研发 | 林普利塞拟纳入优先审评,
PI3K
抑制剂进展如何?

2023-08-21
优先审批临床2期申请上市临床结果ASH会议
关注并星标CPHI制药在线   
PI3K
的研发道路曲折漫长,一波三折,很多上市的药物都撤销了适应症,如吉利德IdelalisibSecura BioDuvelisibTG TherapeuticsUmbralisib,不仅如此,拜耳Copanlisib在欧盟用于治疗
边缘区淋巴瘤(MZL)
TG TherapeuticsUmbralisib用于治疗
慢性淋巴细胞白血病(CLL)
的新药申请都被拒绝。       
PI3K
药物研发一时乌云笼罩,不过也有好消息,诺华研发的
PI3Kα
抑制剂Alpelisib探索新适应症,成功获批
乳腺癌
适应症,后又于去年获批治疗
PIK3CA
相关过度生长疾病谱系(PROS)成人和2岁及以上儿童患者的新适应症,得益于此,Alpelisib的销售额稳步上升,2021年销售额达到3.29亿美元,今年上半年销售额已经达到2.46亿美元,大幅度增加。       近期,林普利塞拟纳入优先审评,用于既往接受过一线充分治疗的
复发和/或难治性外周T/NK细胞淋巴瘤
复发和/或难治性外周T/NK细胞淋巴瘤
成人患者。林普利塞是由璎黎/恒瑞开发的首个国产自主研发获批的
PI3Kδ
抑制剂,曾于去年11月获NMPA附条件批准,用于既往接受过至少两种系统性治疗的
复发或难治滤泡性淋巴瘤(FL)
成人患者。       目前
PI3K
药物的研发竞争还是很激烈,国内外很多药企从事于
PI3K
药物开发,如罗氏诺华吉利德百济等,开发的类型多样,包括
pan-PI3K
抑制剂,亚型特异性选择抑制剂和靶向突变位点的抑制剂。       其中靶向
PI3Kα H1047R
药物LOXO-783RLY-2608STX-478等值得关注,不过RLY-2608披露的临床数据也给大家浇了盆冷水,临床疗效达不到终点,但是毒性确实比靶向野生型
PI3K
的抑制剂小,LOXO-783STX-478还在临床试验中,后续的开发需密切关注安全性问题。       
PI3K
家族和信号通路       
磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K)
是一种胞内脂质磷酸激酶,主要是在磷脂酰肌醇(phosphatidylinositide,Ptdlns)3’端的羟基上加上磷酸。已经发现了三类
PI3K
,即I类,II类和III类,除了常见的底物
Akt
(图1)外,每种PI3Ks都有特定的底物和不同的效应器(图1)[1]。       图1. I、II 和 III 类
PI3K
的不同效应器       I类
PI3K
含有四种催化亚型,p110α,p110β,p110γ和p110δ,它们分别由
PIK3CA
PIK3CB
PIK3CG
PIK3CD
编码。在四种I类催化亚型中,
PIK3CA
由于其频繁的突变在人类
癌症
中普遍被提及,如在
胃癌
(36.4%)、
甲状腺癌
(30%)、
前列腺癌
(28%)、
卵巢癌
(13.3-29.8%)、
宫颈癌
(9.1-76.4%)和其他
癌症
中经常扩增。       I类
PI3K
由 p110 催化亚基和 p85 调节亚基组成的异二聚体通过激活下游酪氨酸激酶如
G 蛋白偶联受体(GPCR)
和小单体
GTP酶
发挥其功能。此外,p85亚基可以通过下游蛋白质的活化来传递各种细胞信号(图2)[1]。       II类
PI3K
包括C2α、C2β和C2γ催化亚型和缺乏调节亚基,因此,它们可以作为单体被活化。在哺乳动物中,已经鉴定出三种II类
PI3K
亚型,其中PI3KC2α和PI3KC2β广泛表达,而PI3KC2γ主要在肝脏中表达。       III类PI3K VPS34
PI3K
VPS34(也称为
PIK3C3
)是独特的,因为它通过与由调节亚基和催化亚基组成的蛋白质复合物结合调节其在自噬和巨噬细胞吞噬作用,因此,异源二聚体III类
PI3K
也可以调节自噬。       
PI3K
/
Akt
通路在各种细胞过程中起至关重要的作用,并在
癌症
中异常激活,导致
肿瘤
的发生和发展,具体情况如下(图2)。       一方面,配体与特定的
RTK
EGFR
VEGFR
和FGFR)相结合可以通过
RAS
激活I类
PI3K
;另一方面,I 类
PI3K
可以通过 B 细胞适配器和 GPCR 由
BCR
激活。FGFR底物
FRS2
GRB2
,SOS和
GAB1
结合磷酸化以激活I类
PI3K
。除了被
EGFR
激活外,II 类
PI3K
可以通过
TCR
激活。当III类
PI3K
被氨基酸激活时,活化的
PI3K
磷酸化PIP2肌醇头的第三个碳并将其转化为PIP3,从而通过
PDK1
RAC
激活
AKT
PTEN
可以抑制这种转化过程。此外,I GF-1与
IGF1R
联合可以招募
IRS-1
和I类
PI3K
,然后参与PIP2向PIP3的转化(图2)。图2.
PI3K
/
Akt
信号通路的激活       获批上市的
PI3K
抑制剂       目前,研究人员开发的
PI3K
抑制剂种类很多,根据作用机制,大致可分为广谱型
PI3K
抑制剂(pan-
PI3K
)、亚型特异性
PI3K
抑制剂和靶向
PI3K
/
mTOR
双重抑制剂三大类。       
PI3Kδ
是目前已上市的用于治疗
恶性血液病
PI3K
抑制剂最常用的治疗靶点,因为
PI3Kδ
主要存在于白细胞中,在多种
B细胞淋巴瘤
中处于活化状态以及在调节适应性免疫系统细胞(B细胞和部分T细胞)以及先天免疫系统(中性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞)中具有重要作用,所以之前被认为是治疗血液系统
恶性肿瘤
的理想靶点之一。       全球总共批准5款
PI3K
抑制剂,包括吉利德IdelalisibZydelig)拜耳Copanlisib(Aliqopa)Secura BioDuvelisib(Copiktra)诺华的Alpelisib(BYL719,Piqray)、TG therapeuticsUmbralisib璎黎林普利塞片(因他瑞),除了诺华Alpelisib是抑制剂PI3Ka,大部分都是抑制
PI3Kδ
(图3)。       图3. 获批上市的5款
PI3K
抑制剂信息       然而上市的药物由于安全性问题被大规模撤回适应症。2021年Secura Bio 撤销了duvelisib 复发性或难治性FL的适应症,2022年6月30日,FDA再一次对duvelisib可能会增加慢性血癌(CLL/SLL)患者的死亡和严重副作用风险发出安全性警告,同年9月23日,FDA召开审议duvelisib奥法木单抗ofatumumab)治疗复发性/难治性CLL/
SLL
的5年对照试验DUO数据的会议。       结果表明与奥法木单抗相比,duvelisib完全不仅没有总生存期(OS)优势,还明显出现了更高的毒性(图4)[2]。因此,FDA肿瘤药物咨询委员会以8:4的投票结果,反对批准Duvelisib三线治疗
CLL
/
SLL
的适应证,这几乎等同于建议Duvelisib退出美国市场。       图4. duvelisib奥法木单抗临床试验数据       除了duvelisib之外, 2022年1月14日,吉利德Idelalisib也从美国被撤销了2个适应症FL和
SLL
。去年TG therapeutics也撤回了Umbralisib
滤泡性淋巴瘤(FL)
边缘区淋巴瘤(MZL)
适应症。       不仅如此,还有一些新药上市申请也被拒绝,如拜耳Copanlisib(Aliqopa)在欧盟用于治疗
边缘区淋巴瘤(MZL)
的上市申请被拒绝,FDA拒绝了TG TherapeuticsUmbralisib
慢性淋巴细胞白血病(CLL)
新药申请的批准(图5)[2]。       图5. 被FDA撤回适应症和被NDA拒绝申请的
PI3K
药物       国内目前只有石药集团Verastem引进的PI3Kδ/γ双重抑制剂度维利塞胶囊(Duvelisib)
PI3Kδ/γ
双重抑制剂度维利塞胶囊(Duvelisib)和璎黎/恒瑞林普利塞片上市。       林普利塞是由璎黎研发的
PI3Kδ
抑制剂,结构如图6所示,2021年2月8 日,恒瑞医药璎黎药业进行2000万美元股权投资(占总股本6.67%),并获得了林普利塞在大中华地区的联合开发权益以及排他性独家商业化权益。林普利塞于2022年11月获NMPA附条件批准,用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治FL成人患者,成为首个国产上市的
PI3Kδ
抑制剂。       图6. 林普利塞结构       8月15日, CDE 官网显示林普利塞拟纳入优先审评,用于既往接受过一线充分治疗的
复发和/或难治性外周 T/NK 细胞淋巴瘤
成人患者。       去年欧洲血液学协会(EHA)年会公布了林普利塞治疗R/R FL患者的中国2期临床试验最新数据:患者总缓解率(ORR)为79.8%,中位PFS为13.4个月,中位缓解持续时间(DOR)为12.3个月,疾病控制率(DCR)96.6%,12个月OS率为91.4%。       今年1月13日,林普利塞片正式进入临床应用,由哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授和苏州大学附属第一医院吴德沛教授开出首批处方,零售价格为22800元人民币/120粒/20mg/盒。       其它在研的
PI3K
抑制剂       尽管如此,
PI3K
的研发竞争还是很厉害,不少大药企仍然在开发
PI3K
抑制剂,如诺华罗氏安进阿斯利康等,国内也有很多药企在开发
PI3K
的抑制剂如百济神州信达等(图7)。       但是如前面所示,
PI3K
药物开发困难重重,即使上市了都有可能因为毒性问题被撤适应症,其它新药的研发也遇到种种困难,去年2月份,Incyte公司向FDA撤回了parsaclisib针对FL、
MZL
套细胞淋巴瘤(MCL)
的新药上市申请(NDA),随后3月份,FDA拒绝了MEI Pharmazandelisib上市申请,临床上也有很多
PI3K
抑制剂被终止,如PilaralisibXL147)SonolisibPX-866)和SAR260301等。       Parsaclisib是由美国Incyte研发的靶向
PI3Kδ
的新型口服抑制剂,对于抑制
PI3Kδ
恶性B细胞淋巴瘤
的生长、存活中起到重要作用。在临床前研究中,它展现出的高选择性和有效性的数据使其有潜力为
淋巴瘤
及其它
恶性血液肿瘤
患者提供临床获益。2018年底,信达生物制药Incyte达成战略合作和独家开发协议,信达生物以高达约3.9亿美元(含4000万美元首付款)的总金额引进了pemigatinib(FGFR1/2/3抑制剂)、itacitinib
JAK1
抑制剂)及parsaclisib
PI3Kδ
抑制剂)三款产品。       2022年10月25日,帕萨利司片(parsaclisib,IBI376)在中国首次申报上市,随后11月,parsaclisibCDE纳入优先审评,用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性FL成人患者。2023年1月6日,parsaclisib的新药上市申请获得CDE受理。此次NDA受理基于parsaclisib的一项在中国开展的II期临床(NCT04298879)研究结果:在既往接受过至少两种系统性治疗的FL患者(n=61)中,客观缓解率(ORR)为86.9%,完全缓解率(CR)为31.1%,部分缓解(PR)率为55.7%。中位缓解持续时间(DOR)和中位无进展生存期(PFS)尚未达到。       然而今年4月份Incyte公司宣布缩减其研发管线,共终止6项研究,其中包括结束parsaclisib针对
温抗体型自身免疫溶血性贫血
的3期研究。       图7. 部分临床在研的
PI3K
药物       
PI3Kα H1047R
变构抑制剂       上市的5款
PI3K
药物中只有诺华Alpelisib(Piqray)是靶向
PI3K
,于2019年5月24日被FDA批准上市,与氟维司群联合用于
激素受体(HR)阳性,人表皮生长因子受体2(HER2)阴性,PIK3CA突变,晚期或转移性乳腺癌
HER2
)阴性,
PIK3CA
突变,晚期或转移性乳腺癌绝经后女性和男性。       2022年4月6日,alpelisib被FDA批准新的适应症,用于治疗需要接受系统治疗的
PIK3CA
相关过度生长疾病谱系(PROS)成人和2岁及以上儿童患者,成为首 个被FDA批准的PROS治疗药物。       不同于其它
PI3K
抑制剂,Alpelisib获批之后销量不错,2020销售额突破3亿美元,得益于PROS适应症的获批,2023年第一季度销售额达到1.16亿美元,同比增长61%,第二季度销售额达到1.3亿美元,同比增长54%。       Alpelisib的表现振奋人心,基于此,很多药企开发选择性PI3Ka抑制剂,如罗氏InavolisibPetra PharmSerabelisib等。       
PI3Kα
是一种异二聚体,由催化亚基p110α和调节亚基p85α组成,催化亚基p110α在
癌症
中经常发生突变,主要包括E542K、E545K和H1047R,很多药企开始研发靶向
PI3Kα
突变位点的选择性抑制剂,如礼来LOXO-783Relay TherapeuticsRLY-2608ScorpionSTX-478等(图8)[3]。       图8. PI3Ka结构以及突变位点       LOXO-783礼来研发的靶向
PI3Kα H1047R
突变位点的变构抑制剂,也是礼来非常重视的一款早期研发管线,它是一种强效、高度突变选择性和可入脑的化合物,不抑制野生型
PI3Kα
、其他
PI3K
亚型或其他激酶。       目前LOXO-783正在进行两项Ia/Ib 期研究(NCT05894928和NCT05307705),用于治疗
PIK3CA H1047R 突变的晚期乳腺癌
PIK3CA
H1047R 突变的晚期乳腺癌和其他
实体瘤
患者的疗效和安全性,今年2月份,礼来报道了LOXO-783与标准治疗(SOC)在临床
前乳腺癌
模型中的疗效的数据结果(PIKASSO-01试验,NCT05307705):LOXO-783结合SOC治疗在含有
PI3Kα H1047R
(单突变或双突变)的
HR
+
和三阴性乳腺癌
显示出协同的抗
肿瘤
功效(图9)[4]。       图9. LOXO-783与SOC治疗联用结果       去年 11 月被NMPA批准临床(受理号:JXHL2200238),成为国内个获批临床的PI3Kα H1047X 变构抑制剂。       RLY-2608是由Relay Therapeutics研发的一款靶向
PI3Kα H1047R
突变位点的变构抑制剂,对野生型
PI3Kα
活性很弱。但是今年披露的一项一期临床中期数据显示16例可评估疗效的患者中,9例(56%)的患者
肿瘤
缩小,仅1例患者达到unconfirmed PR,首次消息影响,RelayRelay的股价一天跌掉36%,创历史新低。不过RLY-2608相比于其他非选择性
PI3Kα
抑制剂来说安全性优势更为明显,由于副作用导致alpelisib停药的17例患者中,接受RLY-2608治疗后都没有出现3级及以上副作用。       STX-478是由Scorpion基于Drug-hunting platform发现靶向
PI3Kα H1047R
突变位点的变构抑制剂,使小分子特异性靶向
PI3Kα
突变体,避免脱靶产生的代谢副作用。STX-478
PI3Kα H1047R
的选择性超
PI3Kα
野生型14倍(IC50:11 nMvs146 nM),STX-478具备适当的CNS渗透性可治疗
脑肿瘤
,较长的半衰期和最小的峰谷血药浓度支持每日一次的给药并达到良好的治疗指数。       今年5月份,Scorpion Therapeutics宣布STX-478的1/2期临床试验中首次给药,1/2期临床试验将评估STX-478作为多种
实体瘤
的单一疗法,包括
乳腺癌
妇科癌症
头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)
等,以及单一疗法和与批准的药物联合用于
HR
+/
HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌患者。Scorpion公司预计将在2024年公布初步的安全性、药代动力学和药效学结果,包括STX-478对提示抗
肿瘤
活性的潜在生物标志物的影响的数据[5]。       小结       
PI3K
基因扩增发生在很多
肿瘤
中,是一个有前景的
肿瘤
靶点,目前已获批上市5款药物,除了诺华alpelisib的靶向PI3Ka,其它的都靶向PI3Kd。       但是近几年由于安全性问题很多
PI3K
上市药物的适应症被撤回,不仅如此,还有一些药物的上市申请也被拒绝,一时间使得
PI3K
药物研发乌云笼罩。然而诺华alpelisib逆势而为,不仅获批
乳腺癌
适应症,去年还获批用于治疗
PIK3CA
相关过度生长疾病谱系(PROS)成人和2岁及以上儿童患者新的适应症,今年上半年得销量大幅度增加至2.46亿美元。       国内目前获批上市的只有石药集团Verastem引进的PI3Kδ/γ双重抑制剂度维利塞胶囊(Duvelisib)
PI3Kδ/γ
双重抑制剂度维利塞胶囊(Duvelisib)和璎黎/恒瑞林普利塞片。近期,林普利塞拟纳入优先审评,用于既往接受过一线充分治疗的
复发和/或难治性外周 T/NK 细胞淋巴瘤
成人患者。       尽管
PI3K
的药物研发遭受挫折,但是还是有很多药企仍然在开发不同类型的
PI3K
抑制剂以及探索它们新的适应症,如
pan-PI3K
,亚型选择性
PI3K
抑制剂或者靶向
PI3K
突变位点的选择性,希望能够减少毒副作用,提高安全性。       References       1.Yan He, Miao Miao Sun, Guo Geng Zhang, Jing Yang, Kui Sheng Chen, Wen Wen Xu and Bin Li, Targeting PI3K/Akt signal transduction for cancer therapy, Signal Transduction and Targeted Therapy (2021) 6:425)       2.https://www.fda.gov/media/161777/download.       3.Discovery and characterization of RLY-2608, the first allosteric, mutant, and isoform-selective inhibitor of PI3Kα.     4.https://www.loxooncology.com/docs/publications/sabcs2022_puca.pdf    5.Scorpion Therapeutics Announces First Patient Dosed in Phase 1/2 Clinical Trial of STX-478, Its Mutant-Selective PI3Kα Inhibitor for the Treatment of Breast Cancer and Other Solid Tumors – Scorpion Therapeutics (scorpiontx.com).智药研习社近期课程报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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适应症
淋巴瘤,B细胞慢性淋巴细胞白血病,乳腺癌
[+21]
靶点
PI3K family,PI3Kα,PI3Kδ
[+25]
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