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呼吸领域——
COPD
,今年迎来两个重磅新药!
2024-07-08
·
药智网
6月26日,美国FDA批准Verona(VRNA)公司的Ohtuvayre (ensifentrine)上市,作为维持疗法治疗
慢性阻塞性肺病(COPD)
成人患者。
Verona
新闻稿指出,该药是
COPD
治疗领域近20年以来首个获批上市的新机制吸入制剂。 7月3日,
赛诺菲
针对
COPD
的新药
Dupixent (度普利尤单抗)
获欧洲药品管理局(EMA)批准作为以血嗜酸性粒细胞水平升高为特征的不受
控制的慢性阻塞性肺病(COPD)
患者的附加维持治疗,成为
COPD
治疗领域的首个获批生物制剂。 短短几天,
COPD
治疗领域就将迎来重塑,这一严重呼吸系统疾病的治疗格局或许有望在今年发生变革。
COPD
患者亟待新药 慢性阻塞性肺疾病(COPD,
chronic obstructive pulmonary disease)
简称
慢阻肺
,根据
慢性阻塞性肺疾病
全球倡议(GOLD)2024版,
COPD
是一种常见的、可以预防和治疗的异质性疾病,一般是由长期接触有毒颗粒或气体引起的气道和(或)肺泡异常所致,并受到宿主因素影响,以气流受限及持续的呼吸道症状为主要特征。 根据世界卫生组织统计,
COPD
已经成为人类的第三大死因,约有11%的人死于
COPD
。预计未来40年
COPD
的患病率将不断增加,到2060年每年可能会有超过540万人死于
COPD
及其相关疾病。2018年王辰院士在《The Lancet》上发表的研究显示,我国就有近1亿
COPD
患者,40岁以上成人
COPD
患病率达13.7%。 GOLD 2024中推荐的
COPD
的治疗和预防药物主要有吸入性糖皮质激素、支气管扩张剂、磷酸二酯酶-4抑制剂、抗生素、疫苗、黏液溶解剂及抗氧化剂。 图1.
COPD
常见维持用药 图片来源:GOLD 2024指南 但同时,这些药物虽然对于
COPD
患者的症状有显著改善,但
COPD
急性加重的预防仍是目前的治疗难点。目前临床上接受三联方案治疗的
慢阻肺病
患者中,仍有 30%~40% 患者存在中度或重度急性加重。 并且,由于
COPD
发病机制较为复杂,尚未完全明确,因此目前临床上极度缺乏针对病因的有效治疗药物。该领域甚至十余年未推出新药,
COPD
患者亟待新药。 两个新药 有望改变
COPD
治疗格局 可喜的是,今年6月,美国FDA批准上市了二十年来首个
COPD
新机制吸入剂——
Ensifentrine
。随后,
再生元
/
赛诺菲
的生物制剂
Dupilumab
在欧洲获批上市,为
COPD
患者带来全新的用药选择。
Ensifentrine
:首个获批的
COPD
新机制药物
Ensifentrine
是
Verona
公司开发的一种小分子选择性磷酸二酯酶双抑制剂(
PDE3/4
)。
PDE3/4
在支气管平滑肌上广泛表达,
Ensifentrine
抑制
PDE3/4
后,提升支气管内cAMP,进而发挥支气管舒张和抗炎的双重作用。2024年6月,该药获
FDA
批准,作为维持疗法治疗
慢性阻塞性肺病(COPD)
成人患者,商品名:
Ohtuvayre
。 该疗法在今年初曾被行业媒体
Eva
luate列为2024有望获批的10款重磅疗法之一,是20多年来具有新作用机制、用于
COPD
维持治疗的首个吸入式疗法。 图2.
Ensifentrine
结构式 图片来源:参考资料6
FDA
此次批准基于ENHANCE-1和ENHANCE-2两项Ⅲ期临床研究数据。ENHANCE-1和ENHANCE-2都是随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究,分别入组760和790名
COPD
成年患者。相较于安慰剂,
Ensifentrine
可以显著改善0-12小时内1秒钟平均用力呼吸曲线下面积(FEV1 AUC 0-12hr)。 图3. 两个ENHANCE研究都达到了主要终点 图片来源:
Verona
公司官网 安全性方面,患者对
Ensifentrine
耐受良好,最常见的不良反应是
鼻咽炎
、
高血压
和背疼。 值得一提的是,2021年6月,
Verona
公司授予
优锐医药
在大中华区临床开发和商业化
ensifentrine
的独家权利。2023年2月,
优锐医药
启动了
Ensifentrine
治疗
COPD
的中国Ⅲ期临床试验,该药或将很快惠及国内
COPD
患者。
Dupilumab
:首个获批
COPD
的生物制剂 除了
Ensifentrine
,
再生元
/
赛诺菲
的
Dupilumab(达必妥,IL-4/13单抗)
IL-4/13
单抗)目前也已获
EMA
批准用于治疗
COPD
,今年后续也有望
FDA
获批。 7月3日,
赛诺菲
和
再生元
共同宣布
度普利尤单抗
(
dupilumab
,商品名:
Dupixent
)获欧洲药品管理局(EMA)批准作为以血嗜酸性粒细胞水平升高为特征的不受控制的
慢性阻塞性肺病(COPD)
患者的附加维持治疗。 今年2月,美国FDA已受理
Dupilumab
治疗
慢性阻塞性肺疾病(COPD)
的补充生物制品许可申请(sBLA)并授予优先审评资格,作为患有病情不受控制
COPD
成年患者的附加维持治疗,该申请的结果预计在今年晚些时候公布。该药在中国也同步提交了上市许可申请,并获得了
CDE
受理。 5月20日,
赛诺菲
公布了
达必妥
治疗
COPD
的NOTUS Ⅲ期研究最新数据,其治疗组中伴有2型
炎症
特征(血嗜酸性粒细胞≥300/μl)的
COPD
患者急性加重年化率显著降低34%,且肺功能获得显著改善(此次度普利尤单抗EMA获批,也正是基于上述研究的积极结果),具体如下: 主要终点:治疗52周中重度慢阻肺病急性加重年化率降低34% (p<0.001)。 次要终点:第12周时,肺功能较基线改善超过两倍(139mL vs. 57mL;p<0.001),并且该改善在第52周时得以维持(115mL vs. 54mL;p=0.018)。 次要终点:第52周时,健康相关生活质量评分在数值上较基线改善更明显。 次要终点:第52周时,呼吸道症状的严重程度在数值上降低较基线更为明显。 长久以来,由于
COPD
的异质性,以往针对
COPD
的多数生物制剂都已沉戟,
度普利尤单抗
的获批极大的提振了领域内的研发信心。
赛诺菲
找到的突破口是2型
炎症
。最新研究结果显示,约20%-40%的
COPD
患者属于嗜酸性粒细胞水平升高的2型炎症型。
Dupilumab
是一款靶向IL-4受体α(IL-4Rα)的单克隆抗体,通过阻断
IL-4/13
与其受体复合物的结合来抑制
IL-4/13
介导的2型
炎症
反应。
Dupilumab
此前已获批包括
哮喘
在内的数个自免领域的适应症,2023年销售额超100亿美元,其营收达到了
赛诺菲
整体收入的四分之一。通过2型
炎症
这一突破口,
赛诺菲
在免疫管线的布局可谓固若金汤。 在研药物 MNC、国内药企竞逐
COPD
赛道
Ensifentrine
和
Dupilumab
通过不同机制有望给不同
COPD
患者带来新的治疗方案。 此外,
COPD
领域还有多个小分子和生物制剂已进入临床后期阶段。 表1.
COPD
领域在研新药(部分) 药品名称 药品分类 靶点 研发单位
COPD
适应症进展
Ensifentrine
小分子
PDE4
;
PDE3
Verona Pharma 美国获批上市
度普利尤单抗
dupilumab
单抗
IL4RA
再生元
/
赛诺菲
欧洲获批上市 依特吉单抗
itepekimab
单抗
IL33
再生
元 临床Ⅲ期 托雷奇单抗
tozorakimab
单抗
IL33
阿斯利康
临床Ⅲ期
贝那利珠单抗
benralizumab
单抗
IL5RA
阿斯利康
临床Ⅲ期
美泊利珠单抗
mepolizumab
单抗
IL5
葛兰素史克
临床Ⅲ期 艾特利单抗
astegolimab
单抗
IL1R
;
IL-33R
罗氏
/
安进
临床Ⅲ期 坦尼米司特
tanimilast
小分子
PDE4
凯西制药
临床Ⅲ期
HPP737
小分子
PDE4
vTv Therapeutics
/
济川药业
临床Ⅱ期
TQC-3721
小分子
PDE4
;
PDE3
正大天晴
临床Ⅱ期
SSGJ-611
单抗
IL4R
三生
国健 临床Ⅱ期 9MW1911 单抗
IL1RL1
迈威生物
临床Ⅱ期
司普奇拜单抗
CM310
单抗
IL4RA
康诺亚
临床Ⅱ期 泽芦人单抗
tezepelumab
单抗 TSLP
安进
/
阿斯利康
临床Ⅱ期
REGEND-001
肺前体细胞
IL33
吉美瑞生
临床Ⅱ期
DBM-1152A
小分子
CHRM3
;
ADRB2
硕佰医药
临床Ⅰ期
QX005N
单抗
IL4RA
荃信生物
临床Ⅰ期
MG-ZG122
单抗 TSLP
麦济生物
临床Ⅰ期
SHR-1905
单抗 TSLP
恒瑞医药
临床申请
CM326
单抗 TSLP
康诺亚
临床申请
SSGJ-621
单抗
IL33
三生
国健 临床申请
LQ-036
单抗
IL4R
;
IL4RA
洛启生物
临床申请
QX007N
单抗
IL33
荃信生物
临床申请 数据来源:药智数据 其中,以目前
COPD
领域在研新药的制剂类型分布来看,由小分子药物向生物药转变的风向似乎正在加速,生物制剂能够精准作用于特定的
炎症
通路,阻断免疫应答的关键环节也成为了越来越多的药企布局的原因。 尤其是靶向
IL-4
、
IL-5
、
IL-33
等介导
2型炎症
的单抗是
COPD
治疗的热门机制,约占全球临床后期在研项目的一半以上,其中
再生元
的
Dupilumab
已获批上市;
mepolizumab
、
benralizumab
、
astegolimab
、
itepekimab
、
tozorakimab
等5个新药也均处于Ⅲ期临床阶段。 预计很快,
COPD
领域就或许会因此而掀起异常治疗范式的变革,而率先冲线的
度普利尤单抗
,或许也会分得不小的市场份额。 而国内领域,众多药企也在争相布局
COPD
赛道,并有多个新药已进入临床阶段。例如,
正大天晴
的
TQC-3721
已进入临床Ⅱ期阶段,该药与
Ensifentrine
同为
PDE3/4
抑制剂;
三生国健
的
SSGJ-611
是一款人源化抗
IL-4Rα
单克隆抗体,2023年9月获批开展
慢性阻塞性肺疾病
适应症Ⅱ期临床试验。其他进展较快的还有
康诺亚
的
IL-4Rα单抗司普奇拜单抗(CM310)
IL-4Rα
单抗司普奇拜单抗(CM310)、
吉美瑞生
的肺前体细胞REGEND001等。 不过,就全球
COPD
在研新药领域的竞争格局上MNC药企的临床进度普遍高于国内,临床Ⅱ期以上的8款药物中,清一色的海外药企。国内药企要想在短期内赶超MNC的难度不小。 结语
COPD
患者的治疗背景复杂,发育情况、吸烟史、生物标志物水平等的不同也带来了治疗效果的不同,对于
COPD
患者急性加重的治疗,传统的药物往往效果不佳。此次
Ensifentrine
与
Dupixent
的获批为
COPD
的治疗带来了新的选择。 后续,
COPD
治疗格局或许也会因这两款新药,而发生巨大重构,请拭目以待。 参考文献: World Health Organization:The top 10 causes of death World Health Organization:global burden of disease estimats Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study): a national cross-sectional study. Lancet. 2018 Apr 28; 391(10131):1706-1717 GOLD 2024指南
Ensifentrine
, a Novel Phosphodiesterase 3 and 4 Inhibitor for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled, Multicenter Phase III Trials (the ENHANCE Trials). Am J Respir Crit Care Med. 2023 Aug 15;208(4):406-416. https://ohtuvayrehcp.com/files/Ohtuvayre-US-Prescribing-Information.pdf 来源 | 博药(药智网获取授权转载) 撰稿 | 泠然 责任编辑 | 八角 声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是昨天最受欢迎的文章哦
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