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突破ADC内卷,还有这些靶点可选
2023-03-27
·
药渡Daily
抗体药物偶联物
上市批准
加速审批
并购
1913年,全球免疫学之父Paul Ehrlich提出“魔法子弹”的理论,意在将化疗药物精准送至
肿瘤
细胞发挥抗
肿瘤
效应。但是受限于技术因素,直到2000年,
惠氏制药
(被
辉瑞
收购)才推出了首款ADC
Mylotarg
。但后来由于副作用较大,
Mylotarg
一度退市,直到2017年才重新进入市场。在
Mylotarg
获批后的十年间,全球没有新的ADC药物上市。直到2011年,
Seagen
推出了第二代ADC药物
Adcetris
。后来随着靶点研究的深入、蛋白质工程技术的不断突破,ADC研发进展迅速。目前,全球已有15款ADC药物获批上市,其中在国内上市的有7款,还有450多款ADC药物处于不同研发阶段。随着获批数量不断增加,新玩家的不断加入,ADC赛道不可避免陷入内卷之中。在靶点选择上,国金证券研报指出,从ADC产品的靶点分布来看,
HER2
是ADC研发最为热门的靶点,其次
TROP2
、
CLDN18.2
在国内外的竞争也非常激烈。面对越发内卷的ADC,布局企业若想脱颖而出,靶点的选择是关键。除了这些热门靶点外,ADC还有哪些潜力靶点可选?全球和中国ADC药物临床阶段各靶点占比来源:东吴证券FRαFRα(叶酸受体α)是一种结合叶酸并将其转运到细胞内的膜蛋白,该受体在
上皮性肿瘤
中通常过度表达,特别是在
高级别浆液性卵巢癌
和
浆液性子宫内膜癌
中,而正常成人组织的
FRα
表达较低。作用机制方面,
FRα
与
叶酸
结合后,会启动细胞内调节信号网络,调节非受体酪氨酸激酶PE
AK1
的磷酸化,以促进
ERK
和
STAT3
的激活,这与
肿瘤
细胞的增殖、生长有关;另外,
FRα
还通过下调细胞间粘附分子E-钙粘蛋白,促使癌细胞发生转移。目前,仅一款
FRα
ADC药物获批上市,即
Immunogen
公司的
Mirvetuximab soravtansine
(商品名:
Elahere
,研究代号
IMGN853
),它由细胞毒性药物DM4与人源化的抗
FRα
单克隆抗体,通过可切割连接子连接而构成。2022年11月,FDA加速批准
Elahere
的上市,用于治疗
FRα
阳性且既往接受过1-3线全身治疗方案的铂耐药卵巢上皮性癌、
输卵管癌
或
原发腹膜癌
的成年患者。此次批准基于一项SORAYA研究,共入组106例
FRα
高表达、已接受过1-3线治疗且疾病进展的
卵巢癌
、
输卵管癌
或
原发腹膜癌
患者。结果显示,客观缓解率(ORR)为31.7%,中位缓解持续时间(DOR)为6.9个月。Elahere为铂耐药
卵巢癌
患者提供了新选择。此外,进入临床阶段的
FRα
数量有限,只有
卫材
/
BMS
的
MORAb-202
、
SUTRO
/
天士力
的
STRO-002
、
百奥泰
的
BAT-8006
以及
普方生物
的
PRO1184
。
Nectin-4Nectin-4
是一种I型膜蛋白,在正常的胚胎和胎儿组织中含量很高,成年后下降,在健康组织中分布有限,但在多种
肿瘤
细胞中过表达,如
尿路上皮癌
、
乳腺癌
等,其可通过激活
PI3K
/
AKT
途径促进
肿瘤
细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。目前,全球仅一款
Nectin-4 ADC
Nectin-4
ADC获批上市,即
安斯泰来
/
Seagen
的
Padcev(enfortumab vedotin-ejfv)
。
Padcev
由靶向
Nectin-4
的人IgG1单克隆抗体enfortumab与MMAE偶联而成。2019年12月,FDA批准
Padcev
上市,用于接受过
PD-1/L1
抑制剂和铂类药物化疗的
局部晚期或转移性尿路上皮癌
患者。
Padcev
上市后,销量一直不错。据在Nature Reviews Drug Discovery期刊发表的文章预测,Padce在2026年全球销售额有望达到35亿美元,仅次于明星ADC药物
DS-8201
DS
-8201。国内布局
Nectin-4
ADC药物研发的企业还有
石药集团
的
SYS6002
、
迈威生物
的9MW2821、
科伦博泰
的
SKB410
以及
百奥泰
的
BAT8007
等。
石药集团
的
SYS6002
通过采用专有的酶催化定点抗体偶联技术,将MMAE针对性地导向
Nectin-4
表达的癌细胞。
SYS6002
的设计具有均匀的DAR分布、更高稳定性的专有连接子,从而获得更好的安全性及疗效。
迈威生物
的9MW2821利用公司专有的ADC药物开发平台联合自动化高通量杂交瘤抗体分子发现平台两项平台技术开发。具有良好的内吞性质,以及药物代谢性质等。临床前研究表明,
9MW2821
在多个
肿瘤
模型中均具有良好的
肿瘤
抑制效果。除了
尿路上皮癌
适应症外,
Nectin-4 ADC
Nectin-4
ADC未来有望进一步将适应症拓宽至
乳腺癌
、
胰腺癌
、
卵巢癌
等。ROR1ROR1是
受体酪氨酸激酶样孤儿受体(ROR)
家族成员之一,属于I型受体酪氨酸激酶(RTK)家族。它与癌细胞的生长和扩散有关,目前已发现在
白血病
、
非霍奇金淋巴瘤
、
肺癌
等
肿瘤
细胞中高表达。
ROR1
靶点备受
默沙东
、
基石药业
等大厂青睐。2020年10月,
基石药业
宣布与
LegoChem Biosciences
就
LCB71
的开发和商业化达成授权协议,
基石药业
将获得在韩国以外地区开发和商业化
LCB71
的独家授权,此笔交易首付款和里程碑付款高达3.635亿美元。
LCB71
是一款靶向
ROR1
的ADC药物,它具有专有的
肿瘤
激活的吡咯并苯二氮卓(PBD)前毒素,可解决与传统PBD载荷有关的典型毒性问题。研究表明,
LCB71
对多种表达
ROR1
的
血液瘤
及
实体瘤
细胞展现出了较强的细胞毒性。2020年11月,
默沙东
和
VelosBio
公司联合宣布,双方达成协议,
默沙东
将斥资27.5亿美元收购
VelosBio
公司。同时,将
VelosBio
公司的主打在研产品
VLS-101
收入囊中。
VLS-101
是一款靶向
ROR1
的ADC,其I期临床数据显示,在
套细胞淋巴瘤(MCL)
的患者中,
VLS-101
的ORR达到47%;在
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
患者中,ORR达到80%。MUC1MUC1是一种高度糖基化的跨膜蛋白,表达于内脏的腺体或腔上皮细胞。在正常的上皮细胞中,MUC1以高度糖基化形式存在,为上皮细胞提供物理屏障,防止病原入侵。但在恶性肿瘤细胞中,
MUC1
则以糖基脱落的形式特异性地过表达于多种癌细胞表面,从而减少细胞之间和细胞外基质(ECM)之间的相互作用,促进
肿瘤
转移。
MUC1
已被证明过表达于多种
肿瘤
细胞表面,如
肺癌
、
胰腺癌
、
前列腺癌
、
乳腺癌
、
多发性骨髓瘤
等,与
肿瘤
的不良预后相关。目前,国内进展最快的是
多禧生物
的MUC1-ADC药物
DXC005
,它由重组人源化抗MUC1的单克隆抗体(DXA005)通过其链间双硫键被还原而产生的半胱氨酸连接Tubulysin B类似物(Tub201)而构成。
Tubulysin
是一种
微管蛋白
抑制剂,通过抑制微管聚合将细胞阻滞在G2/M期,导致细胞凋亡;
Tubulysin
B类似物是
多禧生物
具有自主知识产权的高活性细胞毒素分子。
DXC005
当前处于I期临床阶段,拟开发适应症为
胰腺癌
、
结直肠癌
、
卵巢癌
等。在
MUC1 ADC
MUC1
ADC开发方面,
齐鲁制药
则选择引进,2021年,
齐鲁制药
与韩国
Peptron
公司就靶向
MUC1
的ADC候选产品
PAb001-ADC
达成了合作协议。根据协议,
Peptron
公司授予
齐鲁制药
PAb001-ADC
在全球开发、生产、销售和商业化的独家权利。EGFREGFR是表皮生长因子受体家族成员之一,在细胞生长、发育和分化过程中发挥着重要作用。同时,不少
肿瘤
中都出现了
EGFR
的过度表达、异常扩增、突变。针对
EGFR
这一靶点,研究者们开展了不同的药物研发策略。主要有抑制细胞外配体-受体结合的
EGFR
单抗类药物,以及抑制细胞内ATP-TK结合的
TKI
小分子化学药物。其中用于治疗
非小细胞肺癌(NSCLC)
的
EGFR-TKI
EGFR
-TKI开发相对成熟,如
奥希替尼
、
厄洛替尼
、
吉非替尼
等。虽然目前
EGFR-TKI
EGFR
-TKI是治疗
NSCLC
的主要选择,但患者很大程度会出现耐药性。ADC药物可以将高度特异性的
EGFR
单抗与细胞毒性药物结合,精准靶向
肿瘤
细胞,从而实现对
EGFR-TKI
EGFR
-TKI耐药癌细胞的精准攻击。目前布局
EGFR ADC
EGFR
ADC的公司并不多,国内主要有
乐普生物
、
恒瑞医药
、
荣昌生物
等药企布局。
乐普生物
的
MRG003
进展最快。
MRG003
由
EGFR
靶向单抗与强效的微管抑制剂单
甲基澳瑞他汀(MMAE)
通过vc连接体偶联而成。它通过特异性识别并结合
肿瘤
细胞表面的
EGFR
,通过
EGFR
介导细胞内吞进入胞内,在溶酶体内经蛋白酶降解释放MMAE,MMAE结合并抑制微管蛋白聚合,进而抑制
肿瘤
细胞增殖并导致
肿瘤
细胞死亡。
MRG003
在早期临床研究中已表现出广泛的抗
肿瘤
活性。目前,
MRG003
正在进行多项临床试验,针对
胃癌
、
鼻咽癌
、
头颈部鳞状细胞癌
、
非小细胞肺癌
、
胆道癌
等适应症。B7-H3B7-H3,又称为
CD276
,是一种I型跨膜蛋白,属于B7免疫共刺激和共抑制家族成员。在正常人体中,
B7-H3
表达水平较低,但在多种
肿瘤
组织中,如
肝细胞癌
、
乳腺癌
、
前列腺癌
等,
B7-H3
异常高表达。
B7-H3
与
肿瘤
发生发展、免疫逃逸、不良预后、耐药等相关,在
肿瘤
免疫治疗中具有广阔的应用前景。目前,布局
B7-H3 ADC
的企业不多。进展较快的有
MacroGenics
的
MGC-018
、
艾伯维
的
ABBV-155
以及
第一三共
的
DS-7300
DS
-7300。
MacroGenics
的
MGC-018
由人源化B7-H3单克隆抗体、可切割连接子、DNA烷基化剂
杜卡霉素(Duocarmycin)
偶联而成,它可以破坏分裂细胞和非分裂细胞的DNA,从而导致
肿瘤
细胞死亡。在2021 ASCO年会上,
MacroGenics
公布了
MGC018
正在进行的 I期剂量递增临床试验数据。结果发现,
MGC018
显示出初步的抗
肿瘤
活性,尤其在
晚期转移性去势抵抗性前列腺癌
患者中疗效优异。在29例
晚期实体瘤
患者中,9例
前列腺癌
患者中有5例在治疗中出现前列腺特异性抗原(PSA)水平下降≥50%,11例患者PSA降低≥50%;在7例已接受评估的患者中,4例患者中观察到抗
肿瘤
活性,靶病灶分别减少13%、21%、27%和35%。目前
MGC018
处于I/II期临床试验阶段。近年来,ADC通过选择更好的细胞毒性药物、生物偶联方法、更好的靶向抗原和优化的抗体工程得到了改进,其发展也呈爆发式增长。仅2022年就启动了249项评价ADC的临床试验,与2021年相比增加了35%,其正在研究的
肿瘤
靶点存在明显的重叠。在这条内卷赛道上,企业要想脱颖而出,满足临床需求的差异化布局是关键,尤其是靶点选择上,它决定了企业未来商业化竞争中的地位。以上均为竞争较少但有明确成药可能的ADC靶点,相关布局企业可以去探索。参考来源1. Evaluation of Safety of Treatment With Anti–Epidermal Growth Factor Receptor
Antibody Drug
Conjugate
MRG003
in Patients With Advanced Solid Tumors. Retrieved May 05,2022, from https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2792015?resultClick=1;2. https://www.onclive.com/view/fda-grants-priority-review-to-2-sblas-for-
enfortumab
-vedotin-in-locally-advanced-or-metastatic-urothelial-cancer;3. 《齐鲁制药引进MUC1 ADC》,Armstrong生物药资讯,2021-04-16;4. The Clinical Landscape Of ADCs In 2023 Diverse Technologies Narrow Target (clinicalleader.com).END👇关注药渡数据媒体矩阵
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机构
迈威(上海)生物科技股份有限公司
Bristol Myers Squibb Co.
石药集团有限公司
[+24]
适应症
子宫内膜癌
头颈部鳞状细胞癌
癌症
[+23]
靶点
HER2
Trop-2
CLDN18.2
[+15]
药物
维恩妥尤单抗
Promiximab duocarmycin
阿昔替尼
[+33]
标准版
¥
16800
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