数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
全球最畅销的十款小分子药物!
2024-03-21
·
BiG生物创新社
上市批准
专利到期
细胞疗法
基因疗法
作者|betaloc小分子药物已过时?显然没有!随着抗体、基因疗法、细胞疗法等新兴药物模式的兴起,小分子药物一度被认为即将过时,事实上,小分子药物仍有其不可替代性,相对生物制剂来说,小分子在生产制造、运输、患者依从性、可用靶点范围、免疫原性等方面仍具有明显优势。在全球范围内的上市药物中,小分子药物的占比仍然高达近90%。而在2023年前三季度FDA批准的40个新药中,也有21个小分子。下面就让我们一起盘点小分子药物中的优等生,看看在销售榜单中的top 10都有哪些明星分子。根据Arizona大学Jon Njardarson课题组的统计,2022年前十大销售额的小分子药物总计销售超966亿美元,治疗领域涵盖
病毒感染
、心血管、
肿瘤
等。从公司来看,
辉瑞
不愧为小分子药物开发先驱,共有4款药物入围前十,其次是
BMS
,有
阿哌沙班
、
来那度胺
两款小分子药进入前十,合计贡献217亿美元营收。表1, 2022销售额 top 10小分子药物 01
奈玛特韦(Paxlovid,Nirmatrelvir)
由
辉瑞
研发的一款
3CL蛋白酶抑制剂
蛋白酶
抑制剂,可以抑制3CL蛋白酶的作用,从而阻止
新冠
病毒后续的一系列复制活动。在临床试验中,
Paxlovid
可将
新冠肺炎
非住院患者的住院或死亡率降低89%。该药于2021年12月成为首款获得FDA紧急批准的
新冠
口服药,上市第一年,销售额便达到了189亿美元,一举超越
阿哌沙班
成为最畅销小分子药物。
奈玛特韦
是在先前开发的针对
非典(SARS)
的特效药
PF-00835231
基础上改造得来,
辉瑞
的研究人员发现,
PF-00835231
与SARS-CoV的结合位点,同样存在于
新冠
病原SARS-CoV-2,这意味着
PF-00835231
也许对
新冠
病毒同样有效,经测试证明确实如此,但静脉注射剂型太过繁琐,
辉瑞
便对
PF-00835231
进行结构优化并引入三氟乙酰胺基团,提高了生物利用度,使其可通过口服吸收。图1,由SARS特效药改造得到SARS-CoV-2特效药
Paxlovid
02
阿哌沙班(Eliquis,apixaban)
由
BMS
和
辉瑞
公司联合研发的一种新型凝血因子Xa(Factor Xa)抑制剂,分别于2011和2012年在欧洲和美国上市,用于患者术后
静脉血栓栓塞症(VTE)
预防及
房颤
患者
脑卒中
预防。虽然专利还未到期(2026年),但2022年销售额同比2021年仍降低了约30%,为117亿美元。
阿哌沙班
由BMS经过高通量筛选优化得到,对人FXa的Ki 0.08 nM,对 FXa 的选择性比其他人凝血蛋白酶高 30000 倍以上。与
维生素K拮抗剂华法林
等相比,
阿哌沙班
具有疗效更好,安全性更高的特点。图2,
阿哌沙班
的结构优化过程 03
必妥维(Biktarvy)
由
吉利德科学
公司研发,于2018年获FDA批准上市的用于治疗
HIV
的三合一复方新药,含有
比克替拉韦(bictegravir)
50mg/
恩曲他滨(emtricitabine)
200mg/
丙酚替诺福韦
(
tenofovir alafenamide
)25mg,
bictegravir
是
HIV-1整合酶抑制剂
,
emtricitabine
和
tenofovir alafenamide
都是核苷类似物,用作逆转录酶抑制剂。2020/2021/2022年的销售额分别为72.59亿、86.24亿、103亿美元,放量十分迅速。
恩曲他滨
和
丙酚替诺福韦
在2003和2015年就已经上市,只有比克替拉韦为
Biktarvy
复方新药中的NME成分,其化学结构与
多替拉韦
(
Dolutegravir
, GSK开发的HIV药物)类似,同为
整合酶抑制剂
,但
Biktarvy
安全性更佳。图3,
Bictegravir
(BIC)和
Dolutegravir
(DTG) 04
来那度胺(Revlimid, Lenalidomide)
来那度胺
由新基制药开发,是老药新用的经典案例,前身是臭名昭著的“反应停“沙利度胺。上世纪90年代,科学家发现
沙利度胺
有抗癌疗效,对其进行分子改造后得到
来那度胺
,后者于2005年获批上市,用于治疗
多发性骨髓瘤(MM)
、骨髓瘤增生异常综合征(MDS)等疾病。该药2020/2021/2022年的销售额分别为121亿、129亿、100亿美元,2023年进一步降至61亿美元,但上市至今累计销售额已达1050亿美元。图4,
沙利度胺
与
来那度胺
后来,经过更广泛的研究,科学家发现
来那度胺
是通过分子胶水的机制诱导E3连接酶Cereblon (CRBN) 降解靶蛋白来发挥治疗作用,由此开发出了一项全新的小分子药物技术—蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC),其能够弥补传统小分子药物难以靶向不可成药靶点的缺陷,诱导致病蛋白的降解。 05
恩格列净
(
Jardiance
,
Empagliflozin)
由
勃林格殷格翰
公司研发的
钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 (SGLT2)
抑制剂,于2014年8月获FDA批准上市,用于控制
2型糖尿病
成人患者的血糖和降低患者的心血管风险。
SGLT2
主要在肾脏表达,负责从肾小管腔重吸收过滤后的葡萄糖和钠,当
SGLT2
被抑制后,肾脏对葡萄糖和钠的重吸收都会减少,降低体内血糖浓度。该药2020/2021/2022年销售额为41.08亿、58.29亿、82.15亿美元。图5,
恩格列净
作用机制 06
伊布替尼
(
Imbruvica,Ibrutinib
)该药于2013年在美国上市,是全球首个
BTK
共价抑制剂,用于治疗
套细胞淋巴瘤(MCL)
、
慢性淋巴细胞白血病
/
小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)
和
华氏巨球蛋白血症(WM)
等
血液肿瘤
。然而,
伊布替尼
作为一代抑制剂,对
BTK
选择性不够好,存在脱靶效应,并可能抑制其他具有相同保守的Cys残基的激酶从而导致
过敏
和
腹泻
等不良反应。图6, 已上市的
BTK
抑制剂结构该药2020/2021/2022年销售额为94.42亿、97.77亿、83亿美元,核心专利将于2026年到期,但由于
泽布替尼
和其他后来者的强力竞争,
伊布替尼
的市场急剧下滑,2023年销售额仅为36亿美元。而2022年刚获FDA批准的
泽布替尼
,2023年销售额已达到13亿美元。 07
多替拉韦
(
Tivicay,Dolutegravir
)由
GSK
和
ViiV Healthcare
共同研发,与
bictegravir
一样,是
HIV整合酶抑制剂
,阻断HIV病毒DNA整合来限制HIV的复制,于2013年8月获FDA批准上市。
多替拉韦
还是
GSK
其他三款
HIV
产品——
Triumeq
(
多替拉韦
/
阿巴卡韦
/
拉米夫定
)、
Juluca
(
多替拉韦
/
利匹韦林
)和
Dovato
(
多替拉韦
/
拉米夫定
)的成分之一,该药2022年销售额达到了81亿美元。在
dolutegravir
之前,已经有
raltegravir
、
elvitegravir
等
整合酶抑制剂
上市,对整合酶药物结合口袋的构效关系研究也已经比较清楚,于是盐野义和GSK的研究人员在总结前期发表的分子结构基础上引入氧原子设计了化合物5,以增强化何物对整合酶的结合能力,之后又对生物利用度、半衰期和突变体结合活性进行了优化,得到了
dolutegravir
,半衰期为6 h,生物利用度达到了34%。图7,
Dolutegravir
(3)结构优化历程 08
Trikafta
(
Elexacaftor
,
Tezacaftor, Ivacaftor
)由
福泰制药
研发,于2019年10月获FDA批准上市,用于治疗6岁及以上囊性纤维化跨膜电导调节蛋白(
CFTR
)的基因至少有一个F508del突变或其它有效突变的
囊性纤维化(cystic fibrosis, CF)
患者。
Trikafta
由三个小分子复方组成,他们同时结合致病的
CFTR
突变蛋白,彼此之间有协同作用,
elexacaftor
是新一代
CFTR
蛋白校正剂,帮助恢复携带F508del突变的
CFTR
蛋白的功能;
tezacaftor
帮助组装和运输
CFTR
蛋白至细胞表面来增强它的功能,
ivacaftor
则通过增加位于细胞表面
CFTR
通道的开放率(门控通道),提高
CFTR
蛋白的活性,增加氯化物的转运。三种分子联合应用能增加
CFTR
蛋白的数量并增强蛋白的功能。图8,
Trikafta
含有的三个小分子结构及其作用机制
囊性纤维化
是一种遗传性疾病,由
CFTR
的基因突变引起,在美国有3万多名
囊性纤维化
患者,全世界约有7万名患者。
Trikafta
则是
福泰制药
的当家产品,该药在2020/2021/2022/2023年销售额分别为39亿、57亿、76亿、89亿美元,年均增长率达32%,在2023年更是贡献了
福泰
全年总营收的90%。 09
利伐沙班
(
Xarelto,Rivaroxaban
)
利伐沙班
由
拜耳制药
开发,为首个上市的Factor Xa抑制剂(分别于2008和2011年在欧洲和美国获批),它通过抑制因子
Xa
可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径,抑制
凝血酶
的产生和血栓形成。
Bayer
于1998年便启动了直接抑制FXa小分子抗凝药物研发项目,经过高通量筛选20万化合物后得到了一个IC50为70 nM、选择性抑制FXa体外酶活的苗头化合物,并对其进行结构优化以提升抑制活性和口服生物利用度,最终优化得到含有吡咯烷酮结构的
利伐沙班
,IC50为0.7 nM,口服生物利用度接近60%。图9,利伐沙班抗凝血机制 10
恩杂鲁胺(Xtandi, Enzalutamide)
由美国
Medivation
公司研发,是一款成功的
me-be
tter的非甾体雄激素受体(androgen receptor,AR)抑制剂,于2012年获FDA批准上市,用于治疗
去势性前列腺癌
和
转移性激素敏感性前列腺癌
。最初的药化工作是由UCLA大学的Jung和Memorial Sloan-Kattering癌症中心的Sawyers合作进行, Jung等以药物
尼鲁米特
和雄激素激动剂RU59063为出发点, 试图优化得到
AR
拮抗剂,最终从合成的200多个化合物中优选出
恩杂鲁胺
。图10
恩杂鲁胺
及其先导化合物结构
恩杂鲁胺
2020/2021/2022年销售额51亿、56.36、62亿,销售额仍处于稳定爬坡中。Ref:Wong PC, Pinto DJ, Zhang D. Preclinical discovery of
apixaban
, a direct and orally bioavailable factor Xa inhibitor. J Thromb Thrombolysis. 2011 May;31(4):478-92.Owen DR, Allerton CMN, Zhu Y. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19. Science. 2021 Dec 24;374(6575):1586-1593.Liu J, Chen C, Wang D, Zhang J, Zhang T. Emerging small-molecule inhibitors of the Bruton's tyrosine kinase (BTK): Current development. Eur J Med Chem. 2021 May 5;217:113329.Perzborn, E., Roehrig, S., Straub, A.et al. The discovery and development of
rivaroxaban
, an oral, direct factor Xa inhibitor. Nat Rev Drug Discov 10, 61–75 (2011).https://www.xareltohcp.com/Fiedorczuk K, Chen J. Molecular structures reveal synergistic rescue of Δ508 CFTR by
Trikafta
modulators. Science. 2022 Oct 21;378(6617):284-290.Yoshiyuki Taoda, Shuichi Sugiyama & Takahiro Seki. (2023) New designs for HIV-1 integrase inhibitors: a patent review (2018-present). Expert Opinion on Therapeutic Patents 33:1, pages 51-66.共建Biomedical创新生态圈!如何加入BiG会员?
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
Pfizer Inc.
Bristol Myers Squibb Co.
Gilead Sciences, Inc.
[+7]
适应症
病毒感染
肿瘤
新型冠状病毒感染
[+17]
靶点
Protease
SGLT2
BTK
[+4]
药物
阿哌沙班
来那度胺
奈玛特韦
[+29]
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
热门报告
THR-β 激动剂药物进展及专利调研报告
智慧芽生物医药
2024年2月全球首批及特殊审评药物报告
智慧芽生物医药
TYK2抑制剂药物研发及专利调研报告
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务