PD-1
多靶点药物研发进展一览

免疫疗法
近些年,组合创新成为一种趋势,基于成熟靶点疗法进行组合,应用新的治疗模式,能够在一定程度上提高成功率,降低研发风险。
PD-1
是免疫治疗领域最为成功的靶点之一,其代表药物Keyturda,在2022年的销售额达到200亿美元,获批适应症横跨近30个癌种。不少企业布局
PD-1
多靶点药物,期望能够站在巨人的肩膀上,实现“1+1>2”。下文将对
PD-1
多靶点药物进行分析。竞争格局根据智慧芽新药情报库数据统计,当前共有126个
PD-1
多靶点药物,涉及46种靶点组合。共有54%的靶点组合药物进入临床阶段,进展最快的靶点组合是
PD-1
×
CTLA-4
  和 
PD-1
×
LAG-3
,均已有药物获批上市。从研发药物数量来看,
PD-1
×
PD-L1
排名第一,研发药物达到17个。85%的靶点组合研发药物少于5个,竞争程度较低。从药物类型看,以双特异性抗体药物为主,占比为54%。靶点组合1. 共刺激分子共刺激分子在免疫反应中负责向免疫细胞传递第二信号,可分为正性共刺激分子和负性共刺激分子。正性共刺激分子促进免疫细胞的增殖分化,加强免疫反应。负性共刺激分子抑制免疫细胞的增殖分化,减弱免疫反应。
PD-1
属于负性共刺激分子,因此目前以共刺激分子为第二靶点时,以抑制负性共刺激分子或激活正性共刺激分子为目标,发挥协同免疫作用。2. 细胞因子细胞因子是由免疫原或其他因子刺激免疫细胞和其他细胞所产生并分泌的低分子量可溶性蛋白,具有调节机体免疫和非免疫系统发育与功能的作用。趋化因子可使细胞定向迁移,在
肿瘤
组织中,一方面有利于
肿瘤
细胞的转移,另一方面
肿瘤
组织会区域选择性分泌趋化因子,使得免疫细胞迁移到
肿瘤
细胞较少的区域,发挥促
肿瘤
的作用。生长因子可促进细胞的生长分化和血管生成等,有利于
肿瘤
细胞的增殖和侵袭。白介素主要调节免疫细胞功能,抑制或激活免疫反应。
集落刺激因子
主要参与造血调控,能够刺激多能造血干细胞和造血祖细胞增殖分化,发挥免疫激活作用。细胞因子作用范围较广,单独使用有系统毒性,通过融合蛋白的形式,利用
PD-1
抗体的靶向作用,可主要作用于
肿瘤
组织,同时也能发挥协同免疫作用。部分药物为溶瘤病毒,携带细胞因子基因和
PD-1
抗体基因,可以在裂解
肿瘤
细胞后,加强免疫反应。3.
肿瘤
相关抗原
肿瘤
相关抗原是指既存在于
肿瘤
组织或细胞,也存在于正常组织或细胞的抗原无值,只是在
肿瘤
细胞的表达量远超过正常细胞。利用
肿瘤
相关抗原,增加对特定癌种的靶向性,通过抑制
PD-1
,增加免疫反应,有利于治疗特定癌种。4. 其他其余靶点与免疫激活、
肿瘤
细胞的增殖和迁移相关,配合
PD-1
抑制剂,可以加强免疫反应,抑制
肿瘤
细胞生长。临床药物1.
PD-1
×
PD-L1
信达Reozalimab进展最快,目前处于临床2期,适应症为
鳞状细胞癌
结外NK-T细胞淋巴瘤
Reozalimab是重组全人源化IgG1抗体,
PD-1
抗体部分为LY3342903,
PD-L1
抗体部分为LY3300054,FC端沉默。2020年ASCO报道了其临床1a期(NCT03875157)的试验结果[1],如下所示。Reozalimab安全性良好,展现出了一定的疗效。2.
PD-1
× LAG-3BMS的Nivolumab/Relatlimab进展最快,2022年FDA和EMA批准上市,用于治疗
黑色素瘤
Nivolumab/Relatlimab
PD-1
单抗和
LAG-3
单抗的复方药物(240 mg nivolumab + 80 mg Relatlimab),其中Nivolumab已上市,Relatlimab目前仍处于临床3期研究中。RELATIVITY-047(NCT03470922)的临床结果是获批的基础,结果如下。其主要终点mPFS为10.1个月(Nivolumab/Relatlimab) vs 4.6 个月(Nivolumab),HR为0.75。3.
PD-1
× CLTA-4康方生物Cadonilimab进展最快,2022年NMPA附条件批准其上市,用于治疗
宫颈癌
。NMPA批准是基于AK104-201研究,结果如下,主要终点ORR为31%。4.
PD-1
×
TIM-3
罗氏RO-7121661进展最快,目前正在进行
食管鳞状细胞癌
食管癌
的2期临床试验。RO-7121661为靶点
PD-1
和TIM-3的双特异性抗体,对
PD-1
亲和力高于
TIM-3
(KD 250 pM vs 130 nM),Fab使用了Crossmab技术,Fc使用了KiH技术和
PG-LALA
突变。2020年,AACR公布了RO-7121661的临床前数据,在huPD-1/huTIM-3转基因C57/BL6小鼠中相比
PD-1
单抗,更好地抑制MC38
肿瘤
细胞的生长[3]。5.
PD-1
×
TIGIT
默克MK-7684A进展最快,目前正在进行
非小细胞肺癌
/
小细胞肺癌
的3期临床试验。MK-7684APembrolizumab+Vibostolimab复方疗法,Pembrolizumab已上市,Vibostolimab还处于三期临床中。2020年,ESMO报道了1期临床结果,数据如下。MK-7684A针对未使用过抗
PD-1
/
PD-L1
疗法的
非小细胞肺癌
患者效果较好,针对使用抗
PD-1
/
PD-L1
疗法后
复发性非小细胞肺癌
患者欠佳[4-5]。6.
PD-1
×
VEGF
康方生物Ivonescimab的进展最快,正在进行
非小细胞肺癌
/
非鳞非小细胞肺癌
的3期临床试验。Ivonescimab为四价双特异性抗体,对
PD-1
VEGF
的亲和力与贝伐珠单抗纳武利尤单抗相当。2022年,ASCO公布了NCT04900363(临床1/2期)和NCT04736823(临床2期)的试验结果[6]。NCT04900363结果显示AK112
晚期非小细胞肺癌
患者中耐受性良好,具有显著的抗
肿瘤
效果,30mg/kg Q3W组ORR和DCR均达到100%。NCT04736823结果显示AK112联用化疗具有较好的抗
肿瘤
效果。7.
PD-1
×
TGF-β
君实JS201进展最快,目前正处于2期临床中,适应症为
小细胞肺癌
JS201由完整
PD-1
抗体(特瑞普利单抗)与
TGF-BRII
ECD连接而成[7]。8.
PD-1
×
HER2
韩美信达联合开发的Fidasimtamab进展最快,正在进行
胃癌
/
胃食管交界癌
的1/2期临床试验。Fidasimtamab是使用韩美的PENTAMBODY的平台开发的双抗[8]。2021年,CSCO报道了Fidasimtamab的1a期临床试验结果(NCT04162327)[9]。试验中未观察到DLT,也未达到
MTD
。疗效方面,15名受试者(剂量≥1mg/kg)的ORR为20%。9.
PD-1
×
IL-12R
亦诺微的MVR-T3011进展最快,目前正在进行
肝癌
/
非小细胞肺癌
的2期临床试验MVR-T3011是一种溶瘤病毒疗法,基于HSV-I型疱疹病毒骨架,增加两个外源基因
PD-1
抗体
Fab
IL-12
,在裂解
肿瘤
细胞的同时,促进
肿瘤
微环境的免疫反应。目前MVR-T3011以静脉注射(IV)和瘤内注射(IT)进行了临床试验。2021, ASCO报道了MVR-T3011 IT的1/2期临床试验(NCT04370587)结果,在1×10^6 和 1× 10^7 PFU/ml两个剂量下,MVR-T3011耐受性良好,在6个可评估的受试者中,5个最佳反应为SD,展现出了一定的抗
肿瘤
效果[10]。2023年2月,亦诺微公开了MVR-T3011 IT的II期临床试验结果。针对
晚期黑色素瘤
MVR-T3011的mPFS为12.9个月。针对头颈部鳞癌,MVR- T3011的ORR为25.0%[11]。MVR-T3011 IV给药也初现疗效,低剂量(1x10^6 PFU)组有1例受试者达到SD[12]。10.
PD-1
×
CD47
翰思生物HX-009进展最快,已进入临床2期,适应症为
淋巴瘤
HX-009
PD-1
单抗与
SIRPα
通过柔性肽片段链接而成。2022年,SITC报道了HX-009的临床前数据,HX-009
PD-1
结合力强于
CD47
,减少对非
肿瘤
组织的
CD47
结合[13]。HX009在多种
淋巴瘤
模型(包括PDX和CDX等)上的展示出较高抗
肿瘤
活性,并且远高于其相应的单克隆抗体。11.
PD-1
× E6天科雅TC-E202目前进展最快,已进入临床1/2期,用于治疗
宫颈癌
TC-E202属于
TCR
细胞疗法,在编码HPV16 E6
TCR
的同时,编码抗
PD-1
的单链抗体可变区片段。经病毒转染,T细胞能够表达HPV16 E6
TCR
并同时分泌抗
PD-1
的单链抗体。当TC-E202输入患者体内,经改造的T细胞表面表达的
TCR
能有效识别
宫颈癌
肿瘤抗原
HPV16 E6
。经
肿瘤
抗原激活的T细胞被激活,能够起到杀伤
肿瘤
的作用,同时经改造的T细胞还可以分泌
PD-1
单链抗体,能有效消除
肿瘤
微环境的抑制,增加T细胞的浸润,增强TC-E202注射液
实体瘤
的疗效。12.
PD-1
×
IL-15
RAskGene的ASKG-915进展最快,目前正在进行
实体瘤
的1期临床试验。ASKG-915是应用smartkine技术制造,由
PD-1
单抗、Sushi结构域、
IL-15
蛋白、可裂解连接子和MASK蛋白构成的融合蛋白。在
蛋白酶过表达的肿瘤
中,ASKG-915的连接子断裂,释放出活性药物。2022,SITC报道了临床前结果,数据显示,能够选择性激活
PD-1
+细胞,相对于
PD-1
单抗,抗
肿瘤
活性更高,治疗窗更大[14]。辉瑞PF-07209960也处于临床1期,是
PD-1
单抗和
IL15
的融合蛋白。13.
PD-1
×
CD19
普瑞金的Cytoplasmic Activated
PD-1
CAR T Cells进展最快,正在进行
B细胞淋巴瘤
的1期临床试验。Cytoplasmic Activated
PD-1
CAR T Cells是CD19 CAR-T
CD19
CAR-T,携带细胞质激活的
PD-1
。14.
PD-1
× CD3小野制药ONO-4685研究进展最快,目前正在进行治疗
复发性T细胞淋巴瘤
的1期临床试验。ONO-4685是靶向
PD-1
CD3
的双特异性抗体。15.
PD-1
×
CD40
祐和医药YH008进展最快,正在进行1期临床,适应症为
血液瘤
实体瘤
YH008是抗
PD-1
/
CD40 Fc
沉默的IgG1亚型双特异性抗体,应用了LALA突变。2022年,AACR报道了临床前数据,YH008在B-hPD-1/
CD40
小鼠B16F10
肿瘤
模型中显示出剂量依赖的抗
肿瘤
活性,该抗体以
PD-1
依赖的方式激活
CD40
,促进树突细胞增殖和活化,增加
肿瘤
浸润
CD8
+ T细胞/Treg细胞比率[15]。16.
PD-1
× 4-1BB信达IBI-319进展最快,正在进行泛癌种的1期临床试验。IBI-319为全人源化IgG1,Fab为
PD-1
单抗和
4-1BB
单抗,FC段沉默。使用的
PD-1
单抗为信迪利单抗,进行了少量突变(重链上的M54S),减少甲硫氨酸的氧化。使用的
4-1BB
单抗在重链的CDR区进行了M101A和G106A突变,减少甲硫氨酸氧化和对
4-1BB
的亲和力。2021年,信达在Nature Communications发表了IBI-319的临床前数据,在
CT26
和MC38同基因小鼠
肿瘤
模型中,IBI319将T细胞的共刺激限制在富含
pd -1
的微环境中,如
肿瘤
肿瘤
引流淋巴结,降低由泛化T细胞激活引起的全身(肝脏)毒性[16]。2022年,ASCO报道了1期临床结果,21名患者中有 15名 (71.4%)出现TRAE。转氨酶(ALT, AST)或胆红素未见药物相关性升高。在14个可评估受试者中,1名(
经典霍奇金淋巴瘤
)达到PR [17]。整体来看IBI319耐受性较好,没有出现4-1BB抗体的肝毒性,具有一定的疗效。17.
PD-1
×
IL-2R
罗氏RO-7284755进展最快,目前正在进行
实体瘤
的1期临床试验2019年,AACR公布了临床前数据,显示RO-7284755优先结合Teff,相比于单组分,更能有效激活T细胞,抗
肿瘤
效果更好[18]。18.
PD-1
×
MSLN
上海细胞治疗研究院的anti-
PD1
MSLN
-CAR-T进展最快,目前正在进行1/2临床试验anti-
PD1
MSLN
-CAR-T是自分泌
PD1
纳米抗体间皮素CAR-T细胞。2022年,ASCO报道了1期临床试验结果,6例可评价的
间皮瘤
患者,1例获得完全缓解(CR),2例获得部分缓解(PR),ORR为50%;在
PDL1+≥5%的间皮瘤
患者,3例均获得客观缓解,ORR达到100%[19]。19.
PD-1
×
CTLA4
×
MS
LN上海细胞治疗研究院的Anti-
CTLA-4
and
PD-1
CAR-T cell therapy进展最快,处于
实体瘤
的1期临床(NCT03182803)中。Anti-
CTLA-4
and
PD-1
CAR-T cell therapy是表达
PD-1
CTLA-4
抗体的间皮素CAR-T细胞疗法。20.
PD-1
× ICOSXencor的Izuralimab进展最快,正在进行
黑色素瘤
的1/2期试验Izuralimab使用ICOS Fab、
PD-1
scFv与应用Xtend技术的Fc相连接。Xtend FC是对FC段进行2个氨基酸的改造,可以增加对FCRN的结合,最高可延长3倍半衰期[20]。2021年,SITC报道了临床前数据,相比于
PD-1
单抗,Izuralimab激活T细胞效果更好[21]。2022年,ASCO公布了1期临床试验结果,在15mg/kg下具有良好的耐受性,展示出一定的抗
肿瘤
效应,有3个受试者(
肉瘤
/
头颈部鳞状细胞癌
/
肾细胞癌
)有PR,2个受试者(
结肠直肠癌
)SD大于12个月[22]。21.
PD-1
×
IL21R
安进AMG 256进展最快,正在进行1期
实体瘤
临床试验。AMG 256是IgG1
PD-1
抗体与
IL12
的融合蛋白。22.
PD-1
× LILBR2Celldex的BSI-585进展最快,目前正在进行
实体瘤
的1期临床试验BSI-585是四价双抗,
PD-1
Ig
G1
单抗FC段连接LILBR2单抗的scFv,在FC段进行了一些突变:AQQ突变(L234A, L235Q, K322Q),减少FcyR的结合和效应;YTE突变(M252Y, S254T, T256E),增加对FcRn的亲和力。2021年,SITC报道了临床前数据,BSI-585能够激活髓细胞和T细胞,在
黑色素瘤
小鼠中,相比于
PD-1
单抗和LILBR2单抗抗
肿瘤
效果更强[23-24]。23.
PD-1
×
CCL4
×
IL-12
×
Flt3L
× CTLA4Oncorus的ONCR-177进展最快,正在进行泛癌种的1期临床试验。ONCR-177是一种重组HSV-1溶瘤病毒疗法,携带五个免疫调节转基因(
IL-12
FLT3L
CCL4
、抗
PD-1
和抗
CTLA-4
抗体)2021年STIC报道了1期临床结果,安全性方面良好,没有出现DLT和大于3级的TRAE,疗效较差,8例患者中,1例PR,1例SD,6例PD[25]。2022年11月30日,Oncorus宣布即将停止1期临床试验[26]。24.
PD-1
×
α4β7
艾伯维ABBV-1882进展最快,目前正在进行治疗
HIV感染
的1期临床试验ABBV-1882是ABBV-181 (
PD1
单抗)和 ABBV-382 (α4β7单抗)
α4β7
单抗)的组合疗法,ABBV-181ABBV-382均未上市,分别处于临床2期和临床1期。25.
PD-1
×
IL2RA
信达IBI363进展最快,正在进行
实体瘤
/
淋巴瘤
的1期临床试验。IBI363
PD-1
抗体和
IL-2
的融合蛋白,其中
IL-2
主要作用于
IL-2Rα
,临床前数据显示其能显著激活
CD8
+T细胞[27]。参考资料:[1]https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.3062[2]https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2020-2270[3]https://aacrjournals.org/cancerres/article/80/16_Supplement/2270/641809/Abstract-2270-RG7769-PD1-TIM3-a-novel[4]https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/vibostolimab-an-anti-tigit-antibody-as-monotherapy-and-in-combination-with-pembrolizumab-in-anti-pd-1-pd-l1-refractory-nsclc[5]https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/safety-and-efficacy-of-vibostolimab-an-anti-tigit-antibody-plus-pembrolizumab-in-patients-with-anti-pd-1-pd-l1-naive-nsclc[6]https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9040[7]https://junshi-bioscience-v2-umb.azurewebsites.net/media/zisphutm/junshi-biosciences-2020-annual-results-en.pdf[8]https://www.bjhanmi.com.cn/front/en/rdpipelines.jsp[9]https://www.prnewswire.com/news-releases/innovent-releases-preliminary-results-of-the-phase-ia-dose-escalation-study-of-ibi315-anti-her2pd-1-bispecific-antibody-in-patients-with-advanced-solid-tumors-at-csco-annual-meeting-2021-301386697.html[10]https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.2526[11]https://mp.weixin.qq.com/s/KfBDXvhpWZx2_iRbjhqz9w[12]https://mp.weixin.qq.com/s/-YtxuzJJch-YIQfGLw0I0Q[13]http://hanxbio.com/newsinfo/777758.html[14]https://ask-gene.com/wp-content/uploads/2022/12/915Poster_SITC2022_eposter_Final.pdf[15]https://aacrjournals.org/cancerres/article/82/12_Supplement/5615/699816/Abstract-5615-YH008-a-PD-1-CD40-bispecific[16]https://www.nature.com/articles/s41467-021-26645-6[17]https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/210089[18]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/6812/presentation/2442[19]https://shcell.com//index.php?m=Home&c=View&a=index&catid=30&id=3856[20]https://investors.xencor.com/static-files/62cf4444-a659-4b0a-bd13-b615d0d20167[21]https://investors.xencor.com/static-files/62cf4444-a659-4b0a-bd13-b615d0d20167[22]https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/209993[23]https://celldex.com/wp-content/uploads/CDX-585-SITC-2021-final-26Oct21.pdf[24]https://jitc.bmj.com/content/9/Suppl_2/A833[25]https://www.oncorus.com/wp-content/uploads/2021/11/ONCR-177-SITC-2021-Poster_05Nov2021_FINAL-1.pdf[26]https://investors.oncorus.com/news-releases/news-release-details/oncorus-announces-portfolio-reprioritization-focus-iv[27]https://img.innoventbio.com/filenew.pdf
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适应症
肿瘤,鳞状细胞癌,结外NK-T细胞淋巴瘤
[+22]
靶点
PD-1,CTLA4,LAG3
[+34]
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