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接连7款药物试验失败!新药研发既要有毅力,更要有「及时止损」的智慧
2022-08-06
·
药时代
并购
信使RNA
免疫疗法
小分子药物
合作
前言众所周知,新药研发九死一生,临床失败率高达95%。新药研发的成本巨大,风险也极高。业界一直流传着“双十定律”的说法,新药研发需要耗时十年,耗资十亿美金。更准确地说还有一个“十”,新药研发成功率低,不足10%。因此,新药研发的路上不会总是一路顺利,试验失败是常有的事。据报道,在一项对2013年-2015年174份具有明确失败原因的临床试验的统计中显示,大多数失败是由于缺乏疗效(52%)或安全性(24%)引起的,其中安全性包括未达治疗参数的部分。其他失败的原因包括策略方面(15%),商业方面(6%)和运营方面(3%)。其中失败率较高的领域分别为肿瘤学(32%),
中枢神经系统(CNS)疾病
(17%)和
肌肉骨骼疾病
(13%),而
心血管疾病
(7%),消化性疾病(7%),
代谢性疾病
(6%)和
传染性疾病
(5%)。 近日,有7款药物相继发布了试验失败的消息,既有新药临床研究的失败也有老药拓适应症的失败,有的因此被彻底放弃,有的不得不寻求其他商业化途径。下面我们来看一下是哪7款药物,它们都经历了什么? 1两个适应症DPNP和LSRP试验均失败,导致
Eliem
放弃止痛药
ETX-810
今年4月,
Eliem Therapeutics
的主要候选药物
ETX-810
在一项针对
糖尿病神经疼痛
的II期研究中失败,导致该公司股价下跌超过50%。当时,
Eliem
首席执行官兼总裁Bob Azelby承认,该款药物对
糖尿病神经疼痛(DPNP)
没有益处。但是,
Eliem
没有完全放弃该款药物,对另一个适应症
腰骶根性疼痛(LSRP)
的
背部疼痛
(通常被称为
坐骨神经痛
)进行了II期试验。
ETX-810
是
PEA
的前体药物,
PEA
类似于天然产生的
大麻素
。近日,
Eliem
宣布,
ETX-810
在LSRP试验中也失败了,他们将完全放弃这款药物。与DPNP试验一样,服用
ETX-810
的对照组与安慰剂组相比,其日常疼痛评分没有显著变化。2021年7月,
Eliem
还推迟了其第二种候选药物
ETX-155
(一种针对
抑郁症
和
癫痫
的药物)的两项中期试验,以进行额外的一项I期试验,因为在早期研究中,该公司发现其暴露水平低于预期,并将其归因于生产问题。Eliem表示,他们将把研发重点转向
ETX-155
以及一种可能用于
疼痛
、
癫痫
和
抑郁症
的
Kv7钾
通道开放剂的临床前研究上。这一研究将持续到2024年年中。事实证明,
糖尿病
神
经疼痛
和
坐骨神经痛
,以及普遍的
慢性疼痛
情况,已经证明安全的新药研发很难。2019年,韩国
Helixmith
公司的质粒DNA产品
Engensis
在DPNP的III期试验中失败。同年11月,
Aptinyx
公司的
糖尿病神经疼痛
候选药物
NYX-2925
也在II期试验中失败。今年4月,
NYX-2925
在第二个适应症
糖尿病周围神经病变(DPN)
的中期试验中失败。2018年,
渤健
的
vixotrigine
未能改善
坐骨神经痛
患者的疼痛,但在另一种
小纤维神经病
疼痛状况的中期试验中,出现相互矛盾的结果——低剂量组的患者达到主要终点,而高剂量组的患者未达到这一终点。据了解,
渤健
计划在今年晚些时候和明年开始两项
vixotrigine
针对
小纤维神经病
的III期研究。3膝关节止痛药
Ampion
多项
Covid-19
相关试验失败,Ampio陷入困境自从2015年4月开始,Ampio制药公司的
膝骨关节炎
药物
Ampion
接连遭受了III期失败。根据美国证券交易委员会(SEC)的一份文件显示,近几个月来,这一问题不断升级,正导致该公司的低价股(AMPE)陷入恶性循环。近日,18名员工中有10人被解雇。截至3月底,
Ampio
的资产为2880万美元,足以维持到明年下半年。FDA表示,另一项III期临床试验没有提供足够的数据用于上市;该公司成立了一个独立委员会,审查在临床试验之外未经授权使用
Ampion
的情况;该公司发起了一项战略审查,以寻找走出财务困境的方法。还有三项临床试验评估
Ampion
治疗
Covid-19
、
Covid-19
相关的
急性呼吸窘迫综合征
以及长期
Covid-19
,但均未发现有临床意义的治疗效果。此外,新冠病毒已经让PureTech Health和Axcella Health陷入困境,后者近日报告IIa期试验结果,称尽管在主要终点方面未取得成功,但仍将进入III期试验。多家生物技术公司被治疗
膝关节疼痛
的药物研发搞得晕头转向,包括Biosplice(原Samumed)和
辉瑞
前首席执行官Jeff Kindler领导的Centrexion。3在FDA要求进行新的试验后,
Allarity
放弃抗癌药物
dovitinib
单一疗法的开发在FDA迫使
Allarity Therapeutics
重新设计一种
肿瘤
疗法方案后,
Allarity
不得不调整其
肿瘤
学研发策略。近日,
Allarity
宣布,不再开发单一疗法,而转向开发“更有前景和临床相关性的联合疗法”。
Dovitinib
(
诺华
原研)是一种小分子泛酪氨酸激酶抑制剂,是
Allarity
公司最先进的临床治疗候选药物。该药物此前已在多种
癌症
适应症中表现出临床活性,包括
RCC
、
胃肠道间质瘤(GIST)
、
子宫内膜癌
、
转移性乳腺癌
和
肝细胞癌(HCC)
。此前,FDA就
dovitinib
用于治疗
转移性肾细胞癌(mRCC)
的III期开发召开了咨询会议。FDA表示,在任何III期试验开始之前,该公司需要进行新的剂量研究。然而,进行新的剂量研究将导致进一步的延误,并推高生产成本和时间,因此该公司选择放弃该项研究。虽然
Allarity
公司认为,对
dovitinib
的推进已不再具有商业可行性,但该药物将作为一种潜在的儿科
癌症
的单一疗法,继续对外开发。Allarity表示,随着转向联合用药,可能会帮助该公司吸引更多的投资,并拓宽未来与大型制药公司合作的潜力。不过,Allarity在联合疗法领域也将面临激烈的竞争。几家大型制药公司一直在竞相推出联合疗法。
Allarity
将于今年年底开始招募一种
PARP
抑制剂联合
dovitinib
的Ib/II期患者,用于治疗
转移性卵巢癌
。该公司并没有回避mRCC领域,也在评估可选择
stenoparib
或
dovitinib
联合其他
肿瘤
治疗药物的其他潜在研究。
Allarity
将对其正在进行的关于
stenoparib
(用于治疗
卵巢癌
)和
Ixempra
(用于治疗
转移性乳腺癌
)的II期研究继续进行数据分析。
Allarity
的临时CEO James Cullem表示:“我相信,考虑到目前的监管和市场现状,我们的重点和资源的战略转移是
Allarity
发展的正确道路,我们将充分利用好DRP伴随诊断,将适合的患者与最佳的
癌症
疗法相匹配。”这一举措被寄予希望对投资者产生积极影响,因为该公司正处于略高于低价股的地位,自2021年12月以来,其股价已经下跌89%。4Ipsen抗癌药物
Onivyde
扩张遇阻,治疗
SCLC
的III期试验失败
Ipsen
的抗癌药物
Onivyde
宏伟的开拓新市场计划遇到了障碍。近日,
Ipsen
公司宣布
Onivyde(伊立替康脂质体注射液)
单药二线治疗
小细胞肺癌(SCLC)
的III期临床未达到其主要研究终点(总生存期OS)。
Onivyde
是化疗药物
伊立替康(irinotecan)
的脂质体注射剂,最初由
Merrimack
开发,但一直难以获得支持。但在2017年,当时的
Ipsen
首席执行官David Meek看到了该药物的潜力,并押注了5.75亿美元现金,加上4.5亿美元的里程碑,以获得该药物在美国的使用权,希望围绕该药物建立整个特许经营权。今年4月,FDA批准
Onivyde
用于治疗
小细胞肺癌
。目前还不清楚
Onivyde
在这一适应症中的未来会是什么样子。Ipsen指出,虽然未达到OS终点,但与对照组使用的化疗药物
拓扑替康(topotecan)
相比,
Onivyde
的客观缓解率是其两倍。
Ipsen
的研发主管Howard Mayer在一份声明中表示:“虽然RESILIENT试验的分析结果并未证明
Onivyde
对二线
小细胞肺癌
患者的总生存期有益处,但在做出下一步决定之前,我们将与我们的团队一起进一步分析数据。”该药物目前被批准用于治疗基于
吉西他滨
的联合化疗后疾病进展的
转移性胰腺腺癌
,在2022年第一季度为
Ipsen
带来了近4100万美元的收入,与前几个季度相比,
Merrimack
实现了“两位数”的增长,是收购
Ipsen
之前其收入的两倍多。
Onivyde
另一项用于
胰腺癌
一线治疗的III期临床试验预计将于今年晚些时候公布。5
默沙东
的王牌产品K药(Keytruda)在两项适应症上遭遇失败在2028年专利悬崖之前,
默沙东
继续寻求提升
Keytruda
的重磅地位,但近日,
Keytruda
在两项适应症上出现了失败——作为与
卫材
的
Lenvima(仑伐替尼)
联合疗法的
肝癌
一线治疗,以及作为
转移性前列腺癌
的晚期治疗。在第一个案例中,将
默沙东
Keytruda
和
卫材
Lenvima
的联合疗法与单独使用
Lenvima
比较治疗不能手术切除的
肝癌
时,联合疗法并没有显著改变总生存期或无进展生存期。
默沙东
全球临床开发副总裁Gregory lubininiecki在一份声明中表示:我们的
KEYTRUDA
+
LENVIMA
联合临床开发项目旨在解决一些最具挑战性的
癌症
类型的未满足的需求,如
肝细胞癌
。基于迄今为止我们所看到的大量证据,我们仍然对这一组合的潜力充满信心,并将继续研究其在多种类型
癌症
中的作用。这项被称为LEAP-002的试验是
默沙东
和
卫材
正在合作的一系列试验之一,旨在测试联合疗法。去年,FDA批准
Keytruda
联合
Lenvima
用于治疗
子宫内膜癌
和
肾癌
,不过该联合疗法后来在
非小细胞肺癌
中失败了。近日,
Keytruda
对
转移性去势抵抗性前列腺癌
患者的治疗也失败了,这类患者对激素治疗无应答。在1000多例患者中,
Keytruda
联合化疗在总生存期和无进展生存期方面均未达到单独化疗的最佳效果。
默沙东
公司之前曾对
Keytruda
和
Lynparza
联合治疗
前列腺癌
进行过测试,但也没有取得任何效果。上个季度,
默沙东
Keytruda
的销售额超过50亿美元,该公司虽然现金丰厚,但却严重依赖
Keytruda
。
Keytruda
占
默沙东
总销售额的三分之一以上,其专利将于2028年到期。随着
默沙东
公司寻求扩大其管线,有传言称其可能收购
Seagen
。《华尔街日报》的报道称,潜在的收购价格将超过每股200美元,约为400亿美元。在今年7月的一项大规模授权交易中,
默沙东
押注2.9亿美元购买
Orion
的
前列腺癌
药物
ODM-208
。该候选药物目前正处于
转移性去势抵抗性前列腺癌
的II期临床试验,预计将在今年年底完成。
6PI3K
抑制剂paxalisib在
胶质母细胞瘤
平台GBM AGILE试验中被淘汰当全球适应性研究联盟(Global Coalition for Adaptive Research)于2021年初将
PI3K
抑制剂paxalisib纳入其
胶质母细胞瘤
平台试验时,该药物的开发商澳大利亚
Kazia Therapeutics
对试验保持乐观态度,该试验被称为“全球脑胶质瘤适应性临床创新试验体系”(GBM AGILE),可能会加快寻找有效疗法的进程,并“为提供这种疾病的新疗法铺平道路”。但是,
paxalisib
现在可能会从这项研究中被淘汰。近日,据
Kazia
公司报道,全球适应性研究联盟(Global Coalition for Adaptive Research)已通知该公司,
paxalisib
治疗的第一阶段已完成患者招募,并且没有达到继续进行第二阶段的预设标准。Kazia指出,这一举动的确切影响尚不清楚,因为它仍然对数据一无所知。已经入组的患者将继续接受
paxalisib
治疗,直到第一阶段分析研究完成。预计数据分析将于2023年下半年公布。
paxalisib
作为
基因泰克
公司的废弃药物,于2016年被
Kazia
(当时的
Novogen
)引进,当时首席执行官James Garner仅向
罗氏
子公司
基因泰克
支付了500万美元现金以获得许可。此后,
Kazia
从一项小型II期试验中获得的数据表明,
胶质母细胞瘤
患者的总生存期为17.7个月;高管们希望GBM AGILE能够提供关键数据。Garner在一份声明中表示:“GBM AGILE是一项适应性研究,有可能遵循一系列不同的路径来完成。这让我们无法对这项研究的结果做出任何有意义的推论,事实上,出于监管目的,我们对不断变化的数据保持盲态是至关重要的。”2021年3月29日,
先声药业(Simcere)
宣布,附属公司与
Kazia Therapeutics
签署独家许可协议,引进
Paxalisib
在大中华地区(中国大陆,香港,澳门和台湾)所有适应症的开发和商业化的权益。Kazia指出,随着招募患者的结束,这意味着对
paxalisib
的研究将不会在中国或德国开放,这可能是一个问题,尤其是在中国,因为它通常需要当地数据。Kazia表示,它将与中国合作伙伴
先声药业
一起探索前进的道路。Garner补充说,Kazia已经看到了
弥漫性内生性脑桥胶质瘤(DIPG)
和脑转移等其他适应症的新数据。7在III期试验失败的两年后,
Incyte
从管线中砍掉
JAK1
抑制剂itacitinib2020年年初,
Incyte
报告其
JAK1
抑制剂在一线治疗
急性移植物抗宿主病(GVHD)
的III期研究中失败。随着这一失败,Incyte的市值蒸发了20亿美元。
Incyte
甚至还没有完成
JAK1
抑制剂itacitinib的研究,因为仅从II/III期研究的部分疗效数据来看,该公司就已经没有希望取得任何关键成功的迹象。该项研究为GRAVITAS-309,正在首次治疗的慢性GVHD患者中测试
itacitinib
,但该公司在近日的季度收益更新中透露,决定放弃这些计划。这一消息,并没有导致Incyte的市值像上次那样下降20亿美元,因为该公司已经在其他
JAK
抑制剂:
Opzelura
、
Jakafi
和
Olumiant
上取得了多个胜利。这些药物帮助
Incyte
在今年第二季度获得了9.11亿美元的总收益。
Incyte
公司之前还终止了一项以
itacitinib
为预防手段的早期阶段研究。在该研究中,捐赠者的骨髓或干细胞攻击患者,导致移植出现问题。SVB证券分析师在一份报告中表示:“此前,
itacitinib
被视为
Incyte
的另一个重要机会,利用
Jakafi
(Incyte的一种
JAK1
/
JAK2
抑制物,主要用于治疗
白血病
)在
GVHD
方面的成功,将该公司的治疗范围扩大到更早的治疗领域。”去年9月,经过一或二线系统治疗后,口服版
Jakafi
被批准用于治疗慢性GVHD。目前尚不清楚
itacitinib
在中国的命运。2018年底,
信达生物(Innovent Biologics)
以4000万美元的现金交易获得了
itacitinib
在中国的权益。该协议包括三种研究性治疗方案,除了
itacitinib
还包括
parsaclisib
和
pemigatinib
。
Pemigatinib(Pemazyre)
已在中国大陆、台湾和香港的多个地区获得批准,用于治疗某种类型的
胆道癌
,在美国也获得了加速批准。去年,
parsaclisib
被中国卫生监管机构授予突破性疗法认定,用于治疗
复发/难治性滤泡性淋巴瘤
。8总结我们都知道“失败是成功之母”,从失败的临床实验中,制药人员更能窥见成功的可能性。在新药研发的路上,既要有坚持不懈的毅力,也要有及时止损的智慧,毕竟药物研发的成本太高,有时候真的输不起。成功往往是因为站在“巨人”的肩膀上,从别人的失败中我们同样能得到启发。只有时刻关注新药研发的行业动态,才能少走弯路。药时代将持续关注新药研发行业动态,并及时与大家分享。参考资料:https://endpts.com/ouch-eliems-pain-drug-fails-second-phii-trial-gets-scrapped/https://endpts.com/allarity-therapeutics-refocuses-pipeline-after-fda-forces-it-to-re-examine-oncology-candidate/https://endpts.com/little-biotech-developing-genentech-castoff-drug-hits-hurdle-in-glioblastoma-platform-trial/https://endpts.com/after-knee-pain-drug-bust-and-3-covid-19-flops-ampio-lays-off-staff-antibody-startup-nabs-second-deal-in-two-weeks/https://endpts.com/despite-5b-sales-for-
keytruda
-merck-hits-two-phiii-snags-as-it-continues-to-build-its-multibillion-dollar-drug/https://endpts.com/incyte-axes-jak1-inhibitor-from-pipeline-2-years-after-a-phiii-flop-crushed-hopes/https://endpts.com/phiii-os-fail-clouds-ipsens-expansion-plans-for-onivyde/其他公开资料。版权声明/免责声明本文为原创文章,版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正!衷心感谢!文中图片、视频为授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自公司官网/网络根据CC0协议使用,版权归拥有者。任何问题,请与我们联系(电话:13651980212。微信:27674131。邮箱:contact@drugtimes.cn)。衷心感谢!推荐阅读万字长文:从理论到生产,一文读懂mRNA-LNP制剂技术药时代第111期直播笔记 | 欧美儿童药物开发相关的法规和指导原则2022上半年成绩单出炉!
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机构
Aptinyx, Inc.
Ampio Pharmaceuticals, Inc.
Boehringer Ingelheim GmbH
[+22]
适应症
疼痛
小细胞癌
肝癌
[+39]
靶点
PARP
A4GALT
PI3Kα
[+3]
药物
ETX-018810
帕米醇
大麻素
[+25]
标准版
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