恒瑞 2023 创新药收入超百亿；信达新 ADC 国内获批临床；礼来 替尔泊肽新适应症 3 期临床成功…｜Insight 新药周报

2024-04-21

临床3期优先审批临床结果申请上市抗体药物偶联物

据 Insight 数据库统计，本周（4 月 14 日—4 月 20 日）全球共有 70 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款获批上市，4 款申请上市，2 款进入 III 期临床，14 款获批临床，14 款申报临床。下文，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展国内部分，本周共有 53 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 2 款申报上市，1 款启动 III 期临床，18 款获批临床，15 款申报临床。本周国内首次启动临床的 10 款创新药（含改良新）来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）获批上市1、礼来：「巴瑞替尼」新适应症获批4 月 16 日，据 NMPA 官网显示，礼来巴瑞替尼片新适应症国内获批上市（受理号：JXHS2300005）。来自：NMPA 官网巴瑞替尼是礼来和 Incyte 公司联合开发的口服 JAK 抑制剂，2018 年在美国获批类风湿关节炎适应症，随后又拓展冠状病毒感染、斑秃适应症，2022 年 6 月获批用于治疗严重斑秃成人患者，使其成为 FDA 批准用于治疗斑秃的首款口服斑秃疗法，也支持着巴瑞替尼在美国市场的持续发力。在国内，巴瑞替尼于 2019 年 7 月在国内获批上市，用于治疗成人中重度活动性类风湿关节炎。去年 3 月获批斑秃新适应症。据 Insight 数据库显示，巴瑞替尼在国内已启动 9 项 III 期临床试验，除已获批适应症外，还包括系统性红斑狼疮、幼年特发性关节炎等。此前，礼来公布了巴瑞替尼治疗幼年特发性关节炎（JIA）患者的 III 期 JUVE-BASIS 研究结果表明，巴瑞替尼在难治性 JIA 患者中显示出了良好的疗效与安全性。该研究共纳入了 220 例 2～18 岁的患有扩展性少关节型或多关节型 JIA，附着点炎症相关关节炎或对一种以上常规合成类或生物类缓解疾病的抗风湿药物（bDMARDs）应答不佳的幼年银屑病关节炎患者。数据结果显示，JUVE-BASIS 研究达到了主要终点。即在双盲治疗期，与安慰剂相比，接受巴瑞替尼治疗的患者 JIA 复发时间明显缩短且复发比例显著减少。此外，安全性方面，巴瑞替尼治疗耐受性良好。在双盲治疗期间，巴瑞替尼组 TEAE 发生率为 66%，而安慰剂组为 47%；巴瑞替尼组 SAE 发生率为 5%，而安慰剂为 4%。NCT03773978 试验结果来自：Insight 数据库网页版拟优先审评1、恒瑞：PARP 抑制剂拟优先审评，针对 HER2 阴性乳腺癌 HER2 阴性乳腺癌4 月 19 日，据 CDE 官网显示，恒瑞氟唑帕利拟纳入优先审评，单药或联合甲磺酸阿帕替尼用于伴有胚系 BRCA 突变（gBRCAm）的 HER2 阴性乳腺癌 HER2 阴性乳腺癌的治疗。来自：CDE 官网氟唑帕利是一款 PARP 抑制剂，可特异性杀伤 BRCA 突变的肿瘤细胞。此前已获批两项适应症：2020 年 12 月，氟唑帕利胶囊获批用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系 BRCA 突变 (gBRCAm) 的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗；2021 年 6 月，获批用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌铂敏感的复发性上皮性卵巢癌铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。此外，氟唑帕利单药用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗的上市许可申请，已于去年 8 月获 CDE 受理（受理号：CXHS2300070），正在审评中。此前，恒瑞公布了氟唑帕利联合阿帕替尼治疗晚期卵巢癌和三阴性乳腺癌的 I 期研究数据。该研究的主要终点是确定氟唑帕利联合阿帕替尼治疗的推荐 Ⅱ 期剂量 (RP2D) 和耐受性。次要终点包括最佳总体反应、ORR 和疾病控制率 (DCR)，糖类抗原 125（CA-125）反应等。2017 年 3 月 17 日至 2021 年 3 月 2 日期间，共有 52 例患者入组：剂量递增队列 27 例，PK 拓展队列 25 例。其中，包括 30 例卵巢癌患者和 22 例三阴性乳腺癌患者。截至 2021 年 8 月 22 日，中位随访时间 11.3 个月。结果显示，在所有剂量水平中，52 例患者中 5 例（9.6%）CR，14 例（26.9%）PR，15 例（28.8%）疾病稳定（SD）。氟唑帕利 100 mg 联合阿帕替尼 500 mg 最高剂量水平，ORR 为 50.0%，DCR 为 62.5%。卵巢癌（OC）和三阴性乳腺癌（TNBC）靶病灶最佳反应伴有 gBRCA1/2 突变的卵巢癌患者中位 PFS 为 9.4 个月，gBRCA 野生型的卵巢癌患者中位 PFS 为 6.7 个月。伴有 gBRCA1/2 突变的三阴性乳腺癌患者的中位 PFS 为 5.5 个月，gBRCA 野生型三阴性乳腺癌患者中位 PFS 为 2.8 个月。gBRCA 突变患者与 gBRCA 野生型患者疗效（卵巢癌患者 A、B，三阴性乳腺癌患者 C、D）除卵巢癌、乳腺癌外，氟唑帕利还在前列腺癌等瘤种中开展相关研究，其单药或联合阿帕替尼的多个适应症开发已处在 III 期临床研究阶段，另有多种联合治疗方案，包括与阿比特龙、与 SHR-A1811、与 mFOLFIRINOX 等联合治疗多种实体肿瘤已处于临床开发阶段。氟唑帕利已启动 III 期临床试验来自：Insight 数据库网页版2、复星医药：MEK1/2 抑制剂拟优先审评4 月 15 日，据 CDE 官网显示，复星医药的 MEK1/2 抑制剂 FCN-159 片拟纳入优先审评，用于治疗成人树突状细胞和组织细胞肿瘤。FCN-159 是由上海复星医药产业发展有限公司开发的口服选择性 MEK1/2 抑制剂，可以抑制 RAS 通路异常引起的肿瘤增殖，拟用于治疗多种罕见疾病，其中包括神经纤维瘤和组织细胞肿瘤，这两项适应症分别于 2023 年 4 月和 7 月获得 CDE 突破性疗法认定。如今，组织细胞肿瘤又拟纳入优先审评，审批不断加速。这意味着这部分患者即将迎来更可及、更有效的新型治疗方案。临床试验动态1、正大天晴：「罗伐昔替尼」关键注册研究成功，拟报上市4 月 19 日，正大天晴宣布，其自主研发的 1 类创新药罗伐昔替尼片（Rovadicitinib/TQ05105）用于治疗中高危骨髓纤维化（MF）的关键注册临床研究已达到主要终点。当前正大天晴已与 CDE 就 TQ05105 片的上市申请进行了沟通，并获得 CDE 同意提交本品上市申请的意见，将于近期递交该产品上市申请。TQ05105 是一款具有全新化学结构的 JAK/ROCK 抑制剂。体外试验结果显示，TQ05105 能够有效抑制 JAK 家族激酶活性及 ROCK 激酶活性，能显著抑制细胞中 STAT3 和 STAT5 的磷酸化水平，从而抑制 JAK/STAT 信号通路传导作用，进而发挥抗肿瘤活性。在 2023 年美国血液学年会（ASH）上，正大天晴公布了 TQ05105 用于治疗骨髓增殖性肿瘤（MPN）的 I 期临床研究数据。结果表明，TQ05105 具有良好的人体药代动力学行为，毒性可耐受，最佳缩脾率 63.79%，体质症状最佳改善率为 87.50%。此外，在 2023 年欧洲血液学年会（EHA）公布了 TQ05105 在慢性移植物抗宿主病（cGVHD）中的 Ib/II 期临床研究数据。结果表明，TQ05105 在 cGVHD 患者中，毒性可耐受，对各排异器官部位最佳客观缓解率 86.7%，40% 患者 LSS 评分改善 ≥ 7 分，73.3% 患者降低激素使用剂量。MF 是一种弥漫性骨髓纤维组织增生性疾病，属于 MPN 的一种，最终会进展为骨髓衰竭或转化为急性白血病。2023 年 9 月，原发性骨髓纤维化（PMF）被纳入中国《第二批罕见病目录》。目前，国内仅有芦可替尼获批用于 MF 患者的治疗。正大天晴在骨髓纤维化领域还布局了多项联合研究，如 TQ05105 联合 BET 抑制剂或 BCL-2 抑制剂，用于治疗中高危骨髓纤维化的临床研究，初步结果较为积极。TQ05105 是公司即将申报上市的又一款 1 类创新药。随着正大天晴在创新药研发中的不断投入，创新管线已进入收获期。2、阿斯利康：PARP1 抑制剂 PARP1 抑制剂国内启动 III 期临床4 月 15 日，CDE 临床试验登记平台显示，阿斯利康在国内公示启动 PARP1 抑制剂 AZD5305 的首个 III 期临床（试验登记号：CTR20241066），探索 AZD5305 联合研究者所选新型激素药物治疗 HRRm 和非 HRRm 转移性去势敏感性前列腺癌患者。此前这一临床试验已经在 ClinicalTrials.gov 登记启动全球多中心研究。截图来自：Insight 数据库全球临床试验模块AZD5305 是阿斯利康的第 2 款 PAPR 抑制剂。与已上市的 PARP1/2 抑制剂奥拉帕利不同，AZD5305 对 PARP1 亚型有高选择性，因而有望克服已上市 PARP 抑制剂的副作用。PARP 抑制剂在同源重组缺陷癌症患者中已经表现出了优异的临床疗效，然而无论是单药使用还是联合疗法，血液学毒性和其他毒性都限制了这类药物的应用。近期文献表明，这部分不良反应可能来源于已上市 PARP 抑制剂对于 PARP2 的抑制，而 PARP2 并非疗效所必须。因此，阿斯利康设计了选择性抑制剂 AZD5305，旨在克服已有 PARP 抑制剂的副作用，构建下一代 PARP 抑制剂。AZD5305 结构获批临床1、信达生物：第 6 款 ADC 国内获批临床4 月 15 日，据 CDE 官网显示，信达递交的 IBI133 临床试验申请获得默示许可（受理号：CXSL2400085）。来自：CDE 官网IBI133 是一款 HER3 ADC HER3 ADC，从全球来看，已在去年 12 月在澳大利亚启动了一项 I/II 期临床试验，针对实体瘤患者（登记号：NCT06170190）。在国内，其临床试验申请于 2 月获 CDE 受理，并于今日获批。目前全球范围内尚未有 HER3 ADC HER3 ADC 获批上市，进展最快的为第一三共/默沙东 HER3-DXd（U3-1402），BLA 申请已获 FDA 受理并获得优先审查资格，PDUFA 日期为 2024 年 6 月 26 日。此外，另有 8 款进入临床阶段，包括百利天恒/BMS HER3/EGFR 双抗 BL-B01D1 处于 III 期临床阶段。布局企业还涉及恒瑞、映恩生物、石药集团等。在国内，HER3-DXd HER3-DXd 以及 BL-B01D1 进展最快，均处于 III 期阶段。在 ADC 领域，据 Insight 数据库显示，当前信达共有 6 款产品在国内进入临床阶段，此外，另有一款 B7-H3/EGFR 双抗 ADC 新药 IBI3001，刚于本月初在澳大利亚开展 I/II 期临床试验（登记号：NCT06349408），但在国内暂处于临床前阶段。信达全球进入临床阶段 ADC来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）从靶点来看，当前，据 Insight 数据库显示，全球进入临床阶段的 ADC 新药共有 387 款，TOP5 热门靶点分别为 HER2、TROP2、EGFR、CLDN-18.2 以及 B7-H3。这些热门靶点信达均有布局，此外，还差异化布局了 HER3 以及 CEACAM5。财报资讯恒瑞 2023 年报：净利润增长 10.14%，创新药收入超 100 亿元4 月 17 日，恒瑞医药公布了 2023 年度业绩。2023 年恒瑞营收 228.20 亿元，同比增长 7.26%；归属于上市公司股东的净利润 43.02 亿元，同比增长 10.14%；累计研发投入 61.50 亿元，其中费用化研发投入 49.54 亿元，研发投入占营收比重 26.95%。恒瑞表示，收入方面的影响因素主要包括：一方面，创新成果持续获批，创新药临床价值凸显，驱动收入增长。2023 年公司创新药收入达 106.37 亿元（含税，不含对外许可收入），虽然面临外部环境变化、产品降价及准入难等因素影响，仍然实现了同比 22.1% 的增长。另一方面，报告期内仿制药收入略有下滑。恒瑞持续加大创新力度，维持较高的研发投入，2023 年累计研发投入 61.50 亿元，同比略降 3%，占营收比重 26.95%；其中费用化研发投入 49.54 亿元。从人员变化来看，2023 年总体员工削减了 1025 人，销售人员占总员工比重进一步减少至 46.58%；但研发人员数量略增，比重提升至 26.10%。恒瑞当前拥有一批自主知识产权、国际一流的新技术平台，如 PROTAC、分子胶、ADC、双/多特异性抗体、AI 分子设计、 γδT、耐药、体内药理、分子动力学、生物信息等。其中，ADC 是恒瑞重点布局的领域，恒瑞进入临床阶段的 ADC 项目数为国内企业 TOP1，已有 11 个新型、具有差异化的 ADC 分子成功获批临床。涉及热门靶点 HER2、TROP2 等，同时也差异化布局了 CD79B 等靶点。HER2 ADC 产品 SHR-A1811 和 TROP2 ADC 产品 SHR-A1921 快速进入临床 Ⅲ 期研究阶段。此外，2 个 PROTAC 分子已处于临床研究阶段；PD-L1/TGFβ 融合蛋白药物 SHR-1701 快速推进多项临床 Ⅲ 期研究，新一代 TIGIT/PVRIG 双抗已顺利开展临床研究，还有 10 多个潜在 First-in-class/Best-inclass 双/多特异性抗体在研。境外创新药进展境外部分，本周共有 20 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款获批上市，2 款申请上市，6 款启动临床。获批上市罗氏：「阿来替尼」获批新适应症，全球首个4 月 19 日，罗氏宣布，其在研产品阿来替尼（Alecensa）新适应症获 DFA 批准上市，用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性 NSCLC 患者肿瘤完全切除后术后的辅助治疗。罗氏表示，阿来替尼成为首个也是当前唯一一个获批用于治疗经手术切除肿瘤的早期 ALK 阳性 NSCLC 患者的 ALK 抑制剂。来自：罗氏官网本次批准主要基于 III 期临床 ALINA 研究结果。该研究共纳入 257 例受试者，主要终点为无病生存期（DFS）。结果显示，在完全切除的 IB-IIIA 期 ALK 阳性 NSCLC 患者中，与以铂为基础的化疗组相比，Alecensa 可降低患者的疾病复发或死亡风险 76%（HR=0.24，95% CI：0.13-0.43，p<0.0001）。此外，在一项探索性分析中，还观察到中枢神经系统（CNS）无病生存期（DFS）的改善（HR=0.22，95% CI：0.08-0.58）。安全性方面，阿来替尼的安全性和耐受性特征与既往研究一致，未观察到新的非预期的安全问题。阿来替尼在主要市场一线 ALK 阳性 NSCLC 适应症上占据领先地位，2023 年持续增长，销售额约为 16.52 亿美元，位列罗氏制药产品销售额 TOP12。目前辅助疗法的获批，将进一步提升市场空间。临床试验动态礼来：「替尔泊肽」新 III 期临床成功，阻塞性睡眠呼吸暂停4 月 17 日，礼来宣布，Tirzepatide（替尔泊肽）用于治疗中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）合并肥胖的 III 期 SURMOUNT-OSA 临床研究达到主要终点。礼来计划即将向美国 FDA 和全球其他监管机构递交上市申请。来自：礼来官网SURMOUNT-OSA 研究旨在评估每周一次皮下注射 Tirzepatide 与安慰剂相比，在 469 位中重度 OSA 肥胖成年患者中的疗效和安全性。研究分为两部分，其中 Study 1 纳入的是未接受正压通气（PAP）治疗的患者，Study 2 则是接受并计划继续进行 PAP 治疗的患者。结果表明，无论患者是否接受 PAP 治疗，Tirzepatide 均能显著改善中重度 OSA 肥胖患者的睡眠呼吸暂停症状。具体来看：Study 1 结果显示，治疗 52 周时，Tirzepatide 组受试者平均 AHI 较基线降低了 27.4 次/小时（VS 安慰剂组 4.8 次/小时），达到主要终点。次要终点方面，Tirzepatide 可使平均 AHI 较基线降低 55.0%（VS 安慰剂组 5.0%）；平均体重较基线减少 18.1%（VS 安慰剂组 1.3%）。Study 2 结果显示，在 52 周时，Tirzepatide 组受试者平均 AHI 较基线降低了 30.4 次/小时（VS 安慰剂组 6.0 次/小时）。此外，Tirzepatide 可使平均 AHI 较基线降低 62.8%（VS 安慰剂组 6.4%）以及平均体重较基线降低了 20.1%（VS 安慰剂组 2.3%）。安全性方面，Tirzepatide 的总体安全性与此前公布的 SURMOUNT 和 SURPASS 研究结果相似，常见不良反应与胃肠道相关，严重程度一般为轻度至中度。SURMOUNT-OSA 研究结果来自：Insight 数据库网页版Tirzepatide 是礼来在研的一款 GLP-1R/GIPR 双重激动剂，自上市以来放量速度远大于包括度拉糖肽等在内的其他同领域上市产品。2022 年 9 月才刚上市，降糖药 Mounjaro 2023 年全年销售额就已达到 51.63 亿美元，而减肥药 Zepbound 上市不到两个月就拥有 1.758 亿美元的收入。2023 年全年Tirzepatide 的总销售额已达到 53.39 亿美元。当前，据 Insight 数据库显示，Tirzepatide 已启动 26 项 III 期临床试验，除降糖、减重外，开始进军新市场。财报资讯勃林格殷格翰 2023：人用药品收入 208 亿欧元，恩格列净大卖 73.82 亿欧元4 月 16 日，勃林格殷格翰发布了 2023 年度业绩。在这一年，该集团销售收入同比增长 9.7% 至 256 亿欧元，其中人用药品业务业绩同比增长 10.3%，达到 208 亿欧元，动物保健业务业绩同比增长 6.9%，达到 47 亿欧元。研发投入同比增长 14.2%，达 58 亿欧元，研发投入占销售收入的比重高达 22.5%。来自：勃林格殷格翰 2023 年度报告王牌产品恩格列净（Jardiance®）同比增长 31% ，净销售额达到 73.82 亿欧元。按汇率折算、再加之合作公司礼来的收入，恩格列净的 2023 年销售额已超 100 亿美元。TOP2 产品尼达尼布（Ofev®）也同比增长 12.8%，收入 35.10 亿欧元。来自：勃林格殷格翰 2023 年度报告恩格列净自上市后销售额持续上升。在 21 年 6 月，恩格列净获批用于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）之后，其年销售额增长幅度明显提升，获批当年销售额即大涨 53%，并随着后续射血分数保持的心力衰竭（HFpEF）这一适应症的首家登陆市场而继续攀升，23 年已超过 100 亿美元。而恩格列净还在继续拓展新适应症，23 年获批儿童 2 型糖尿病以及成人慢性肾病，或将成为恩格列净新的增长点。恩格列净近年销售额趋势来自：Insight 数据库网页版勃林格殷格翰在减重领域布局的核心产品 Survodutide（BI 456906）也备受关注。这是一款 GLP-1R/GCGR 双重激动剂，去年 6 月公布的 II 期临床试验数据显示，完成研究的 4.8 mg 剂量组肥胖/超重患者（实际治疗分析）体重下降接近 19%。当前，针对肥胖症的临床试验也已进入 III 期阶段。此外，还在开展针对 MASH 的 II 期临床试验，今年 2 月该试验达到主要终点，与安慰剂（18.2%）相比，高达 83% 接受 Survodutide 治疗的 MASH 成人患者取得了具有统计学意义的改善。据分析师预估，到 2031 年 GLP-1R 激动剂类药物市场规模将达到 1500 亿美元。该赛道的重磅炸弹司美格鲁肽，在产品还未充分放量的情况下，2023 年已大卖 212 亿美元，而随着 MASH 等代谢领域疾病的全面覆盖，潜力将持续爆发，成为下一任「全球药王」的最有力竞争者。面对如此具有诱惑力的赛道，也有众多企业开始「围猎」司美格鲁肽。无疑，BI 456906 即将登陆的会是一个极其拥挤的市场，能否拿出临床优势足够显著、并展现出极高执行力，种种因素都将影响后续勃林格殷格翰能否在礼来和诺和诺德的夹击下分享更多肥胖症市场。勃林格殷格翰在人用药品研发的投入一直维持在高位，2023 年研发投入增至 52 亿欧元，占人用药品销售收入总额（208 亿欧元）的 25.1%。此外，还加大了数字技术投入和针对研发的 IT 投入。未来 12-18 个月内，在人用药品业务勃林格殷格翰计划启动 10 项新的 II 期和 III 期临床试验，预计到 2030 年将收获 25 项获批上市成果。封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 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