生物医药繁荣时代：盘点值得关注的创新前沿领域

2023-11-01

基因疗法免疫疗法疫苗核酸药物细胞疗法

当前，生命科学已成为前沿科学研究最为活跃的领域之一，其中，生物医药作为与人们生命健康紧密相关的领域，其重要性不言自明，更是在近几年成为新一轮科技革命与国际竞争的焦点。从全球生物医药产业链发展格局来看，我国生物医药产业处于全球第二梯队。虽然有一定发展基础，有很强的跟踪模仿及工艺创新能力，在个别细分领域有原创能力，但与欧美日等发达国家与地区相比尚存在差距。目前，我国医药市场规模虽已跃居全球第二，却依然缺乏具有全球竞争力的大企业和核心竞争力的科技型中小企业，且本土产品同质化竞争严重。从药物开发靶点分布来看，全球前十大创新药热门靶点的集中度为7.68%，而我国这一数值已达到19.38%。针对最为热门的几个靶点如PD-1、EGFR、HER2等，国内在研项目在全球同靶点在研项目占比中达到30~50%。另根据药融云2022年《中国I类新药靶点白皮书》，2017-2022期间，前5%的热门靶点涉及药物占所有受理新药的44%，相比2016-2021期间，靶点集中度进一步提升。药物同质化研发的根源与基础研究薄弱有关，国内在探索颠覆性技术以及基础研究成果转化方面仍存在不足。不过，随着生物技术的迅速发展，我国与发达国家的差距正在逐步缩小，在国内，以抗体药为代表，包括核酸药物、新型疫苗、重组蛋白药物、多肽药物，以及基因疗法等新兴生物技术药物产业链正在形成。当前，我国生物技术药发展正迎来前所未有的机遇窗口期，本文将围绕生物医药领域一些国际前沿技术进展进行梳理，期待未来将会有更多国内企业积极把握行业机遇，参与国际竞争。肿瘤免疫：据统计，目前肿瘤是全球最为热门的药物研发领域。其中，肿瘤免疫治疗旨在通过激发或重建机体的免疫系统，从而控制和杀伤肿瘤细胞，显示出强大的治疗潜力，被认为是继传统治疗、靶向治疗之后，肿瘤治疗史上的第三次革命，以及未来肿瘤治疗的重要发展方向。2013年，肿瘤免疫治疗被《科学》杂志列为年度10大科学突破之首。肿瘤免疫疗法里程碑事件从作用机制来看，目前临床上研究和应用的肿瘤免疫疗法主要涉及免疫检查点抑制剂、过继性免疫细胞疗法、溶瘤病毒以及肿瘤疫苗等。免疫检查点抑制剂旨在阻断表达免疫检查点的肿瘤细胞与免疫细胞之间的作用，从而阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用，是目前应用较多的肿瘤免疫疗法。与肿瘤相关的免疫检查点分子主要有PD-（L）1、CTLA-4等等。2011年美国FDA批准首个免疫检查点抑制剂CTLA-4抗体伊匹木单抗（ipilimumab）CTLA-4抗体伊匹木单抗（ipilimumab），之后针对PD-1及其配体PD-L1的帕博利珠单抗（pembrolizumab）PD-L1的帕博利珠单抗（pembrolizumab）和阿替利珠单抗（atezolizumab）获批治疗多种肿瘤。在国内，已有多款国产PD-1抗体获批且进入医保，如恒瑞医药的艾瑞卡（卡瑞利珠单抗）、百济神州（北生所王晓东院士联合创立）的百泽安（替雷利珠单抗）等。随着研究的深入，越来越多免疫检查点分子被发现，针对Tim-3、LAG-3、CD47等新发现的免疫检查点的药物开发也在持续进行中。过继性免疫细胞疗法通过将患者体内分离出来的免疫细胞在体外经过工程化改造或筛选激活、扩增后再重新回输到患者体内，从而实现清除肿瘤的目的，目前已经取得重大研究和临床进展的几种过继性免疫细胞疗法包括CAR-T疗法、CAR-NK疗法、TCR-T疗法、TILs疗法等。目前全球已有多款CAR-T疗法获批上市，如诺华的全球首款CAR-T疗法Kymriah（tisagenlecleucel）、吉利德/Kite的Yescarta（axicabtagene ciloleucel）等等，以及传奇生物的首个国产CAR-T疗法西达基奥仑赛（CARVYKTI®，Cilta-cel cel）。随着抗原筛选技术、高通量测序方法不断取得进展，以及肿瘤学、免疫学、生物信息学和化学生物学等多学科交叉融合，未来会涌现出越来越多的免疫细胞治疗产品应用于抗肿瘤治疗。溶瘤病毒是能够选择性地在肿瘤细胞中复制，进而引起肿瘤细胞裂解，激活免疫系统的病毒，目前临床上大多使用的是基因工程病毒，主要涉及DNA病毒如疱疹病毒科和腺病毒科，还有小部分RNA病毒。2015年，美国FDA批准了安进利用双突变单纯疱疹病毒1（HSV-1）改造而来的T-VEC，用于黑色素瘤。后又有多款溶瘤病毒获得批准，国内外针对溶瘤病毒的临床试验也是如火如荼。未来可以结合肿瘤二代测序和新抗原表位预测等新技术方法对溶瘤病毒进行改造，提高其抗肿瘤疗效。20世纪90年代，肿瘤相关抗原的发现为肿瘤疫苗的开发提供了技术基础。肿瘤疫苗分为治疗性肿瘤疫苗和预防性肿瘤疫苗。治疗性肿瘤疫苗包括多种类型，如肿瘤细胞疫苗、长肽疫苗、基因疫苗等。2010年FDA批准了针对抵抗性前列腺癌的治疗性肿瘤疫苗Provenge，这是首个树突状细胞疫苗。预防性肿瘤疫苗可以预防某些癌症的发展，如HPV疫苗，包括默沙东的Gardasil（佳达修）和GSK的Cervarix（希瑞适）等等。通过优化抗原靶点、添加免疫调节类佐剂、选择合适的疫苗形式及联合其他免疫疗法等手段提高抗肿瘤细胞免疫应答是未来肿瘤疫苗的发展方向。随着新技术、新方法不断涌现，学科交叉融合日益紧密，肿瘤免疫疗法迎来飞速发展，为晚期恶性肿瘤患者带来了新的治疗选择，但由于肿瘤的异质性和个体免疫环境的差异，免疫应答有时只发生在小部分患者身上，不良反应事件也不尽相同，肿瘤免疫疗法依然存在许多未解的难题。未来，随着基础研究不断取得进展以及多学科之间的交叉融合将进一步推动肿瘤免疫治疗的发展。2022年9月，北京生命科学研究所邵峰院士（炎明生物联合创始人）因其在细胞焦亡（pyroptosis）领域的原创性发现获得2022年度威廉·科利奖，该奖项是肿瘤免疫学界顶级大奖。邵峰实验室2015年在世界上首次揭示了GSDMD作为炎症性caspase底物来执行细胞焦亡的分子机制。在近10年的研究中，又陆续将这一家族的其它蛋白GSDME和GSDMB的机制阐明。基于细胞焦亡的免疫激活特性，也开创性地建立了通过细胞焦亡来提高抗肿瘤免疫活性的概念框架。这些工作不仅重新定义了细胞焦亡的生物学概念，同时也深刻地改变了大家对程序性细胞死亡的传统认识。细胞疗法：细胞疗法代表了生物技术领域的一个重要前沿和范式转变，与传统的小分子药物和生物制剂相比，细胞疗法采用了活细胞来动态地执行复杂的生物学功能，提供了更加多样的治疗选择，可作用于关键的细胞功能和过程。目前细胞疗法已在多个治疗领域实现应用，尤其是那些难以治愈或不适用传统疗法的疾病，如血液系统疾病、免疫系统疾病、神经系统疾病、骨骼系统疾病，以及皮肤疾病等等。按照细胞类型，全球细胞疗法市场主要由干细胞、组织特异性细胞，以及血细胞组成；按照细胞来源，可分为自体细胞治疗（来自患者自身细胞）和异体细胞治疗（来自其他供体）。目前已获批准的干细胞疗法包括造血干细胞（HSC），间充质干细胞（MSCs）和小部分的角膜缘干细胞（LSCs）。HSC产品主要被批准用于治疗血液疾病；间充质干细胞疗法适用于多种疾病，包括心血管疾病、移植物抗宿主病（GvHD）、退行性疾病和炎症性肠病；LSC产品被批准用于LSC缺乏症。与干细胞产品不同，终末分化的组织特异性细胞主要用于再生医学和组织工程应用，例如用于治疗热烧伤的自体皮肤细胞（包括角质形成细胞、成纤维细胞和黑色素细胞）、用于下肢静脉性溃疡和糖尿病足溃疡的双层活细胞皮肤替代物，以及用于修复软骨缺损的自体软骨细胞支架。第三种细胞疗法由血细胞组成，主要包括白细胞、红细胞以及血小板，其中红细胞和血小板虽然不涉及特定的产品，但在临床环境中广泛应用于输血。虽然干细胞和组织特异性细胞疗法占当前市场上批准的细胞疗法的绝大多数，但血细胞已成为细胞疗法领域临床试验中正在开发和评估的主要细胞类型，这主要受到CAR-T等疗法的成功应用所推动。目前市场上批准的这类疗法主要包括T细胞治疗产品（如CAR-T），以及基于DC细胞（树突状细胞）的实体瘤疫苗。临床试验中的各类细胞疗法随着对不同活细胞生物学了解的深入，越来越多的临床试验正在探索新的细胞疗法，不仅侧重于探索更多具有独特生物学功能的细胞类型，而且还在进一步扩大细胞疗法的应用范围。尽管如此，细胞疗法仍处于发展的早期阶段，面临着生物学、制造和监管方面的挑战，影响其临床转化。面对这些挑战，业界需要共同努力，包括基础生物学研究、标准化的临床列表和数据共享协议，以及自动化、去中心化的制造能力。基于经过验证的临床成果和持续的临床进展，细胞疗法仍然是一个非常活跃的研究领域，期待未来会出现更具颠覆性的细胞治疗产品。神经领域：神经疾病是全球面临的重大健康问题，是全球主要致残原因之一，也是仅次于心血管疾病的全球第二大致死原因。神经疾病主要分为神经系统疾病和神经精神疾病两种类型。神经系统疾病是因神经元和神经受损引起的认知和运动功能障碍。神经精神疾病则是以行为和情绪失常为特征的疾病，如焦虑、抑郁、成瘾。目前的神经疾病诊疗水平仍有很大提升空间，对于神经疾病诊疗的障碍在于三个方面：首先，人们对脑部疾病的生物学基础了解有限；其次，传统的药物疗法尚不足以治愈神经疾病；第三，疾病早期诊断手段有限。尽管目前的神经疾病领域相关研究落后于癌症、心脏病等其他领域的治疗研究水平，但神经科学领域的新势力和新观点正不断涌现。从诊断端来看，有效实施早期诊断对于神经疾病的最佳干预和治疗至关重要。诊断解决方案被划分为分子诊断和非分子诊断两个细分领域。前者是一种精准诊断技术，旨在检测位于基因组、转录组或蛋白质组水平的生物标志物，从而准确诊断脑部疾病。后者是指一种基于电生理数据（如脑电图）或结构数据（如计算机断层扫描、磁共振成像）检测脑部变化的技术。近年来，神经科学诊断受到医学影像和新一代测序技术驱动。医生愈发青睐多种影像技术的联合应用来提高诊断的准确性，医疗保健公司和高科技企业也纷纷加大对AI应用成像领域的投入。过去十年，新一代测序技术进步使基因组序列测定变得比以往更快速、更实惠，进一步扩大了其应用。从治疗端来看，当前，针对多发性硬化症、焦虑症、心境障碍和药物滥用障碍的药物干预疗法在神经科学药品市场中占有主导地位。但目前全球范围内神经疾病药物存在供应不均这一问题，某些疾病的患者数量往往与相应的药物市场规模不成正比。例如，有数据显示，2022年全球阿尔茨海默症患者为5500万人，药物收入为63亿美元。相比之下，多发性硬化症患者为280万人，药物收入却为270亿美元。导致这一差异的重要原因在于多发性硬化症的发病时间比阿尔茨海默症早得多。另一方面，较之于其他病症，中枢神经系统（CNS）疾病的临床研究效率历来较低，难度极高，神经科学类新药的获准率不足其他治疗领域新药获准率的一半。从渤健（Biogen）和卫材（Eisai）联合研发的阿尔茨海默症新药Aducanumab一波三折的研发之路，可以体现出脑部疾病和神经科学领域药物研发的艰辛与漫长。不过业界依然在这一充满未满足需求的领域持续加大投入，CNS临床试验项目数量仅次于肿瘤，2012-2021年期间CNS领域新活性物质上市数量仅次于传染病和肿瘤。此外，由于大脑是一种可塑性器官，能够通过行为经验进行自我恢复，非药物疗法在其中的重要性可见一斑。行为治疗服务（如精神疾病服务或心理咨询）或仍将在神经疾病治疗领域发挥核心作用。目前，数字健康公司正大力发展非药物疗法，依托多种技术组件（如软硬件、人工智能）的联合应用，实现对神经疾病的预防、监测、管理及治疗。神经疾病细分领域当前神经领域疾病的诊疗方法依然存在诸多局限性，给患者、家庭及社会带来了沉重负担，迫切需要社会各界加大相关资源投入以提高护理标准，这一领域也是当今世界科学研究的前沿领域，是大国的“必争之地”。在国内，北京可以说是神经领域的研究高地之一，瞄准世界脑科学前沿和国家在脑科学研究领域战略急需的北京脑科学与类脑研究所（CIBR）于2018年3月成立，研究所通过创新体制机制，整合脑科学领域优势资源，搭建脑科学研究综合性实验和研发平台，重点聚焦脑认知原理解析、脑重大疾病、神经科学新技术、神经计算与神经编解码研究等四大研究方向。在产业端，北京优脑银河是一家专注于脑科学领域的科技公司，基于突破性的脑科学研究成果，个体精准脑功能图谱技术，优脑银河的“脑认知”、“脑医疗”、“脑机交互”三位一体研发体系，帮助人类深度认识大脑、理解高层次的智能，目前已实现了个体精准脑功能区剖分技术。基因疗法：基因疗法是以改变人的遗传物质为基础的生物医学治疗模式，通过基因水平的操作介入和干预疾病的发生发展，进而对疾病进行治疗，已在多种与基因变异有关疾病上显示出治疗潜力。基因治疗一般分为一般分为体内（in vivo）基因治疗和体外（ex vivo）基因治疗，体内基因治疗包括裸核酸、病毒载体、溶瘤病毒、脂质纳米粒（LNP）等直接注射进行治疗的形式。体外基因治疗是指向患者回输在体外进行基因修饰后的细胞进行治疗的形式，包括基因修饰的造血干细胞、嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞等等，这类也可被称为细胞与基因疗法。基因疗法根据载体使用情况可以分为裸核酸、病毒载体、非病毒载体和细胞基因治疗。裸核酸的特点是相对简单但稳定性较差，质粒DNA、ASO、siRNA等均有产品上市。在发展趋势上，ASO药物研发已经较为成熟，siRNA也成为热门药物研发赛道，前景广阔。非病毒载体主要使用脂质纳米粒，它既能增强核酸的稳定性，又能提高递送效率，是未来发展的重点方向。而病毒载体类基因治疗药物目前主要以非整合型的重组腺相关病毒治疗遗传疾病，用整合型的慢病毒载体修饰T细胞治疗恶性肿瘤，用溶瘤腺病毒、溶瘤疱疹病毒等治疗恶性肿瘤等。以CAR-T为代表的细胞与基因疗法、以腺相关病毒和基因编辑为代表的遗传病基因治疗，也是国内外一些生物技术公司竞争的核心领域。近年来，前沿生物技术与生物医学基础研究不断取得突破，基因疗法的发展与前沿生物技术的突破密不可分，以基因修饰的细胞治疗技术、基因治疗与基因编辑技术、溶瘤病毒技术、mRNA技术等为代表的生物治疗技术正成为世界各国重点发展的高科技领域之一，国际排名前十的药企大多数都在这些领域有重点布局，这将为难治性重大疾病的治疗带来颠覆性的改变，蕴含着巨大的临床和市场需求。2021年1月，博雅辑因宣布中国国家药品监督管理局药品审评中心已经批准其针对输血依赖型β地中海贫血的CRISPR/Cas9基因编辑疗法产品ET-01的临床试验申请，这是国内首个获国家药监局批准开展临床试验的基因编辑疗法产品和造血干细胞产品。PROTAC技术：蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）是利用细胞内天然的蛋白降解体系——泛素-蛋白酶体系统（UPP）来实现靶蛋白（POI）的降解。PROTAC是异双功能的小分子化合物，一端是能与靶蛋白结合的配体，另一端是能与E3连接酶结合的配体，中间通过linker相连。PROTAC分子结合靶蛋白和E3连接酶，形成三元复合物，给靶蛋白打上泛素标签，从而借助UPP系统将靶蛋白降解。这种催化型作用机制和事件驱动的药理学将PROTAC与经典小分子抑制剂区分开来，其作用范围更广、活性更高、可靶向“不可成药”靶点，被认为是小分子药物的革命性技术。不过，PROTAC的缺点也很明显，三组份嵌合体结构导致分子量较大，通常超过1000道尔顿，这打破了经典“类药五原则”对传统小分子药物分子量500道尔顿以内的范围界定，导致绝大多数PROTAC分子存在溶解度差、渗透性差、口服生物利用度低等缺点。但由于PROTAC分子更能够被设计，以及具有靶向“不可成药”靶点等优势，许多企业在这一领域争相布局，例如Arvinas、BMS、Nurix、Kymera等等。PROTAC技术发展历程目前，大多数企业研究的主要还是针对先前已验证的靶点，这表明PROTAC作为一项新兴技术还处于研究早期，PROTAC技术从实验室到临床经历了漫长的时间，但进入临床也仅有4年，仍有许多问题需要去验证与探索。不过未来随着技术可行性得到进一步验证，预计将有更多针对难成药靶点的研究出现，更多难题将会被攻克，期待这一技术可以为患者带来新的治疗选择。XDC：随着ADC药物（抗体偶联药物）领域的飞速发展，催生偶联药物技术形成了“万物皆可偶联”的态势，即XDC。XDC由载体（Carrier）、诱导生物学功能的载荷（Payload），以及二者之间的连接子（Linker）组成。除了ADC药物，XDC药物还包括多肽偶联药物（PDC）、放射性核素偶联药物（RDC）、抗体片段偶联药物（FDC）、小分子偶联药物（SMDC）、抗体免疫刺激偶联药物（ISAC）等等。除了肿瘤之外，这类药物还有望给心血管疾病、糖尿病、自身免疫性疾病，以及罕见病等患者带来新的治疗选择。XDC药物结构近年来，放射性核素偶联药物（RDC）也越来越吸引人关注，已成为继ADC之后抗肿瘤药物研发新的热点方向。RDC药物属于核素药物的一种，利用抗体或小分子介导特异性靶向作用，将细胞毒性分子或成像分子如放射性核素递送至靶位置，从而将放射性同位素产生的放射线集中作用于组织局部，在高效精准治疗的同时降低全身暴露对其他组织造成的损伤，是在精准医疗的趋势下的一种新兴的肿瘤精准靶向药物。虽然当前RDC药物不似ADC药物那样火热，但已经有不少新药开发成功案例，如诺华的Lutathera（177Lu- DOTATATE）是FDA批准的首个肽受体放射性核素疗法，Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan）是FDA批准的首个用于治疗PSMA阳性，且经过紫杉烷类化疗和雄激素受体信号通路抑制剂治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的靶向放射性配体靶向疗法。国内外亦有多家企业已经布局RDC药物，如POINT Biopharma、拜耳、远大医药、辐联药业、核欣药业等等。未来RDC药物有望成为高速发展的新兴赛道。回望整个XDC药物领域，根据弗若斯特沙利文，截至2023年9月底，全球已有350多个XDC药物处于临床试验及上市申请阶段，不少XDC产品专注于新兴靶点，显示出巨大潜力，这一领域即将迎来百花齐放的局面。北京——国内生物医药领域前沿高地：生物医药产业是我国重要的战略性新兴产业，是最能体现国家科技竞争力、最具有成长性的支柱产业之一。近年来，北京市加快建设国际科技创新中心，大力推进创新药、创新医疗器械和健康服务领域发展。从2023年国家药品审评中心受理的北京的创新药品的品种来看，其中不乏肿瘤免疫治疗、CAR-T细胞、腺相关病毒、基因治疗品种，生物药已成为北京市创新药研发的主流。当前，北京市生物医药产业已形成了“北研发、南制造”的产业布局，其中北部以中关村生命科学园为核心，与海淀区、昌平区的综合研发创新优势融合，形成国家级生命科学和新医药高科技产业的创新基地；南部主要集中在北京经济技术开发区和大兴生物医药基地，涵盖生物医药、医疗器械、医药研究、医疗服务等。其中，中关村生命科学园是以生命科学研究、生物技术和生物医药相关领域研发创新为主要方向的高科技专业园区，是北京打造国际科技创新中心、建设世界领先科技园区的重要支撑载体。园区聚集了生命科学领域顶尖研发机构10家、创新型医药健康企业600余家，国内外高层次人才300余人，入驻院士工作站7个、博士后科研工作站21个，国家工程研究中心和重点实验室10个、省部级研发中心16个。在基础研究方面，落地了北京生命科学研究所、北京脑科学与类脑研究所、国家蛋白质科学中心、博奥生物芯片北京国家工程研究中心等一批国际知名的科研机构，更是聚集了谢晓亮、王晓东、施一公、饶毅、邵峰、李文辉等国际顶尖大咖。在中试研发方面，以保诺科技和康龙化成为代表的CRO企业为生物制药项目提供一体化药物研发、中试生产服务，聚集了诺和诺德、百济神州、诺诚健华、维泰瑞隆、华辉安健、原基华毅、丹序生物、炎明生物等国内外知名创新药企。在生产流通方面，吸引了新时代健康集团、扬子江药业、万泰生物、宝日医等国内外重要药品、医疗器械生产流通企业。在临床应用方面，布局了北京大学国际医院、北京大学第六医院、全国首家国际研究型医院-高博医院、北京霍普甲状腺医院、北京大学康复医院等超过3000个床位的医疗资源，为入园企业创新药和医疗器械研发提供了丰富的临床资源。未来，中关村生命科学园将以三期开发建设为重点，统筹昌平区产业空间资源，逐步拓展产业发展纵深，逐级满足创新型企业从几百平米的研发空间、几千平米的中试空间到上万平米的生产空间，促进医药健康创新成果就近就地转化，持续建设具有国际领先水平的“生命谷”，打造北京医药健康产业的“核爆点”（点击图片进入小程序报名）话题拟定2023干细胞在人类疾病建模和治疗的实践原位疫苗接种技术在淋巴瘤和乳腺癌的应用实践: 利用患者自体T细胞靶向肿瘤抗原基于mRNA的T细胞工程技术用于治疗病毒相关癌症和感染的实践受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）靶点药物在细胞凋亡和神经退行性疾病药物领域中的开发ADC药物的开发挑战及应对方案核药创新药开发的挑战和突破基于AI和生物物理的PROTAC药物理性设计CAR-T细胞药物的分析开发与质量控制下一代小分子的免疫疗法开发与实践治疗神经退行性疾病的 First-in-Cass 治疗药物全球开发案例分析AAV载体研究的现状与展望参会报名2023本次报名为预登记，以审核结果为准！如何查看审核结果？方式一：扫描报名二维码查看目前审核进度方式二：查看是否收到短信通知方式三：会务组微信添加或电话通知参会咨询：郑王曦 15857107124蒋晓华 13551362642李亚玲 18215607723参考资料：https://www.ndrc.gov.cn/wsdwhfz/202212/t20221226_1343850.html；https://www.pharnexcloud.com/zixun/sd_5788；http://bj.news.cn/20230912/3b40d76c295b4a069d3cc9d8479f1955/c.html；Wang DR, Wu XL, Sun YL. 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