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晚期肝癌
治疗格局的演变以及未来方向
2022-11-19
·
生物制药小编
临床结果
免疫疗法
细胞疗法
临床2期
肝细胞癌
是最常见的
实体瘤
之一。很大一部分
肝细胞癌
患者被诊断为晚期,只能接受系统治疗。我们见证了系统治疗从单一药物靶向治疗(
sorafenib
和
lenvatinib
)到检查点抑制剂+靶向治疗(
atezolizumab
+
bevacizumab
)的演变。尽管取得了显著的进展,但只有一小部分患者可以获得持久的临床益处,因此仍然存在巨大的治疗机会和挑战。在过去的几年里,新兴的系统疗法,包括新的分子靶向单一疗法(例如,
donafenib
)、新的
肿瘤
免疫单一疗法(例如,
durvalumab
)和新的联合疗法(例如,
durvalumab
+
tremelimumab
),在临床试验中显示了优异的效果。此外,许多新的治疗方法也被提出和开发,如序贯联合靶向治疗和下一代细胞疗法,这些方法也有可能改善
晚期肝癌
患者的治疗效果。本文我们就
晚期肝癌
治疗的演变过程以及未来方向做一个简要介绍。当前的治疗格局在过去,化疗药物是
晚期肝癌
系统治疗的主要药物,疗效有限,不良反应显著。2007年FDA批准了多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI) sorafenib,第一个被证明对
晚期肝癌
患者有效的靶向药物,十多年来一直是
晚期肝癌
治疗的标准药物,其极大地改变了
肝癌
患者的治疗模式(图1)。然而其治疗效果远不令人满意。与安慰剂相比,
sorafenib
仅提高了2.8个月的生存优势。图1. 治疗
晚期肝癌
的系统疗法
Atezolizumab
(抗
PDL1
单抗)与
bevacizumab
(抗
VEGF
单抗)的联合治疗是
肝癌
治疗领域的一个新的里程碑。在IMbrave150试验中,与
sorafenib
相比,在
不能切除的肝癌
患者中,这种组合提供了29.8%的ORR和5.8个月的生存益处。与
sorafenib
相比,在过去十年中,这是第一个在统计上显著提高总体存活率的疗法。此外,这也是首次将免疫检查点抑制剂(ICB)用于
肝癌
的一线疗法。新组合提供的优异治疗效果使其成为用于
晚期肝癌
患者的最佳治疗选择,除了那些有禁忌症的患者,如
自身免疫性疾病
、肝移植病史或高危出血事件,这些占
晚期肝癌
的20%。一线治疗的范式转变突显了重新考虑二线治疗前景的必要性。目前批准的二线疗法,包括
regorafenib
、
cabozantinib
、
ramucirumab
、
pembrolizumab
以及
nivolumab
和
ipilimumab
的组合,仅在以前接受过
sorafenib
治疗的患者中评估有效,但在
atezolizumab
–
bevacizumab
联合治疗失败后,目前还没有一种药物被证明有效。
Nivolumab
(抗
PD1
单抗)和
ipilimumab
(抗
CTLA4
单抗)是一线治疗失败后第一个被批准用于
晚期肝癌
患者的双重免疫治疗联合方案。CheckMate试验的一个子队列结果所示,
Nivolumab
和
ipilimumab
组合在以前使用
sorafenib
治疗的患者中产生了优异的约30%的ORR。与ICB单一疗法相比,
Nivolumab
和
ipilimumab
的联合使用似乎与更高的应答率有关。然而,这种优异的治疗反应是否能转化为总体存活率的改善仍有待确定。对于接受一线ICB治疗的患者,其他ICB作为二线治疗的有效性仍不清楚。新兴的靶向单一疗法靶向治疗旨在抑制对
肿瘤
生长和维持至关重要的分子通路,是目前
晚期肝癌
的主要治疗方法。新出现的针对
肝细胞癌
的靶向治疗可分为两类:作用机制与以前类似的新的多激酶抑制剂,以及具有更特定靶点的小分子药物。
Donafenib
是一种类似于
sorafenib
的多激酶抑制剂。本质上,它是
sorafenib
的一种改良形式,具有改善的药代动力学曲线(包括延长的半衰期和减少的清除量)。在中国进行的涉及668名
晚期肝癌
患者的ZGDH3 III期试验中,
Donafenib
与单用
sorafenib
相比,总体存活率有统计学意义的改善。在随机对照试验中,除了
Donafenib
,到目前为止还没有其他一线单一疗法显示出明显优于
sorafenib
。
Apatinib
是另一种多激酶抑制剂,对
VEGFR2
具有高选择性。在中国进行的AHELP III期试验中,包括400名经过系统化疗或靶向治疗的
中晚期肝癌
患者。结果显示,与安慰剂相比,
Apatinib
在这些患者的总存活率方面有显著优势(表1)。表1. III期临床试验阳性结果的
晚期肝癌
治疗药物除多激酶抑制剂外,其他靶点更明确的药物,包括选择性MET和
FGFR4
抑制剂、
TGF-β
抑制剂和
PI3K-AKT-mTOR
抑制剂,在临床试验中也显示出治疗
肝癌
的潜力(表2)。表2. 单一靶向疗法的
肝癌
治疗药物临床进展MET是一种
肝细胞生长因子(HGF)
的酪氨酸激酶受体,在~50%的
肝癌
中表达异常。
HGF-MET
通路的激活与
肝癌
的发生发展密切相关。在
肝癌
中测试了六种MET抑制剂,包括四种非选择性抑制剂(
tivantinib
,
cabozantinib
,
foretinib
和
golvatinib
)和两种选择性抑制剂(
tepotinib
和
capmatinib
)。对于高
表达MET的肝癌
,选择性抑制剂更有可能在减少靶外毒性的同时有效地抑制MET活性,这使得它们成为当前临床研究的重点。
成纤维细胞生长因子
家族包括至少5个FGFR(
FGFR1
至
FGFR5)
和22个同源配体。在这些受体中,
FGFR4
是在人类肝脏中主要表达的受体,因此被认为是治疗
肝癌
的潜在靶点。其内源性配体FGF19与FGFR4结合后可激活下游通路促进细胞增殖。
Fisogatinib
是一种选择性的
FGFR4
抑制剂。在I期研究中,98名
晚期肝癌
患者被分为
FGF19
+组和
FGF19
-组,并接受
Fisogatinib
治疗。有趣的是,
FGF19
+组和
FGF19
-组的ORR分别为17%和0%。这项研究表明,
FGF19
可以作为使用
FGFR4
抑制剂的潜在预测生物标志物。
TGF-β
通路在
肿瘤
的发生发展过程中具有双重作用。虽然它最初可以抑制增殖,但在癌变的后期可以作为
肿瘤
促进剂发挥作用,促进细胞侵袭和转移。在一项涉及149名患者的研究中,研究了
TGF-βR1
抑制剂galunisertib作为
肝癌
二线治疗的初步疗效。在
galunisertib
治疗后,血清甲胎蛋白水平高和低的患者的中位总生存期分别为7.3月和16.8个月。这为甲胎蛋白用作
TGF-β
抑制的生物标志物提供了机制基础。
PI3K
-AKT-mTOR通路是
肝癌
发生发展过程中的另一个重要信号通路。据报道,该通路在~50%的
肝癌
细胞中异常激活。到目前为止,几种
mTOR
抑制剂,如
everolimus
和
temsirolimus
,已经被提出作为治疗
肝癌
的单一疗法,但在临床试验中失败了。一些新的
mTOR
抑制剂在
PI3K
-
AKT-mTOR
通路具有更广泛的抑制作用,包括双重
mTORC1
-
mTORC2
抑制剂和
PI3K-mTOR
抑制剂(例如,
onatasertib
),目前正处于
晚期肝癌
的早期临床试验。新兴的
肿瘤
免疫单一疗法肝脏含有许多免疫细胞,如Kupffer细胞(驻肝巨噬细胞)、树突状细胞和淋巴细胞。为了应对外来分子,肝脏通常通过表达和分泌抑制分子来维持抗炎环境,包括
IDO1
、
PDL1
和
TGF-β
。同样,
肝细胞癌
也呈现
炎症
但抑制的免疫环境,使
肝细胞癌
患者成为免疫治疗的理想对象。在临床试验中,许多
肿瘤
免疫药物被评估为治疗
肝癌
的单一疗法(表3)。这些药物可分为两类:针对已成功靶点(如
PD1
/
PDL1
或
CTLA4
)的新型ICB药物和针对其他免疫调节分子的新型药物。表3. 单一
肿瘤
免疫疗法的
肝癌
治疗药物临床进展针对
PD1
/
PDL1
或
CTLA4
的
抑制剂
仍然是
肝癌
免疫治疗临床试验的主流。除了
nivolumab
和
pembrolizumab
之外,其他被评估为单一疗法治疗
肝癌
的药物还包括两种
PD1
抑制剂(
camrelizumab
和
tislelizumab
)和三种
PDL1
抑制剂(
avelumab
、duvalumab和
atezolizumab
)。尽管与
nivolumab
和
pembrolizumab
针对相同的靶点,但
camrelizumab
和
tislelizumab
有一些不同的特征。例如,与
nivolumab
和
pembrolizumab
不同,
camrelizumab
有不同的结合表位,
tislelizumab
具有避免ADCP的独特能力。I/II期研究的结果表明,在二线试验中,它们的临床疗效与
nivolumab
和
pembrolizumab
大致相似。与
sorafenib
相比,
Tislelizumab
目前正在接受RATIONALE-301 III期临床试验的评估,作为一线疗法,试验结果将很快公布(NCT03412773)。
Durvalumab
是一种抗
PDL1
单抗,已在II期研究中被证明在二线设置的
晚期肝癌
中具有临床活性和耐受性。它在一线环境中的有效性已经在HIMALAYA III期试验中进行了评估,与
sorafenib
的相比,总体存活率方面达到了非劣效的目标。而且接受
Durvalumab
治疗的患者的3级或4级治疗相关不良事件(TRAE)也比
sorafenib
治疗的患者少(12.9%比36.9%)。总而言之,这些试验的结果表明,单一免疫疗法可能也是
肝癌
患者的一种有前途的一线治疗选择,特别是对于那些需要更安全方案的患者。除了
PD1
-
PDL1
或
CTLA4
抑制外,针对其他免疫抑制分子的抑制剂(如
TIM3
、
LAG3
、
TIGIT
和
IDO1
以及针对共刺激分子的激动剂(如
CD40
、
OX40
也已取得显著进展。其中一些药物已经进入了临床开发,一些初步结果已经公布。新兴的联合疗法广泛的临床证据表明,单一疗法与耐药性的产生有关,只能提供有限的临床益处。相比之下,联合疗法可以克服耐药性,更有可能在临床上有效。目前,
肝癌
的联合治疗选择很少,这表明该领域存在相当大的机会和挑战(图2)。图2.
肝癌
治疗的联合疗法分子靶向药物的组合分子靶向药物的组合可以通过靶向细胞内的多个关键成分来实现协同效应。尽管这种联合疗法在概念上优于单一疗法,但到目前为止还没有取得实质性的临床成功。一些新的组合,如
lenvatinib
加
EGFR
抑制剂gefitinib,在早期临床试验中取得了有希望的结果。通过阻断
EGFR
-
PAK2
-
ERK5
信号的反馈激活,
Lenvatinib
和
Gefitinib
的组合导致了大约三分之一的
EGFR
+
肝癌
患者有治疗反应。因此,使用
EGFR
过表达作为生物标记物可能使更多的
晚期肝细胞癌
患者从这种治疗中受益。目前,临床研究中用于治疗
肝细胞癌
的分子靶向药物组合数量有限。与基于ICB的联合治疗相比,靶向联合治疗往往具有更高的毒性和更低的持久有效可能性。尽管如此,联合靶向治疗仍然在
肝癌
的治疗中具有不可替代的作用,因为有某些禁忌症的患者,如
自身免疫性疾病
和器官移植病史,不适合ICB治疗。
肿瘤
免疫药物的组合免疫
肿瘤
学药物的作用机制差异很大,为开发免疫治疗组合提供了机会。目前,
PD1-PDL1
抑制剂+
CTLA4
抑制剂是目前研究最多的
肝细胞癌
免疫肿瘤学组合。抑制
PD1
-
PDL1
可以增强效应T细胞的抗
肿瘤
活性,而抑制
CTLA4
可以增加
肿瘤
内
CD4
+和
CD8
+T细胞的丰度。如果
肿瘤
组织中不存在效应性T细胞,则仅抑制
PD1
-
PDL1
不能诱导有效的抗
肿瘤
反应,因此,可能需要同时抑制
CTLA4
以确保抗
肿瘤
活性。根据这一理念,在包括782名
晚期肝癌
患者在内的III期HIMALAYA试验中,duvalumab和temlimumab的组合作为一线治疗显示出显著的疗效,显著提高了总生存率。许多
肿瘤
免疫药物可以针对其他免疫调节分子,如
TIM3
、
LAG3
、
TIGIT
、
IDO1
和
CD40
。它们通过对
PD1
-
PDL1
或
CTLA4
抑制的不同机制调节免疫反应,因此,可以产生协同和互补的作用来治疗
肿瘤
。2022年3月,
LAG3
抑制剂relatlimab和
nivolumab
的组合被FDA批准用于治疗
黑色素瘤
,这是
肿瘤
免疫药物发展的一个重要里程碑。这一成功揭示了超越
PD1
-
PDL1
或
CTLA4
抑制的组合的巨大潜力。几种这样的新组合,包括
nivolumab
加
relatlimab
(NCT04567615),目前进行临床研究中用于治疗
肝癌
。ICB与
VEGF
–
VEGFR
抗体的联合应用血管生成是
癌症
的一个标志,已被广泛证明与
癌症
的进展和转移有关。由血管内皮生长因子驱动的异常
肿瘤
血管生成可导致免疫抑制因子TME的形成。使用抗
VEGFA
单抗(例如
bevacizumab
)或抗
VEGFR
单抗(例如
Ramucirumab
)选择性地抑制这一过程可以通过多种机制重塑微环境,包括促进树突状细胞的成熟,改变M1:M2巨噬细胞比值,减少Treg的聚集,增加细胞毒性T细胞的丰度,从而减弱其免疫抑制作用。除了批准的
atezolizumab
–
bevacizumab
组合外,还有其他具有类似作用机制的组合用于治疗
晚期肝癌
。在III期Orient-32试验中,在一线设置的571名
晚期肝癌
患者中评估了
sintilimab
(抗
PD1
)和bevacizumab生物类似物IBI305的联合疗效。与单独接受
sorafenib
的患者相比,接受这种联合方案的患者在总体存活率和无进展存活率方面都有统计上的显著益处。ICB和多激酶抑制剂的联合应用目前,四种多激酶抑制剂被批准用于治疗
肝癌
,所有这些药物都可以通过抑制
VEGFRs
发挥抗血管生成作用。因此,它们的免疫调节功能类似于抗血管内皮生长因子抗体。由于多激酶抑制剂可以靶向其他分子,如
PDGFR
、
FGFRs
、
KIT
和MET,它们对
肿瘤
免疫也有额外的作用,不依赖于血管内皮生长因子抑制。此外,与抗血管生成药物相比,多激酶抑制剂被认为具有相对更强的
肿瘤
杀伤和
肿瘤
坏死活性。因此,它们可能会诱导释放更多的
肿瘤
抗原,从而增强
肿瘤
的免疫原性。所有四种多激酶抑制剂都已就其与ICB的协同潜力进行了评估,其中研究最多的是
lenvatinib
。在Ib期Keynote-524研究中,104例未接受系统治疗的
晚期肝癌
患者中,联合应用
lenvatinib
和
pembrolizumab
的ORR为36.0%,是Keynote-224研究中单用
pembrolizumab
治疗的两倍。在这些优异效果的基础上,比较这种组合与
sorafenib
在未接受系统治疗的患者中的III期LEAP-002试验已经启动。未得到满足的需求和未来方向寻找用于患者选择的生物标志物目前的系统治疗在
晚期肝癌
患者中表现出高度异质性的疗效,因此,识别用于预测和患者选择的生物标记物已成为迫切需要。对
sorafenib
的反应,
PI3K
-
AKT
-
mTOR
通路的突变状态被确定为基因组生物标志物;具有相关突变的患者往往具有较低的ORR和较短的OS和PFS。此外,
ACSL4
的表达和
VEGFA
扩增也被证明对
sorafenib
的应答有预测能力。对于
Lenvatinib
,几个血清生物标志物,包括
VEGF
、
ANG2
、
FGF21
以及
FGFR4
,在临床研究中显示出潜在的预测能力。此外,对二线
TKIs regorafenib
和
cabozantinib
的研究也产生了一些有前景的生物标志物,包括几个血清microRNAs(如MIR30A和MIR122)和血清AFP。对于ICB治疗,候选生物标记物可分为四类:免疫组织化学标志物生物标记物、基因组生物标记物、转录生物标记物和其他。先前研究的
肝细胞癌
免疫组织化学标志物包括
PD1
、
PDL1
、
CD3
、
CD4
、
CD8
、
CD68
、
CD163
和
FOXP3
。总的来说,
PD1
、
PDL1
、
CD3
和
CD8
被发现具有一定的预测能力,而其他的与ICB相关的生存益处无关。
肿瘤
突变负荷(TMB)是研究最多的基因组生物标志物,在多种
肿瘤
(如
黑色素瘤
、
非小细胞肺癌
和
膀胱癌
)中显示出预测能力。然而,一项研究声称,
TMB
仅在
CD8
+T细胞丰度与新抗原呈正相关的
肿瘤
中有效,而
肝癌
不是其中之一。Wnt-β-Catenin途径的突变是另一个潜在的基因组生物标志物。携带
CTNNB1
突变的
肝癌
通常与免疫排斥表型有关,其特征是低免疫渗透和降低细胞溶解活性。这类
肿瘤
更有可能对ICB治疗无效。此外,涉及转录生物标记物和其他生物标记物的研究,如循环
肿瘤
细胞和循环
肿瘤
DNA,也揭示了一些潜在的预测
肝癌
免疫治疗反应的候选生物标记物。靶向“无法下药”的驱动因素目前,
肝细胞癌
中的主要突变驱动因素,包括端粒酶逆转录酶启动子(TERTp)、CTNNB1(编码β-catenin)和
TP53
,仍然是“无法下药”的。TERTp基因是
肝细胞癌
中最常见的突变基因,在约60%的
肝细胞癌
中发现,并已被报道与
渐进性肝癌
的发生密切相关。TERT编码端粒酶的一个催化蛋白亚基,在端粒维持中起着至关重要的作用。没有端粒维持机制的细胞逐渐遭受端粒磨损,最终触发复制性衰老或凋亡。端粒的维持使细胞能够克服复制性死亡,从而为其治疗开发提供了可能。在一项
肝癌
的临床前研究中,在人
肝癌
细胞系和异种移植小鼠模型中,用反义寡核苷酸沉默TERT的表达导致了
肿瘤
细胞的增殖停滞和死亡,这为抑制TERT在
肝癌
中的治疗潜力提供了初步证据。近50%的
肝癌
由于
CTNNB1
、
AXIN1
或
APC
基因突变而表现出
Wnt-β-Catenin
信号通路的激活。针对
Wnt-β-Catenin
信号的上游分子(例如
AXIN
和LRP)的药物,如
salinomycin
和NVP-TNKS656,已经开发出来,并在包括
肝癌
在内的多种
肿瘤
类型的临床前模型中进行了测试,并显示出疗效。然而,当
Wnt-β-Catenin
信号通路在下游被激活时,这些药物可能无效。另一个在
肝细胞癌
中经常改变的基因是
TP53
,该基因编码
肿瘤
抑制基因
P53
。与
TERT
启动子或
CTNNB1
的突变不同,
TP53
的突变通常会导致基因功能丧失。因此,靶向
TP53
突变的
肝癌
是具有挑战性的, 2021年发表的一项研究表明,通过重新激活突变的
p53
蛋白来治疗
TP53
突变的
肿瘤
是可能的。在小鼠
NSCLC
异种移植模型中,三氧化二砷(
ATO
)治疗能够显著抑制
TP53突变肿瘤
TP53
突变肿瘤的生长,这意味着
ATO
可能成为治疗
TP53突变肿瘤
TP53
突变肿瘤患者的一种潜在疗法。除了重新激活
P53
外,还有其他治疗策略来对抗这种突变,例如将野生型
P53
重新引入癌细胞,靶向其调控因子,例如
MDM2
。探索基于靶向治疗的新策略在过去的几年里,出现了许多针对
肝癌
治疗的创新的靶向治疗策略。一个典型的例子是序贯联合治疗,其中治疗药物是按顺序给药的,第一个药物可以诱导癌细胞的弱点,使癌细胞更容易受到第二个药物的影响(图3)。与同时给药的传统组合相比,顺序组合可以导致较低的组合毒性,但仍保持协同抗
肿瘤
效果。这一概念的一个成功应用是“one-two punch”疗法,已证明在治疗
肝癌
方面是可行的。图3. 序贯联合治疗示意图代偿信号通路的激活是药物耐药的重要原因。例如,
KRAS突变的肺癌
KRAS
突变的肺癌和
结肠癌
细胞可能通过MYC依赖的转录上调
ERBB3
而对
MEK
抑制剂产生耐药性;抑制
ERBB3
能够逆转
MEK
抑制剂的耐药性并提高疗效。在
BRAF突变的结肠癌
BRAF
突变的结肠癌细胞中,
EGFR
的反馈激活导致了对
BRAF
抑制剂的耐药性。因此,
BRAF
和
EGFR
抑制剂的组合代表了一种治疗
BRAF突变结肠癌
BRAF
突变结肠癌的新方法。在
肝细胞癌
中,旁路通路激活也被报道诱导对
Lenvatinib
的耐药。
Lenvatinib
抑制FGFR可能导致
EGFR
-
PAK2
-
ERK5
通路的反馈激活,这反过来又导致对
Lenvatinib
治疗的耐药性。这一发现为联合应用
Lenvatinib
和
EGFR
抑制剂治疗
高EGFR肝细胞癌
EGFR
肝细胞癌患者提供了机制基础。另一种避免通路重新激活的潜在策略是针对同一信号通路的多个组件。一项研究表明,作用于
EGFR
信号通路的三到四种药物的组合,在
EGFR
突变的异种移植模型中都能够产生持久的治疗反应,证明了这一策略的可行性和有效性。拓展现有的免疫治疗方法除了ICI之外的其他免疫疗法对
肝细胞癌
的治疗潜力也受到广泛研究。过继细胞疗法(ACT)是目前最具代表性的非ICB免疫疗法,它能够通过输注患者自身或健康捐赠者的免疫细胞来增强抗
肿瘤
免疫反应。以前使用
ACT
治疗
肝癌
的尝试包括输注淋巴因子激活的杀伤细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞和
肿瘤
浸润性淋巴细胞。目前, CAR-T细胞治疗和TCR- T细胞治疗已成为
肝癌
ACT疗法的热点。多种CAR T细胞疗法(靶向
GPC3
、
CD147
或NKG2DL)和TCRT细胞疗法(靶向
AFP
或乙肝病毒抗原)正在进行临床试验,用于治疗
肝癌
,并取得了一些优异的初步结果。治疗性疫苗的使用是一种吸引人的策略,旨在诱导或增强针对
肿瘤
抗原的特异性免疫反应。这些疫苗包括多肽疫苗、树突状细胞疫苗和溶瘤病毒。基于明确定义的
肿瘤
相关抗原,如
AFP
、
GPC3
和多药耐药
相关蛋白3(MRP3)
,已被开发成针对
肝癌
的多肽疫苗。基于树突状细胞的疫苗可以通过使用特定的抗原(包括多肽、蛋白质、核酸和裂解物)在体外诱导树突状细胞的激活和成熟来产生。溶瘤病毒是一种工程病毒,可以选择性地溶解
肿瘤
细胞。溶瘤病毒介导的溶瘤不仅导致
肿瘤
消退,而且通过释放可溶的
肿瘤
抗原来增强抗
肿瘤
免疫反应。尽管治疗性疫苗并不是新的,其中一些已经作为单一治疗在
肝癌
中试验了几年,但它们与新的ICB疗法的结合已经产生了早期的有希望的结果,因此值得进一步研究。
BsAb
代表了一种新兴的免疫疗法,它具有介导传统单特异性抗体无法实现的独特生物效应的能力。
BsAbs
可作为T细胞重定向分子(如
EpCAM-CD3
BsAbs)、
肿瘤
靶向免疫调节剂(如
肿瘤
抗-
CD40 BsAbs
)或双重免疫调节剂(如PD1-CTLA4 BsAbs),增强免疫细胞对
肿瘤
细胞的杀伤作用。BsAb有很多优势。例如,在基于表达人
PD1
和
CTLA4
的新型转基因小鼠模型的临床前测试中,与针对
PD1
和
CTLA4
的传统单抗组合相比,
PD1
-
CTLA4
BsAb MEDI5752表现出更高的有效性,同时限制了毒性。为
肝癌
开发的BsAbs,如
GPC3
-
CD3
和
PD1
-
CTLA4
BsAbs,在临床前和临床研究中也已显示出优异的早期结果。小编小结
肝癌
的治疗手段正在以惊人的速度前进。标准疗法已经从单一的药物TKIs发展到ICB和靶向药物治疗的组合,从而显著改善了患者的生存益处。目前,一些治疗
晚期肝癌
的新疗法正在进行临床研究,这些疗法可分为三大类,包括分子靶向单一疗法、
肿瘤
免疫单一疗法和联合疗法。其中一些药物,如
donafenib
,
apatinib
,
durvalumab
以及
durvalumab
和
tremelimumab
的组合,在III期临床试验中取得了优异的结果,为
晚期肝癌
患者提供了更多潜在的治疗选择。此外,临床前研究还提出了一些新的治疗方法,包括靶向治疗(例如,序贯联合治疗)和免疫治疗(例如,下一代ACT),这有可能进一步改善未来
肝癌
的治疗效果。参考文献Evolving therapeutic landscape of advanced hepatocellular carcinoma.Immunotherapies for hepatocellular carcinoma.Molecular therapies and precision medicine for hepatocellular carcinoma.
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机构
-
适应症
肝癌
实体瘤
结肠癌
[+11]
靶点
PDL1
VEGF
PD-1
[+53]
药物
甲苯磺酸索拉非尼
甲磺酸仑伐替尼
阿替利珠单抗
[+34]
标准版
¥
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