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胃癌
治疗的最新研究进展
2024-03-11
·
药时代
临床3期
免疫疗法
临床2期
临床结果
临床失败
前言
胃癌
是一个全球性的健康挑战。2020年
胃癌
新增病例1089103例,死亡768793例,是全球第五大常见
癌症
和第四大
癌症
死亡原因。
胃癌
的流行病学分布因性别和地理区域而异,男性的发病率是女性的两倍,东亚和东欧的发病率更高。
胃癌
通常可以根据两个解剖亚型分类,此外也包括不同的组织学和分子亚型。
晚期胃癌
和胃食管交接部癌(GOJC)患者的预后较差,5年相对生存率为6%。尽管化疗和手术方案有所改善,但这些患者的预后仍然很差。在
晚期胃癌
中,只有
曲妥珠单抗
和一些免疫检查点抑制剂,如
nivolumab
和
pembrolizumab
以及化疗,分别在
HER2阳性和PD-L1阳性肿瘤
HER2
阳性和
PD-L1
阳性肿瘤患者中显示出一致和可靠的疗效。目前,针对
胃癌
和
胃食管癌
的内在特征,多种药物正在进行II期和III期临床试验,这些试验涉及靶向药物或免疫疗法,部分已经显示出良好的应用前景,有望改善
胃癌
患者的预后和生存。
胃癌
的分子特征约40%的
胃癌
在
编码受体酪氨酸激酶蛋白(RTK)
的基因中有扩增,如
EGFR
、ERBB2(HER2)、
ERBB3
、
FGFR2
、
JAK2
和
MET
、
KRAS
或
NRAS
、细胞周期介质和
VEGFA
。开发中的大多数
胃癌
II期和III期临床试验都是针对这些分子异常的治疗药物。2014年,
癌症
基因组图谱(TCGA)计划确定了四种
胃癌
亚型:EBV、微卫星不稳定型(MSI)、染色体不稳定型(CIN)和基因组稳定型。分子亚型与预后相关,MSI和EBV亚型切除
胃癌
肿瘤的患者术后进展似乎比其他
肿瘤
亚型患者好,基因组稳定的
胃癌
患者无复发生存率最差,
CIN
亚型患者从辅助化疗中获益最多。在转移性环境中,
MSI-H的肿瘤
患者对免疫检查点抑制剂(ICI)的治疗有最大反应。这些分子特征显示了患者间的异质性,这是一系列II期和III期临床试验失败的主要原因。此外,高达36%的
胃癌
表现出空间内异质性,原发性和转移性病变之间存在不一致。当比较靶向治疗前后同一患者的
肿瘤
样本时,还显示出时间异质性。通常与耐药机制有关。抗
HER2
治疗在一线治疗中,抗
HER2
抗体trastuzumab在2010年的III期TOGA试验中,在
HER2阳性肿瘤
HER2
阳性肿瘤患者中显示出益处。实验组患者的中位总生存率有所提高,尤其是免疫组化(IHC)评分为3+或FISH阳性且IHC评分为2+的患者。然而,随后在
胃癌
和
HER2阳性肿瘤
HER2
阳性肿瘤患者中进行的不同II期和III期试验的结果令人失望。JACOB试验将化疗加
trastuzumab
和化疗加
trastuzumab
以及
pertuzumab
进行了比较,最终分析未显示总生存率有显著改善(HR 0.84,95%CI 0.71–1.00;P = 0.057)。
Lapatinib
是
EGFR
和
HER2
的小分子酪氨酸激酶双抑制剂,在
HER2扩增肿瘤
HER2
扩增肿瘤患者的一线(LOGIC试验)和二线(TyTAN试验)治疗中均未显示出疗效。而
T-DM1
也在
HER2扩增肿瘤
HER2
扩增肿瘤患者的二线治疗中失败了(GATSBY试验)。
HER2
靶向治疗也已在
局部晚期可切除胃癌
中得到评估。II期NEOHX试验是首次公开的研究,显示了
HER2
阻断剂的活性。该II期非随机试验在36例
HER2阳性胃癌
HER2
阳性胃癌患者中测试了
奥沙利铂
和
卡培他滨
与
trastuzumab
的联合治疗。达到了主要终点,18个月无病生存率为71%(95%CI 53-83%)。此外,提前结束的随机二期PETRARCA试验评估了
trastuzumab
和
pertuzumab
联合标准FLOT联合化疗与单独化疗的疗效。双
HER2
阻断联合FLOT化疗显著提高了病理完全缓解率(12%对35%;P=0.02)和阴性淋巴结的百分比(39%对68%)。部分临床试验的失败,除了归咎于
HER2
评分的复杂性之外,还包括
HER2
靶向治疗的耐药机制。一些基因改变可以补偿
HER2
信号传导阻断,如
PTEN
的缺失、
PIK3CA
、
FGFR2
融合的激活突变以及
CCNE1
或
EGFR
的扩增。此外,抗
HER2
治疗后可产生获得性耐药,
HER2
表达的缺失是更常见的耐药机制之一;
EGFR
和
MET
扩增可以激活
PI3K
信号,克服路径上游的
HER2
抑制。为了克服这些挑战,正在开发新型ADC和更有效抗体的新策略。
Trastuzumab
–
deruxtecan
是一种新型的ADC,由
Trastuzumab
、可裂解的四肽连接子和拓扑异构酶I抑制剂有效载荷组成。这种药物具有旁观者效应,能够破坏周围的细胞,考虑到
肿瘤
的异质性,这种效应是一个很有趣的机制。DESTINY-Gastric01试验是一项针对两种或多种治疗方案的随机II期试验,总体有效率(ORR)的主要目标已实现,两组之间存在显著差异:接受
Trastuzumab
–
deruxtecan
治疗的为51%,而对照组(
紫杉醇
或
伊立替康
)为14%(P<0.001)。其他
HER2
靶向ADC目前正在进行临床试验,用于
HER2阳性胃癌
HER2
阳性胃癌患者。
Margetuximab
是一种具有高亲和力的抗
HER2
抗体,在一期试验中作为单一药物显示出良好的活性,总体控制率为62%,50%的患者病情稳定,12%的患者有部分缓解。
Tucatinib
是一种小分子药物,可逆地结合HER2受体内部结构域的ATP结合袋,目前正在进行的一项II–III期试验。最后,
zanidatamab
,一种阻断
HER2
胞外结构域2和4的双特异性抗体,目前正在研究中。免疫治疗免疫疗法,尤其是ICI,改变了
癌症
治疗的方向,
胃癌
也不例外。
胃癌
包括具有中高
肿瘤
突变负荷(TMB)的
肿瘤
,一些亚型如
MSI-H肿瘤
或EBV相关
癌症
,对免疫治疗特别敏感。一些抗
PD-1
药物已在一线环境中与标准化疗联合使用。在包括1581名患者的III期CheckMate-649试验中,
Nivolumab
联合化疗(
奥沙利铂
和氟嘧啶)优于单独化疗。实验组的中位总生存期为13.1个月,对照组为11.1个月(P<0.0001)。在KEYNOTE-062试验中,免疫化疗联合治疗的结果没有重复,这是一项采用相同方法进行的
pembrolizumab
的III期试验,在化疗中加入
pembrolizumab
与化疗相比没有任何益处。尽管存在争议,但在
PD-L1
CPS≥10的人群中,
pembrolizumab
单药治疗优于化疗。KEYNOTE-590 III期试验主要集中于
食管癌
,但12%的患者
肿瘤
位于GOJ。这项研究表明,在所有患者中,在化疗中加入
pembrolizumab
对总生存率有益处,中位总生存期12.4个月vs 9.8个月(P<0.0001)。总之,关于免疫疗法,每个试验中选择的化疗类型可能会影响结果的差异。ICI的治疗线也有所不同,关于ICI治疗的最佳治疗线仍不确定。考虑到相关试验的令人鼓舞的结果以及
胃癌
患者的脆弱性,一线治疗可能会带来更好的结果。此外,最近的数据显示
HER2
和
PD-L1
阳性之间存在实质性重叠(85%),这支持抗
HER2
和抗
PD-L1
双重治疗。目前正在进行ICI和
多重激酶抑制剂
的联合检测,包括
regorafenib
和
nivolumab
或
lenvatinib
和
pembrolizumab
的组合。这些组合的基本原理仍然存在疑问,但可以基于ICI和靶向治疗之间可能的协同作用来解释。在局部晚期的围手术期治疗中,免疫治疗也已取得初步结果。已经测试了不同的组合,包括
camrelizumab
(抗
PD-1
)加
奥沙利铂
和
5-氟尿嘧啶-亚叶酸(FOLFOX6)
,
toripalimab
(抗
PD-1
)加FLOT,或
avelumab
(抗
PD-L1
)加
多西紫杉醇
-顺铂-5-氟尿酸的改良方案。在新辅助放化疗后的局部晚期疾病中,CheckMate-577研究是首次在GOJC患者中显示
nivolumab
辅助治疗阳性结果的III期试验。该研究包括
食管癌
患者(60%;
鳞状细胞癌
和
腺癌
)和GOJC患者(40%)。
nivolumab
组的无病生存率更好(22.4个月 vs 11.0个月;P<0.001)。抗血管生成治疗血管生成是
癌症
的特征之一,
胃癌
通常表达高水平的
血管内皮生长因子(VEGF)
并分泌促血管生成细胞因子。然而,抗血管生成治疗在
胃癌
的临床实践中的结果一直存在差异。抗
VEGFR2
抗体Ramucirumab在二线治疗中,与安慰剂相比,显示出有限的单一治疗效果(REGARD试验);与单独化疗相比,
Ramucirumab
与
紫杉醇
的联合略微提高了总生存率(RAINBOW试验)。因此,
Ramucirumab
和
紫杉醇
的联合治疗成为新的治疗标准。目前,一项测试
Ramucirumab
和
tusamitamab
–
ravtansine
组合的研究将进一步评估这种有希望的疗效(NCT05071053)。
Apatinib
是一种
VEGFR2的小分子酪氨酸激酶抑制剂
VEGFR2
的小分子酪氨酸激酶抑制剂,在267名中国患者的临床试验中,与安慰剂相比,它提高了难治性人群的总体生存率。不幸的是,这些结果没有在国际试验中重现。尽管如此,
Apatinib
作为二线治疗的使用正在评估中。尽管在二线及以上的治疗中有活性,但在一线治疗中靶向血管生成似乎与疗效无关。在未经选择的
胃癌
患者中,将
Ramucirumab
(RAINFALL试验)和抗
VEGFA
单克隆抗体bevacizumab(AVAGAST试验)加入一线化疗时,均未显示出足够的活性。靶向治疗在最初的靶向治疗中,一些靶点未能证明更好的疗效。例如
EGFR
,在5–10%的
胃癌
中检测到
EGFR
扩增或
EGFR
过表达,但使用单克隆抗体或TKIs在未选定人群中进行的大型III期试验失败。然而,在后期生物标志物分析或小型临床研究中,治疗
EGFR扩增肿瘤
EGFR
扩增肿瘤的患者的结果要好得多,有效率为58%,PFS为10个月,表明在选定人群中有益处。MET受体是肝细胞生长因子的酪氨酸激酶受体,两种针对此靶点的单克隆抗体,分别为onatuzumab和
rilotumumab
,在一线治疗中进行的两项大型随机III期试验(METGasteric试验和RILOMET-1试验)的结果显示,总体存活率没有改善。
MET
靶向策略仍然具有挑战性,必须仔细评估
肿瘤
异质性以及原发和获得性耐药。同源重组修复缺陷使
肿瘤
对DNA损伤化疗和
聚ADP核糖聚合酶抑制剂(PARPi)
敏感。在全球7-12%的
胃癌
中发现了同源重组修复缺陷相关特征,高达3%的患者在同源重组修复相关基因如
BRCA1
、
PALB2
和
RAD51C
中出现了种系突变。然而,一项
紫杉醇
与
olaparib
的III期GOLD试验中,显示无明显益处。目前,正在评估其他
PARPi
和抗血管生成剂以及免疫治疗的组合。已观察到
胃癌
患者中哺乳动物
雷帕霉素(mTOR)
靶点的失调,早期试验中报告了口服
mTOR
抑制剂everolimus的一些活性。III期
GRANITE
-1试验在656名未选择的
胃癌
患者中进行。然而,与安慰剂相比,
everolimus
并没有改善这些患者的总体生存率。虽然,这些最初探索的靶向治疗未能取得很好的疗效,但目前出现一些新的,有前途的靶点,显示出良好的应用前景。
FGFR2
在全球高达15%的
胃癌
患者中扩增,并与更糟糕的预后相关,一些药物已经针对该受体进行了测试。例如
bemarituzumab
在随机II期FIGHT试验中进行了测试,该试验将标准化疗(FOLFOX6)与联合
bemarituzumab
进行了比较。该组合改善了FGFR2b过表达
胃癌
的PFS和总生存率。
Derazantinib
是一种口服的
FGFR1
、
FGFR2
和
FGFR3
TKI,正在进行一项临床试验测试
Derazantinib
作为单一疗法或与
紫杉醇
、
ramucirumab
或
atezolizumab
联合治疗携带
FGFR2基因畸变的HER2阴性胃癌
FGFR2
基因畸变的
HER2
阴性胃癌患者的疗效。
Claudins(CLDNs)
是维持细胞间紧密连接粘附的蛋白质,
CLDN18.2
存在于胃粘膜的分化上皮细胞中,在
胃癌
患者中高表达。
zolbetuximab
是一种靶向
CLDN18
.2的嵌合IgG1抗体,在随机II期FAST试验中,与一线化疗相比,在化疗中加入
zolbetuximab
提高了PFS和总生存率。此外,一些新的抗
CLDN18.2
药物正在评估中。例如,针对
CLDN18.2
特异性的CAR-T细胞正在进行的I期临床试验中报告了阳性结果,28例
CLDN18.2阳性胃癌
CLDN18.2
阳性胃癌患者的有效率为57.1%。目前,其他临床试验正在进行中。
小结胃癌
是世界上第五大最常见的
癌症
,也是第四大
癌症
死亡原因,其明显的流行病学、组织学和分子差异加剧了这种复杂疾病的治疗难度。目前,
HER2
和
PD-L1 CPS阳性胃癌
PD-L1
CPS阳性胃癌肿瘤具有已建立的靶向治疗,其他新的组合方法也正在研究中。治疗策略侧重于不同RTK途径中存在干扰的
肿瘤
,如
FGFR2
扩增或
CLDN18.2阳性胃癌
CLDN18.2
阳性胃癌。此外,更具包容性的大规模测序计划正在扩大
胃癌
患者
肿瘤
个性化治疗的前景。考虑到
胃癌
患者分子特性、空间和时间
肿瘤
异质性,整合每个
胃癌
患者的临床和分子数据,必将有助于制定最佳的个体化治疗策略,最终提高患者的总体生存率和生活质量。参考文献:1.Current developments in gastric cancer: from molecular profiling to treatment strategy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2022
Nov 7
.封面图来源:123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的,不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自公司官网/网络,部分素材根据CC0协议使用,版权归拥有者,药时代尽力注明来源。如有任何问题,请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cnFerring首席科学家杨翼博士:肥胖症疫苗离我们还有多远?
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机构
Eli Lilly & Co.
Novo Nordisk A/S
适应症
胃癌
肿瘤
晚期胃癌
[+8]
靶点
HER2
PDL1
RTK
[+24]
药物
曲妥珠单抗
纳武利尤单抗
帕博利珠单抗
[+34]
标准版
¥
16800
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