复发性或原发性转移性宫颈癌：当前和未来的治疗

2022-09-24

抗体疫苗免疫疗法抗体药物偶联物

宫颈癌(CC)分别是全球女性仅次于乳腺癌、结直肠癌和肺癌的第四大常见癌症，是发展中国家第二大常见癌症。全球范围内，估计有604 000例CC新发病例和342 000例死亡病例，尽管各国的发病率和死亡率差异很大。在发达国家，由于筛查和疫苗接种计划的引入，发病率在过去30年中有所下降。在99%的CC病例中检测到人乳头瘤病毒(HPV)（一种通过性传播的脱氧核糖核酸(DNA)病毒）的持续感染。尽管大多数HPV感染是一过性的，但10%的病例中HPV持续存在，导致在初次感染后15-20年发生浸润前或浸润病变。HPVs编码两种癌蛋白E6和E7，它们在HPV诱导的癌变的发生中起关键作用。E6蛋白主要诱导p53降解和血管内皮生长因子(VEGF)上调，进而导致血管生成。E7使视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)失活，增加Ki-67蛋白水平。E6和E7蛋白也诱导AKT磷酸化，引起细胞存活和增殖；但它们也激活转录因子诱导细胞侵袭。早期、局部晚期和转移性CC疾病的5年总生存率(OS)分别约为92%、65%和17%。疾病复发患者的预后仍然很差，估计OS约为13-17个月。即使在过去二十年中取得了重大进展并优化了局部晚期CC(LACC)的治疗，仍有约30%的患者会出现疾病复发。化疗顺铂单药治疗顺铂单药治疗被认为是标准治疗(SOC)。总缓解率(ORR)和中位OS(mOS)分别为38%和9个月。另一项GOG试验表明，100 mg/m2单次给药方案产生的ORR在统计学上高于50 mg/m2方案，对生存期没有影响，但毒性更高。非顺铂类药物在II期试验中还检测了几种非铂类药物，如紫杉醇、伊立替康、托泊替康、长春瑞滨、异环磷酰胺，但也包括5-氟尿嘧啶、多西他赛、多柔比星、吉西他滨和丝裂霉素。观察到的ORR为15%-46%，但中位无进展生存期(mPFS)约为2-3个月，OS获益有限。顺铂“双联”联合治疗及“三联”方案对顺铂 + 异环磷酰胺、吉西他滨、托泊替康(GOG-179)、紫杉醇(GOG-169)或长春瑞滨实施了数项临床试验。所有这些联合治疗均增加了PFS，但仅托泊替康和顺铂联合治疗在统计学上增加了mOS。在GOG-179试验中，第三个比较组使用甲氨蝶呤联合长春花碱、阿霉素和顺铂(MVAC)方案，但由于治疗相关死亡率较高，该组提前停止。两项II期试验证实，其他三联方案并不能改善结局，但会增加毒性。血管生成抑制剂贝伐珠单抗贝伐珠单抗是一种靶向VEGF的人源化单克隆抗体，是CC患者中研究最广泛和使用的抗血管生成治疗。一项贝伐珠单抗联合CT（紫杉醇和顺铂或托泊替康）的随机III期试验中，PFS[8.2 vs 5.9个月]和OS（17.0 vs 13.3个月）均改善。其他抗血管生成药物其他抗血管生成药物（如帕唑帕尼、西地尼布、阿帕替尼、舒尼替尼）已单独或与CT联合研究。这些研究显示了一些显著获益，但增加了毒性。表皮生长因子受体抑制剂在80%的新诊断CC中证实了表皮生长因子受体(EGFR)过表达，并与生存率降低和放化疗疗效不佳相关。此外，在3%-6%和1%-12%的CC中分别观察到人EGFR2(HER2)突变和扩增，也与较差的预后相关。尽管EGFR抑制似乎是CC治疗中一个有前景的靶点，但几项评价EGFR抑制剂（如西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼或拉帕替尼）的II期研究仅显示出有限的活性。免疫治疗在过去的几十年中，更好地了解HPV感染与宿主免疫系统反应之间的相互作用，使人们对CC患者使用免疫治疗药物产生了兴趣。首先，几乎所有CC病例都是由高危型HPV感染驱动的。HPV具有多种机制，通过这些机制诱导免疫抑制性肿瘤微环境(TME)和免疫监视缺陷。其次，CC表达程序性细胞死亡-1(PD-1)/程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)等多种免疫抑制分子。第三，CC中TME的组成对生存率有影响：CD8 +、CD4 + 和Treg细胞在CC中比在正常宫颈组织中更丰富，对生存率有负面影响。最后，CC的总突变负荷(TMB)率增加。免疫检查点抑制剂(ICI)一些CC试验正在评估PD-1（pembrolizumab、nivolumab、cemiplimab、balstilimab）和PD-L1（atezolizumab、avelumab、durvalumab、camrelizumab）抑制剂，以及CTLA-4（ipilimumab、zalifrelimab）抑制剂。单药治疗1)PembrolizumabKEYNOTE-028是一项在24例表达PD-L1的SCC患者中检测派姆单抗的Ib期研究。报告的ORR为17%。KEYNOTE-158是一项II期篮子试验，在98例既往接受过治疗的患者中评价了派姆单抗的安全性和疗效。未达到中位缓解持续时间(mDOR)，ORR为12.2%。2)NivolumabCheckMate-358是一项正在进行的I/II期试验，评价nivolumab治疗复发性和转移性鳞状细胞宫颈癌、外阴癌和阴道癌。发表了19例CC患者的结果，ORR为26.3%（不考虑PD-L1表达），未达到DOR（最短23.3个月）。NRG-GY002是一项在26例既往接受过治疗的患者中评价nivolumab的II期研究。Santin等人55例显示4%的部分缓解(PR)和36%的疾病稳定(SD)。估计的mPFS和mOS分别为3.5和14.5个月。3)BalstilimabO’Malley等最近发表了一项II期试验，包括161例既往铂类治疗方案后复发和/或转移性CC女性患者。总人群、PD-L1阳性和阴性肿瘤 PD-L1阳性和阴性肿瘤的ORR分别为15%、20%和7.9%。mDOR为15.4个月。4)CemiplimabEMPOWER-Cervical 1/GOG-3016/ENGOT-cx9 III期研究纳入了608例铂类CT后疾病进展的复发性或转移性CC（SCC、ADK或ADSC）患者。在总体人群中，12.0个月与8.5个月的mOS结果几乎相似。在所有预先规定的亚组中均观察到了cemiplimab的OS获益。然而，在转移性背景中既往接受过多线治疗的患者中，获益不具有统计学显著性。5)IpilimumabLheureux等人发表了42例接受易普利姆玛治疗的复发性或转移性CC患者的I-II期研究结果。mPFS和mOS分别为2.5个月和8.5个月。联合治疗1) ICI + CTKEYNOTE-826 III期试验是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，比较了铂类CT（紫杉醇 + 顺铂或卡铂加或不加贝伐单抗最多6个周期）加或不加派姆单抗治疗持续性、复发性或转移性CC患者。在3个亚组中，派姆单抗组的中位PFS、mOS和mDOR均显著长于安慰剂组，且具有统计学意义。2) PD-1或PD-L1 + CTLA-4抑制剂O’Malley等人最近发表了一项II期试验的结果，包括155例接受balstilimab和zalifrelimab联合治疗的患者。中位随访时间为19.4个月。ORR为25.6%，PR和完全缓解(CR)率分别为16.8%和8.8%。联合治疗组未达到mDOR。Cadonilimab(AK104)是一种靶向PD-1和CTLA-4的新型人源化首创四聚体双特异性抗体，最近被中国接受用于治疗复发或转移性CC。该批准基于在21例复发性或转移性CC患者中检测cadonilimab的II期研究(NCT04380805)的数据：ORR和疾病控制率(DCR)分别为47.6%和66.7%。与两种药物的传统联合治疗相比，毒性似乎显著降低。3) ICI + 血管生成抑制剂在一项II期试验中，Friedman等人66例在11例接受过大量预治疗的CC患者中测试了atezolizumab和贝伐珠单抗联合治疗，结果未显示缓解，但DCR为60%。4) Bintrafusp alfaBintrafusp α是一种首创的双功能融合蛋白，由TGF-β-RII受体的胞外区组成，作为与PD-L1抑制剂融合的TGF-β“陷阱”发挥作用。5) ICI+其他检查点抑制剂Tiragolumab是一种靶向T细胞免疫受体的人源化抗体，具有Ig和ITIM结构域(TIGIT)。TIGIT是一种抑制性免疫检查点；阻断TIGIT与其配体(CD155)结合可增强T细胞和NK细胞活性。Tiragolumab正在II期SKYSCRAPER-04(NCT04300647)试验中进行研究，该试验比较了atezolizumab联合或不联合Tiragolumab治疗转移性和/或复发性PD-L1阳性CC患者。Relatlimab是一种靶向免疫检查点淋巴细胞激活基因3(LAG-3)的人源化抗体，目前正在i/II期试验中评价其与nivolumab联合用药。治疗性癌症疫苗目前存在各种类型的治疗性癌症疫苗，如基于树突状细胞、基于TC、基于肽蛋白、基于核酸和基于活载体的疫苗。CC一直是HPV相关疾病研究和开发针对此类疾病的预防和治疗的主要焦点。ISA101是HPV16 E6和E7联合CT的合成长肽，在77例晚期、转移性或复发性CC患者中进行了检测。治疗导致43%的患者消退和SD。此外，疫苗特异性T细胞应答与生存概率增加相关。基于DNA的疫苗GX-188联合派姆单抗在26例HPV阳性CC患者中显示42%的病变消退，分别有7例和4例患者达到PR和CR。Axalimogene filolisbac（ADXS11-001或AXAL）是一种靶向HPV-16 E7蛋白的单核细胞增生李斯特菌衍生的减毒活疫苗 E7蛋白的单核细胞增生李斯特菌衍生的减毒活疫苗。GOG-0265 II期研究评价了该疫苗用于治疗既往至少一线CT期间或之后疾病进展的患者。ADXS11-001单药治疗50例患者，获得的ORR、DCR和12个月OS分别为2%、32%和38%。36%的患者发生3级不良事件，主要是细胞因子释放症状。过继性细胞转移ADCT过继性细胞转移(ADCT)的最终目标是通过输注离体操作的T细胞产生强大的免疫介导的抗肿瘤反应。基于ADCT的药物可分为两种主要技术：(i)从现有肿瘤样本(TIL)中分离自然发生的肿瘤特异性T细胞；(ii)对血源性T细胞进行基因修饰，以允许对TC进行特异性识别。Stevanović等人82显示了9例转移性CC患者接受HPV E6和E7反应性选择的TIL单次输注的结果。2例患者出现持续CR，1例患者出现PR。CAR-TCAR-T细胞技术在妇科癌症中的发展尚处于早期阶段，有3项临床研究正在进行中。ADC :Tisotumab vedotinTisotumab vedotin(TV)是一种靶向组织因子(TF)的研究性抗体-药物偶联物(ADC)。TF在广泛的实体瘤中异常表达，其在CC中的表达为94%-100%。TV可以将TF结合到靶细胞上，最终导致细胞周期阻滞和凋亡。innovaTV 201 I/II期试验中，在55例CC患者队列中，ORR、mDOR和6个月PFS率分别为24%、4.2个月和29%。药物算法推荐参考文献：Gennigens C, Jerusalem G, Lapaille L, De Cuypere M, Streel S, Kridelka F, Ray-Coquard I. Recurrent or primary metastatic cervical cancer: current and future treatments. ESMO Open. 2022 Sep 12;7(5):100579. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100579. Epub ahead of print. PMID: 36108558.

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