的特点是能够刺激初始T细胞进行增殖。因此，DC是机体免疫应答的始动者，在免疫应答的诱导中具有独特的地位。树突细胞在体内充分激活T细胞，促进T细胞对肿瘤的清除，树突细胞还能促进T细胞富集，增强对T细胞激活。 T细胞调节细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell，Tc或CTL），也称杀伤性T细胞，是一种监控并在需要时杀死靶细胞的细胞。细胞毒性T细胞对带抗原的靶细胞有记忆功能，一旦发现带特异性抗原的靶细胞，会刺激效应细胞毒性T细胞产生效应细胞毒性T细胞，消灭被感染的细胞或癌细胞。目前基于T细胞的CAR-T疗法已在中国、美国、日本等国家获批，TILs疗法及TCR-T疗法正在进行广泛的临床研究。除此之外还有多靶点复合抗原T细胞目前作为免疫调节手段进行相关的临床研究。国内肿瘤细胞免疫治疗方兴未艾--新一代MTCA-CTL技术问世！ 03 肠道菌群调节越来越多的证据表明，癌症疗法会干扰机体的免疫反应，并导致免疫系统功能异常，进而影响化疗，放疗，靶向治疗，免疫疗法的效率。近年的重磅研究表明，肠道微生物可通过调节药物疗效，消除抗癌作用并介导毒性作用在癌症治疗中发挥重要作用。原文链接：显著提升PD-1、CAR-T治疗效果，肠道菌群有望成为癌症治疗的全能“黑马”！ 04 饮食营养调节平衡膳食。肿瘤患者首先需要做到平衡膳食,即通过食物摄入能够满足身体营养需求的多种营养素。其中尤其应保证足够的能量和蛋白质摄入,以利于维持体重稳定。高蛋白膳食。能量供给25～35kcal/kg/d，总能量在1500～2500kcal/d；蛋白质供给为每公斤理想体重1.2～2.0g，蛋白质占总能量的20%，以改善由于疾病消耗过多造成的营养不良状态，满足患者高代谢的需求。高纤维膳食。在普食基础上，增加含纤维丰富的食物。一日膳食中膳食纤维总量应不低于30g。食物选择多样性,搭配合理。建议每日应摄入20-30种食物, 2/3是植物性食物,1/3是动物性食物。为了让肿瘤患者获得真正适合自己的营养免疫食品，全球肿瘤医生网与国内外知名的营养专家合作，搭建专属肿瘤患者及家属的营养免疫商城，严格筛选具有科学依据的产品，个性化匹配每个患者的需求。 2024非小细胞肺癌全球会诊专家与您携手抗癌对于所有的肺癌患者来说，在确诊后及目前治疗效果不理想时最想了解的就是哪些肺癌专家能提供更好的诊疗方案，获得更好的治疗结局。2024全球肺癌专家将为病友提供会诊或第二医疗意见，可以帮助患者了解更多治疗选择，并作出明智的决定。美国 ... ... 日本文敏景癌研有明病院坪井正博国立癌症研究中心东医院松本慎吾国立癌症研究中心东医院铃木建司顺天堂病院 ...... 过去十年，肺癌的治疗已经取得了长足的进展，逆转了晚期患者的生存期，除了上面整理的内容，还有更多的新药正在研发中，更多的病友可以通过新药获得更长的生存期。让我们拭目以待，期待更多新药早日上市，造福大众！也期待2024，肺癌病友能够打败癌症，活过一个又一个10年！参考资料： https://seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2059702921002969