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ADC药物的那些靶点……
2024-06-10
·
行舟Drug
点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 虽然国内 ADC 行业起步较晚,但近年来国内ADC药企发展速度迅猛,据有关数据,国产 ADC 新药共 五百多个,进入临床的国产 ADC 有一百多个,相较于全球数量,均占比百分之四十多,我国已成为全球 ADC 药物研发的核心成员之一。 ADC靶点方面,国产 ADC 新药覆盖了 89 个靶点,其中近40个靶点已有产品进入临床。 已上市的15款ADC药物对应11个靶点,分别为
CD33
、
CD30
、
HER2
、
CD22
、
CD79b
、
Nectin-4
、
BCMA
、
EGFR
、
CD19
、
Tissue Factor
和
FRα
。 在研ADC药物中,较为热门的靶点包括
HER2
、
EGFR
、
CLDN18.2
、
TROP2
、
c-Met
、
CD19
、
PSMA
、
Muc1
、
BCMA
和
PDL1
等。
HER2
HER2
,又称为人子受体2或
ERBB2
,是酪氨酸激酶的跨膜受体,属于表皮生长因子受体家族,该家族成员还包括
HER1
、
HER3
和
HER4
。 正常情况下,
HER2
在多种组织中低表达,主要作用是促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。当
HER2
过表达时,则可能导致细胞不受控制的生长和
肿瘤
的形成。
HER2
在多种
癌症
中高表达,如
乳腺癌
、
胃癌
、
肺癌
、
卵巢癌
等。 目前全球有3个
HER2
靶向ADC药物获批上市,包括:
T-DM1(恩美曲妥珠单抗)
、
T-DXd(德曲妥珠单抗)
和
RC48(维迪西妥单抗)
。 表:部分
HER2
ADC药物 图片 早期成功上市的ADC药物靶点,主要针对
血液瘤
,如
CD22
、
CD30
、
CD33
、
CD79b
、
BCMA
。
CD33
CD33
,为唾液酸结合Ig样凝集素家族成员,是一种表达在
白血病
细胞表面的糖蛋白。在
急性髓系白血病(AML)
患者中高表达,
CD33
是
白血病
治疗研究的热点之一。
CD33
重组蛋白制备,通过基因工程技术,将
CD33
基因克隆到表达载体中,通过大肠杆菌等宿主细胞的表达和纯化过程,获取高纯度的
CD33
重组蛋白。 靶点:
CD33
药物名称:
Mylotarg
®(
gemtuzumab ozogamicin
,
吉妥单抗
) 适应症:
急性粒细胞白血病(AML)
研发公司:
辉瑞
构成:人源化抗
CD33
单克隆抗体、卡奇霉素、可切割连接子
CD30
CD30
是
肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)
的成员,即
TNFRSF8
,是I型跨膜蛋白。
维布妥昔单抗(Brentuximab vedotin,BV)
是全球首个
CD30
靶向抗体药物偶联物(ADC),BV是由靶向
CD30
的单克隆抗体、抗有丝分裂药物单甲基奥瑞他汀E(MMAE),通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成。 作用机制:BV在血液中保持稳定,但经内吞进入表达
CD30
的细胞后,释放MMAE到细胞质中,MMAE与
微管蛋白
结合,破坏细胞内的
微管蛋白
,诱导细胞周期的阻滞,导致
肿瘤
细胞凋亡。
CD22
靶点
CD22
的作用机制
CD22
是一种分子量为135kD的细胞表面跨膜唾液糖蛋白,属于免疫球蛋白超家族。
CD22
在活化B淋巴细胞的细胞表面表达上调,并存在于前体B细胞(pro-B和pre-B淋巴细胞)的细胞质中。 当抗原提呈细胞(APC)表达的唾液酸(
Sialic acid
)与
CD22
结合时,免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIMs)的酪氨酸残基被磷酸化。 磷酸化的ITIMs连接到Src同源2域的磷酸酶-1和-2(SHP-1和
SHP-2)
和Src同源2域的
肌醇磷酸酶-1(SHIP-1)
,诱导B细胞受体(BCR)介导的信号转导下调。
CD22
靶向ADC:
奥加伊妥珠单抗(Inotuzumab Ozogamicin)
构成 抗体:重组人源化免疫球蛋白G亚型4(IgG4)kappa抗体伊珠单抗, 可特异性识别人
CD22
; 有效载荷:N-乙酰-γ-刺孢霉素, 可导致双链DNA断裂; Linker-payload:可酸解的连接子, 由4-(4'4-乙酰苯氧基)-丁酸(AcBut)和3-甲基-3-巯基丁烷酰肼(被称为二甲酰肼,将N-乙酰-γ-刺孢霉素与伊珠单抗共价结合)组成。
CD79b
CD79是一种异源二聚体分子,包含
CD79a
和
CD79b
两条肽链,可作为B细胞受体(BCR)的组成部分参与信号转导,在多种
淋巴瘤
细胞及正常B细胞(除浆细胞)表面均有表达。 图片
CD79b
靶向ADC药物作用过程 靶向
CD79b
的
维泊妥珠单抗
(
Polatuzumab Vedotin
,下文简称Pola) 连接子为MC-vc-PAB,它属于能最大化杀伤效力的可裂解型连接体,且在血液循环中仍具有良好的稳定性,这样就能让单抗上搭载的强效细胞毒性微管破坏剂MMAE有效干扰细胞分裂、诱导癌细胞凋亡。 研究验证,Pola的单抗载体选择以
CD79b
作为结合位点,比靶向
CD79a
更加高效。
BCMA
BCMA
作为
肿瘤坏死因子受体
超家族的一员,由三个主要结构域组成:胞外段(氨基酸1-54,在8-21、24-37和28-41位置通过二硫键连接)、跨膜区(氨基酸55-77)和胞内段(氨基酸78-184)。
BCMA
在
多发性骨髓瘤
的不同阶段表达水平相似,是在整个疾病过程中都有效的治疗靶点。 Blenrep(belantamab mafodotin,GSK2857916)是一种人源化单克隆靶向
BCMA
ADC药物,抗体与微管抑制剂单甲基auristatin F(MMAF),通过抗
蛋白酶
的马来酰亚胺基连接物偶联。图片 Blenrep采用多方面的作用机制靶向
BCMA
,这是一种细胞表面蛋白,在浆细胞存活中起重要作用,并在
多发性骨髓瘤
细胞上表达。 药物与BCMA受体结合后会干扰
BAFF
和
APRIL
信号,从而诱导ADCC,而细胞毒性成分能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂,使
肿瘤
细胞停止于G/M期并诱导
caspase-3
依赖的细胞凋亡。
Nectin-4
Nectin-4
(Nectin cell adhesion molecule 4)是Nectin和Nectin样家族的细胞粘附分子。
Nectin-4
是一种I型膜蛋白,二聚体
Nectin-4
的胞外区域由Ig V型和IgC型三个Ig域组成。 金属蛋白酶TACE/
ADAM-17
可将胞外域降解,产生可溶性的
Nectin-4
。
Nectin-4
通过激活
PI3K
/
Akt
途径,促进
肿瘤
细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。 图片
Nectin-4
分子结构
Nectin-4
ADC药物Enfortumab vedotin(商品名:
Padcev
®)由
安斯泰来
与
Seagen
联合开发。 构成:靶向
Nectin-4
的单抗enfortumab与微管破坏剂MMAE,通过可切割的二肽连接子连接而成的ADC药物。 其抗癌作用机制在于,当它与
肿瘤
细胞表面的Nectin-4 结合后,经
肿瘤
细胞的内吞作用进入细胞内,二肽连接子被细胞内的蛋白水解酶裂解后,就可以释放毒素MMAE,从而实现定向杀死
肿瘤
。
EGFR
表皮生长因子受体(EGFR)
是一种跨膜糖蛋白、酪氨酸蛋白激酶ERBB受体家族的成员,该家族还包括EGFR(HER1)、HER2(ERBB2)、
HER3(ERBB3)
、
HER4(ERBB4)
。
EGFR
基因位于人第7号染色体的短臂p12-13上,含有28个外显子,是分子量为170k Da的酪氨酸激酶受体。
EGFR
是一个含有1186个氨基酸的跨膜糖基化蛋白,主要三个部分组成:胞外结构域(N端),穿膜结构域(疏水的α螺旋结构)和胞内结构域(C端)。 胞内结构域含有542个氨基酸,三个亚结构域组成:近膜端结构域(约含有50个氨基酸)、酪氨酸激酶结构域(含有250个氨基酸)和C 末端尾部(含有229个氨基酸),C末端尾部包含5个自磷酸化基序。 胞外结构域包含622个氨基酸,四个亚结构域组成:I结构域(氨基酸1-133位)、II结构域(氨基酸134-312位)、III结构域(氨基酸313-445位)和IV结构域(氨基酸446-621位)。
TROP2
人滋养细胞表面
抗原2(TROP2)
又称为
肿瘤
相关
钙信号传感器2(TACSTD2)
和
表皮糖蛋白1(EGP-1)
,主要过表达于各种人类
上皮癌
(比如
乳腺癌
、
肺癌
、
胃癌
、
结肠直肠癌
、
胰腺癌
、
前列腺癌
)中,但在正常组织中表达量很低。 目前处于已上临床的ADC项目数仅次于
HER2
,
TROP2
ADC管线布局的药企包括:
第一三共株式会社(Dato-DXd)
Dato-DXd
)、
上海诗健生物
(STI-3258)、
恒瑞医药
(SHRA1921)、
成都百利多特生物
(BL-M02D1)、
杭州多禧生物
(
DAC-002
)等。 点击关注小白学药
CLDN18.2
Claudin18.2
(又称
CLDN18.2
)属于
Claudins
蛋白家族,是一种胃特异性的紧密连接蛋白。
CLDN18.2
在多种
恶性肿瘤
发生、发展过程中表达异常。
CLDN18.2
是一种高特异性的细胞表面分子,正常细胞中仅在有分化的胃黏膜上皮细胞表达,而在
胃癌
、
胰腺癌
、
食管癌
等瘤种上高表达。 紧密连接蛋白
claudin18.2 (CLDN18.2)
是紧密连接蛋白家族成员
claudin18
的一种亚型,维持 TJ的各种功能,保持细胞内环境的稳定。 CLDN18.1和
CLDN18.2
都由261个氨基酸组成,有四个跨膜结构域和两个胞外环(ECL1,ECL2),其NH2和COOH端均位于细胞内。CLDN18.1和
CLDN18.2
仅在ECL1大约50个氨基酸的序列中有7个氨基酸残基差异。图片 图:Claudin 蛋白质结构
CLDN18.2
靶向ADC 药物 主要适应症:
胃癌
、
胃食管交界处癌
以及
胰腺癌
。 2.4 B7-H3
B7-H3
是一种1型跨膜蛋白,是重要的免疫检查点成员之一。
B7-H3
在非免疫细胞上(包括滑膜细胞、成骨细胞、内皮细胞等)组成型表达,在免疫细胞(DCs、单核细胞、B细胞等)表面诱导表达,同时有多项研究表明
B7H3
在
黑色素瘤
、
白血病
、
乳腺癌
、
前列腺癌
等多种
肿瘤
细胞过表达。 目前,临床阶段
B7-H3 ADC
项目数约10个,阶段主要以临床II期为主。布局
B7-H3 ADC
临床管线的药企包括:
MacroGenics
(
MGC-018
)、
翰森制药
(HS-20093)、
第一三共(Lfinatamab deruxtecan)
、
百奥泰
(BAT8009)、
映恩生物
(DB-1311)、
迈威生物
(7MW3711)等。
ROR1
ROR1
是一种I型跨膜蛋白,属于
受体酪氨酸激酶样孤儿受体(ROR)
家族。在儿童和成人阶段,
ROR1
几乎在所有正常组织中的表达都很低或不表达。 相反,
ROR1
在多种
癌症
中表达,包括血液学
癌症
,如
慢性淋巴细胞白血病(CLL)
、
套细胞淋巴瘤(MCL)
和
实体瘤
。
FRα
FRα
,也称为
叶酸受体α
或
叶酸受体1(FOLR1)
,是富含半胱氨酸的糖脂锚定蛋白,对
叶酸
及/或其衍生物具有高结合亲和力,参与
肿瘤
的浸润、转移、进展,成为
肿瘤
治疗有吸引力的靶点。
Elahere
,是目前全球首款且唯一获批的
FRα
靶向ADC药物,适应症:对含铂疗法耐药的经治
晚期卵巢癌
患者。 已上临床的
FRα ADC
FRα
ADC药物包括:
Sutro Biopharma
的
STRO-002
、
同宜医药
的
CBP-1008
、百时施贵宝的
MORAb-202
、
阿斯利康
的
AZD5335
、
普方生物
的
PRO1184
等。 靶点对抗体-药物结合物(ADC)开发有着决定性作用,可通过靶点、抗体优先法,以及不可知论法辅助ADC药物靶点选取。 靶点、抗体优先法主要是基于包括表达模式、内吞特性、抗体生成(关注该靶点抗体的分离)等因素来选择靶点。基于对靶点的先验知识,有更高的说服力,将抗体内化之前,需做大量准备工作。不可知论方法先分离出能够与
肿瘤
细胞结合并内化的抗体,然后进行靶点追溯识别。该方法能很快产生用来直接检验假说的试剂,更倾向于支持高表达的表面抗原。 除了上述靶点,还有
CEACAM5
、
CDH17
、
MUC1
、
DLL3
等众多新兴靶点也在进行相应的ADC药物研发。 文章信息源于公众号小白学药,登载该文章目的为更广泛的传递行业信息,不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有,文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权,若无意侵犯版权,请联系小编删除。 学如逆水行舟,不进则退; 心似平原走马,易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读
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