世纪大战，最后生还者

2024-02-22

上市批准申请上市临床研究

2024年全球药王，被司美格鲁肽提前预定，而中国首个创新药王也将在减肥药中诞生。减肥药仍然是全年最热主线，在国产GLP-1长效药物上市前，整体还未到透支的程度。信达生物 GLP-1R/GCGR双靶点药物玛仕度肽预计2024H1获批上市，将成为首个商业化的国产GLP-1长效减肥药。随着GLP-1长效减肥药进入商业化阶段，以及监管风格趋严，继PD-1之后中国创新药最大的泡沫将开始破灭。据Insight 数据库，截至2023年6月，国内已有112款GLP-1类新药进入临床阶段，但最终仅有小部分公司将兑现销售预期。世纪大战，幸存者的格局已基本明朗。数据来源：医药魔方，民生医药01 减肥永续赛道时至今日，我们对中国减肥药的市场潜力可能仍有低估。诺和诺德、礼来负责捅破天花板。诺和诺德司美格鲁肽2023年销售额212.01亿美元，同比增长88.78%，距离默沙东K药的药王宝座（2023年销售额250亿美元）仅一步之遥，其中Ozempic（2型糖尿病适应症）收入139.17亿美元，同比增长60%，片剂Rybelsus（2型糖尿病适应症）收入27.26亿美元，同比增长66% ，Wegovy（肥胖适应症）收入 45.57亿美元，同比增长407%，减肥适应症呈现出排山倒海的强势。礼来 GLP-1/GIP双靶点药物替尔泊肽2023年销售额53.39亿美元，同比增长970%，超出礼来最初40亿美元的预期，其中，Zepbound减重适应症在2023年11月获得FDA批准之后，在一个多月内贡献1.76亿美元的业绩。东亚白幼瘦的审美文化对减肥有着执念。据部分三甲医院的内分泌科医生反馈，近一年来，有很多BMI在正常范围内的女性也会来到诊室直接问能不能开司美格鲁肽。在司美格鲁肽减肥适应症尚未在国内获批的情况下，大量消费者通过非正规渠道涌向医疗机构及电商购药，甚至挤占2型糖尿病人的用药空间。直播、小视频的流行更加放大瘦身需求。2022年司美格鲁肽中国销售额约22亿元，国内GLP-1药物市场渗透率还很低。随着未来礼来替尔泊肽、诺和诺德司美格鲁肽、信达生物玛仕度肽减重适应症陆续上市销售，庞大的减肥药市场将被正式解锁。司美格鲁肽是起点，替尔泊肽接替药王也不会成为终点，减肥药向着多重临床获益、降脂增肌的方向无止境进化。GLP-1药物正在成为万能神药，从降糖、减重到慢性肾病、NASH、阿尔茨海默症、帕金森病、阻塞性睡眠呼吸暂停、间歇性跛行、血脂异常，甚至可以改善银屑病症状。去年5月《Frontiers in Pharmacology》还探讨GLP-1对炎症性肠病（IBD）、粘膜炎、短肠综合征、急性肺损伤、肺纤维化、肺动脉高压的治疗。司美格鲁肽有两大痛点，停药后体重会出现反弹，一年后减掉的三分之二体重又会长回来，诺和诺德官方表示，停止使用司美格鲁肽的患者有可能在大约5年内恢复到原来的体重，同时一项回顾研究表明，司美格鲁肽受试者减掉的体重中近 40%为肌肉，这会增加患心血管疾病、骨质疏松症的风险。为GLP-1药物打补丁，意味着全新的增量空间，礼来、Veru、BioAge、Scholar Rock、来凯医药均在布局GLP-1降脂增肌组合疗法。安进在研抗体多肽偶联药物MariTide在靶向胃抑制肽受体（GIPR）的单克隆抗体的特定位点上偶联两个GLP-1类似物，在激活GLP-1受体的同时抑制GIPR，肥胖患者只需每月一针，3个月内平均减重14.5%（约26斤），更重要的是在停药150天后，仍然维持体重减轻超过10%，显示出持久疗效。诺和诺德参投的NodThera的NLRP3抑制剂 NLRP3抑制剂通过抗炎来减肥，在与GLP-1药物联用时展现出增效的可能，并且使用NLRP3抑制剂 NLRP3抑制剂的小鼠在停药后能够维持体重减轻。没有终极完美的药物，也就没有天花板。数据来源：医药魔方，民生医药02 慢者择日而亡GLP-1世纪大战，进度第一，慢者择日而亡，渠道第二，不快不慢者仍有机会。国产GLP-1单靶点长效注射剂进度（减重）：先为达Ecnoglutide（III期）、石药集团 TJ103（II期）、甘李药业 GZR18（II期）、鸿运华宁格鲁塔株单抗（II期）。国产GLP-1单靶点长效注射剂进度（降糖）：天士力/派格生物 PB-119（NDA）、银诺医药苏帕鲁肽（NDA）、先为达 Ecnoglutide（III期）、常山药业艾本那肽（III期）、鸿运华宁格鲁塔株单抗（III期）、石药集团 TJ103（III期）、甘李药业 GZR18（II期）。国产GLP-1双靶点长效注射剂进度（减重）：信达生物玛仕度肽（NDA）、恒瑞医药 HRS9531（II期）、翰森制药 HS-20094 HS-20094（II期）、东阳光药 HEC88473（II期）、博瑞医药 BGM0504（II期）、众生药业 RAY1225（II期）。GLP-1/GIPR/GCGR三靶点长效注射剂（减重）：联邦制药 UBT251（I期）、华东医药/道尔生物 DR10624（I期）、乐普生物/民为生物 MWN101（I期）。司美格鲁肽生物类似药：齐鲁制药、派金生物/华东医药、石药集团、联邦制药、四环医药、丽珠医药、宸安生物/博唯生物、正大天晴均处于III期临床。整个国产GLP-1长效药物可分为三个阵营（单靶点、多靶点、生物类似药）。先为达Ecnoglutide降糖、减重都排在单靶点第一梯队，降低HbA1c的数据与替尔泊肽相当，半年减重超14%，上市公司凯因科技对先为达参股，拥有5%的收入分成权益。信达生物玛仕度肽是进度最快的国产GLP-1长效减重药，不仅领先于国产双靶点减重药2年左右，而且领先于所有国产单靶点减重药及司美格鲁肽生物类似药。司美格鲁肽生物类似药以齐鲁制药为王者，过往已经验证过大品种+首仿生物类似药的威力，贝伐珠单抗生物类似药2022年销售超过40亿元。传统大型药企恒瑞医药、华东医药、石药集团、正大天晴、翰森制药、齐鲁制药，销售团队庞大，商业渠道深耕多年，顺利分享GLP-1红利的可能性很大。甘李药业准入近万家医疗机构，拥有成熟的降糖商业化网络，可支持GLP-1药物快速放量，通化东宝也有类似逻辑。世纪大战，还有三个悬念。生物类似药是否被低估？司美格鲁肽在国内的专利将于2026年到期，届时生物类似药上市将面临巨大的市场机遇。随着深度老龄化及消费降级，司美格鲁肽生物类似药将成为GLP-1平替的最佳选择，有望成为老年群体降糖药升级的主要方向。GLP-1小分子药物是否被高估？司美格鲁肽Ozempic（注射用降糖药）销售额是Rybelsus（口服降糖药）的5倍以上。GLP-1小分子口服药临床获益需要较长时间来体现，特别是减重效果方面，而且依从性和成本优势也不明显。GLP-1小分子药物新入局者正面临着研发风险，近期密集扑街。降糖、减重是GLP-1的一体两面，2型糖尿病适应症率先上市的企业，是否会超适应症用于减肥，面临着巨大的诱惑和风险，到时会出现互相举报的现象？国内创新药商业化进程已经出现令人失望的信号，部分明星药物在去年停止爬坡，连10亿门槛都难以逾越。国内大单品销售峰值到底有多高？医保之外支付潜力到底有多大？GLP-1减肥药承担着单骑提振行业的重任。