AACR爆了！恒瑞ADC挑战DS-8201 DS-8201，百济、和誉携多款FIC

2023-04-21

抗体药物偶联物临床结果AACR会议ASCO会议临床1期

2023年的美国癌症研究协会（AACR）正在进行，与ASCO、ESMO等会议不同的是，AACR展示了来自全球制药企业们更多临床早期和临床前研发的进展，也就是说，这些数据代表了全球抗肿瘤领域几乎最前沿的技术和研究成果。在国内药企方面，华创研究统计，来自国内药企的报道约有500项（以China为关键词搜索的摘要个数），数量创历史新高。而在管线的创新程度上，今年的焦点最先放到了ADC领域，恒瑞的ADC被与DS-8201 DS-8201进行了对比，展现出了一定竞争优势，启德、百奥赛图则展出了其具有FIC、BIC潜力的ADC管线；小分子药物的新疗法开发是另一个焦点，来自百济神州、和誉医药的FIC/BIC备受关注。图标来源：华创证券研报《AACR2023国产新药进展梳理》国内药企：从Fast-follow到FIC、BIC据中信证券统计，今年参与AACR的国内上市药企约有34家，有100项研究成果入选，其中以百奥赛图发布13项成果最多，先声药业、和黄医药以8项研究成果并列第二。与ASCO等会议不同的是，AACR会议更聚焦来自全球抗肿瘤研究的临床早期和临床前进展，因此一直都是国内药企选择Fast-follow标的的“优选”之地。而到了2023年，国内药企在AACR不仅表现出了更高的参与度，最大的变化就是正在拉进与FIC、BIC的距离，几乎每家做报告或是海报展示的国内药企都拿出了他们具有竞争优势的早期管线，并且多家药企携FIC、BIC亮相。今年报告最值得关注的领域当属持续火热的ADC，虽然国内药企展示的项目靶点仍然集中在HER2、TROP2、CDLN18.2等成熟靶点领域，但已经显示出与已获批产品的安全性、有效性明显优势。另外还有多家国内biotech企业展示了基于其自主研发技术所开发的ADC药物。恒瑞就主要报告了两款ADC药物，分别是HER2 ADC SHR-A1811和TROP2 ADC SHR-A1921 TROP2 ADC SHR-A1921，其中SHR-A1811展现出了较DS-8201 DS-8201更具竞争优势的数据。SHR-A1811是恒瑞进展最快的ADC管线，这次恒瑞公布了SHR-A1811在HER2表达/突变的不可切除、晚期或转移性实体瘤 HER2表达/突变的不可切除、晚期或转移性实体瘤中开展的临床Ⅰ期试验数据。临床前研究数据显示SHR-A1811的细胞毒素具有较强的穿膜性，SHR-A1811相对于业界备受认可的DS-8201 DS-8201具有更高的稳定性和更优的安全性。SHR-A1811治疗中位四线HER2表达的实体瘤数据显示，≥3 TRAE发生率为52.4%，其中间质性肺炎发生率为3.2%(8/250)，6个月PFS率73.9%。亚组分析结果显示了同样优秀的有效性。恒瑞另一个展示的项目是TROP2 ADC SHR-A1921 TROP2 ADC SHR-A1921采用了与SHR-A1811相同的毒素SHR9265，也具备更长的半衰期、更高的稳定性和更优的安全性。根据恒瑞官方披露的信息，基于替康类毒素ADC平台已经有多个分子进入临床前和临床开发，开发靶点包括HER2、HER3、TROP2、CLDN18.2、NECTIN4、CMET、PSMA、CEA等。目前正在进一步开发具有自主知识产权的新一代定点偶联技术，以提高ADC的均一性。此外，恒瑞还在探索克服ADC的耐药性，同时通过探索非细胞毒类载荷(Payloads)靶向肿瘤组织以及非肿瘤治疗分子与药物类型(Modalities)，拓展新的治疗领域和适应证。启德医药的GQ1001是一种新型的HER2 ADC HER2 ADC，利用启德医药开发的创新偶联技术intelligent Ligase-Dependent Conjugation(iLDC)所开发，可以显著提高ADC的均一性和生物稳定性。此外，石药、映恩生物也在AACR上报告了其license-out的ADC产品的最新进展。值得关注的是，还有多家国内药企在会上展示其双抗ADC。百奥赛图以海报的形式展出了基于其RenLite平台所开发的YH012、YH013、BSA01、BCG022、BCG033等多款双抗ADC，其中多个是潜在FIC项目。ADC之外，今年国内药企在AACR的另一个焦点在小分子新疗法的开发。百济神州、和誉等携FIC、BIC亮相AACR。百济神州所展示的两款药物Lifirafenib(BGB-283)和BGB-3245都表现出了FIC潜力。Lifirafenib(BGB-283)是百济神州研发的潜在同类首个RAF二聚体抑制剂，目前处于临床Ⅰ/Ⅱ期阶段。数据显示，该药物与mirdametinib联合用药具有良好的安全性特征，剂量限制性毒性和导致给药终止的治疗中出现的不良事件发生率较低。并且在携带多种KRAS、NRAS和BRAF突变的几类实体瘤患者中，联合用药表现出了抗肿瘤活性。BGB-3245是百济神州研发的B-RAF二聚体抑制剂，在含有BRAFV600突变、非典型BRAF突变/融合和RAS突变的MAPK突变的肿瘤 RAS突变的MAPK突变的肿瘤模型中展现出临床前活性，目前处于临床Ⅰ/Ⅱ期阶段。经过长期的研发迭代，EGFR已经成为非小细胞肺癌新药研发的重要靶点，但针对EGFR的突变仍然是业界的开发重点，本次AACR上，国内药企展示了更多EGFR抑制剂的开发机会。和誉医药在本次AACR上有5项研究将以壁报的形式亮相，分别为ABSK021、ABSK112、ABSK121、ABSK012和ABSK071，其中其自主研发的EGFR Exon20抑制剂ABSK112有望成为best-in-class产品。研究结果显示，ABSK112具有针对比野生型EGFR的高选择性和高脑穿透能力，并且在各种EGFR外显子20插入突变的异种移植模型中具有出色的体内功效，比临床阶段竞争对手具有更广泛的突变覆盖范围。此外还有鞍石生物所展示的新型的EGFR单苯胺基嘧啶小分子抑制剂PLB1004和创特医药的第三代EGFR抑制剂FHND9041，前者治疗EGFR ex20ins NSCLC EGFR ex20ins NSCLC的ORR达到58%。此外，国内药企还展示了多款创新技术赛道的小分子药物。诺诚健华的高效选择性IKZF1/3降解剂ICP-490被选入了口头报告，该药物在多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤肿瘤模型中表现出优异的抗肿瘤活性，包括克服来那度胺的耐药性，目前正开展I期临床试验。分子胶领域近来也备受行业关注，月初，默沙东就以25.5亿美元与一家美国biotech公司达成相关合作。竞赛场全新预告：全球顶流们最近都在押注什么？跨国大药企此次又带来了重要的风向标和新突破。总体来看，今年在该大会上披露产品数据的MNC，释放了几大亮点：一是在联用PD-1和mRNA疫苗治疗癌症这一备受关注的领域，已具备较积极的数据作支撑。由mRNA技术先锋Moderna出手，此次公布了其个性化肿瘤疫苗mRNA-4157联合默沙东 Keytruda治疗切除后、高复发风险（Ⅲ/Ⅳ期）黑色素瘤患者的IIb期KEYNOTE-942研究的最新结果，数据显示与Keytruda单药相比，mRNA-4157联用Keytruda在主要无复发生存期这一主要终点达到了有显著的统计学意义和临床意义改善。此前，FDA也已授予mRNA-4157联用Keytruda作为高危黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗的突破性疗法认定。二是KRAS抑制剂赛道上，MNC正在竞逐BIC产品，且正在尝试创造新的可能性。曾经，KRAS是知名的不可成药靶点，2021年安进靶向KRAS G12C突变体的抑制剂Lumakras获得了美国FDA的批准，彻底改写了KRAS靶点不可成药历史。不过，作为“首枪”，Lumakras的临床数据却并不那么漂亮，此后入局者众多，国内如再鼎、加科思、劲方等，皆虎视眈眈，其竞速激烈程度不亚于PD-1。同一领域里，礼来和信达在大会上均公布了相关产品I期的临床试验结果。礼来 KRAS G12C KRAS G12C产品的安全性和疗效数据较为积极，且宣布该公司正致力于走向不那么拥挤的领域：将KRAS抑制剂与PD-1相结合，以在此火爆的市场上站稳脚跟，强调该产品的剂量从一开始就经过了优化，可与PD-1抑制剂（特别是Keytruda）联合使用，但对这一联用的研究还处于早期的阶段。但实际上，目前有许多企业正在测试KRAS G12C抑制剂和抗PD-1抑制剂的组合，如安进和Mirati，究竟谁能率先取得大的突破？令人期待。三是临床试验遇阻后，迅速改变在研产品策略和路径，如再生元和Affimed。基于不甚乐观的临床数据，再生元宣布放弃了BCMA/CD3双抗里的一大项目REGN5459在多发性骨髓瘤（MM）上的研究，不过表示会继续探索在其他适应证中的应用，重点发展另一款BCMA/CD3双抗项目REGN5458，并希望在今年申请加速批准。Affimed由于其FIC药物——先天细胞激活剂AFM13在严重预处理的晚期复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）患者的单药治疗效果未能击败目前的标准护理疗法，放弃了其单一疗法路径，转而选择组合途径，转向研究其与一家名为Artiva公司的NK细胞产品（AB-101）相结合，该联合进行的平行研究表明，这一大组合可以为CD30阳性淋巴瘤 CD30阳性淋巴瘤患者取得显著的临床效果。值得注意的是，2023 AACR年会期间设立了一个特别主题，旨在和参会者一起回望曲妥珠单抗的研发历史、对肿瘤治疗产生的影响，以及给未来药物研发提供的方向。此外在采用“联用”方式治疗癌症，追求强强结合、疗效1+1>2上，PD-(L)1仍旧是此次大会的关键词。如辅助治疗肝癌领域迎来终迎来临床III期试验的积极结果，源自罗氏 PD-L1抑制剂Tecentriq PD-L1抑制剂Tecentriq与抗VEGF抗体Avastin VEGF抗体Avastin联用，辅助治疗接受治愈性切除手术的高风险肝癌患者的试验数据。阿斯利康公布了PD-L1抑制剂Imfinzi PD-L1抑制剂Imfinzi与新辅助化疗联用，以及在手术后单药辅助治疗早期（ⅡA-ⅢB）非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅲ期临床试验结果，联用使患者疾病复发、进展或死亡的风险降低了32%。声明：本文4月18日首发于《E药经理人》（ID：eyjlr2013），经授权转载，如需二次转载请联系原作者。E药经理人媒体平台致力于成为医药行业意见领袖平台，记录和观察医药重大商业事件，展现行业的复杂与冲突，提供最前沿的思想洞见。阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

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