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全球上市的ADC药物盘点,看这一篇就够了
2024-04-24
·
生物制品圈
抗体药物偶联物
上市批准
临床结果
多肽偶联药物
20世纪初,Paul Ehrlich首次提出著名的“魔法子弹”理论设想,他认为可以针对病原体特殊的结构特点,寻找和研制只杀伤病原体,不影响正常组织和细胞的药物。随后,抗体-药物偶联的概念被提出,它将单克隆抗体的靶标特异性和细胞毒性分子的抗
肿瘤
特性结合在一起。历经几十年的尝试,直到2000年靶向
CD33
的ADC药物
Mylotarg(Gemtuzumab Ozogamicin)
出现,ADC的发展才取得了实质性的成功。目前全球已有15款ADC药物获批上市,分别是
辉瑞
的
Mylotarg
、
Besponsa
,
罗氏
的
Kadcyla
、
Polivy
,
阿斯利康
的
Lumoxiti
、
Enhertu
,Seagen/
武田制药
的Adcetris,
Seagen
/安塞泰来的
Padcev
,
Seagen
/
Genmab
的
Tivdak
,
葛兰素史克
的
Blenrep
,
吉利德
的
Trodelvy
,
Rakuten Medical
的
Akalux
,ADCTherapeutics的
Zynlonta
,
荣昌生物
的爱地希,以及
ImmunoGen
/
华东医药
的Elahere。治疗领域涉及
淋巴瘤
、
白血病
、
乳腺癌
、
多发性骨髓瘤
、
乳腺癌
、
头颈癌
、
尿路上皮癌
等。
Mylotarg
®(
gemtuzumab ozogamicin
,
吉妥单抗
)适应症:
急性粒细胞白血病(AML)
研发公司:
辉瑞
靶点:
CD33
由人源化抗
CD33
单克隆抗体、卡奇霉素、可切割的连接子组成。抗体与
CD33
抗原结合后,细胞毒素的内化和释放,从而诱导双链DNA断裂和细胞死亡。全球首款上市的ADC。2000年获
FDA
加速批准,用于治疗
急性粒细胞白血病(AML)
。由于由于连接子不稳定、细胞毒素提前释放引起严重毒性反应引发安全性问题,2010年自主撤市。随后,
辉瑞
补充更新了临床证据(三项临床试验研究:ALFA-0701、AML-19、MyloFrance-1),调整了规格,从原先的5mg/瓶改为4.5 mg/瓶,给药方案也进行了相应调整,推荐剂量从9mg/m2调整为3mg/m2,重新向
FDA
递交申请。2017年,
Mylotarg
®获得批准、再次上市,用于用于治疗成人新确诊的髓系细胞分化抗原(
CD33
)阳性的急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia,AML),≥2岁儿童和成人的复发难治性髓系细胞分化抗原(
CD33
)阳性的AML。
Adcetris
®(
brentuximab vedotin
,
维布妥昔单抗
,
安适利
®)适应症:
霍杰金淋巴瘤
\
系统性间变性大细胞淋巴瘤
研发公司:武田和Seattle Genetics靶点:
CD30
一种靶向
CD30
的ADC,由嵌合lgG1抗体cA
C10
、 MMAE和
蛋白酶
可切割的连接子组成。内化后,蛋白水解释放MMAE,MMAE通过破坏微管系统诱导细胞周期阻滞和凋亡。由于MMAE具有旁观者效应,BV在表达
CD30的组织异质性肿瘤
CD30
的组织异质性肿瘤中也有效。2011年8月被
FDA
批准。用于治疗
霍奇金淋巴瘤(HL)
和
间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)
。在我国于2020年5月被NMPA批准,用于治疗复发或难治性sALCL和
CD30
阳性HL患者,是第二款国内获批上市的ADC。2021年获欧盟批准,可作为
CD30
表达的sALCL一线治疗药物,也成为全球第一个用于一线治疗的ADC。
Brentuximab vedotin
是第二代ADC代表药物,采用人鼠嵌合抗体、或人源化单抗代替鼠源单抗,即降低了免疫原性,又增强了
肿瘤
靶向性,并且采用的连接子也更加的稳定。其缺点是裸抗较多,这些未结合的单抗与偶联物竞争抗原结合位点,影响疗效。过高的药物/抗体比率(DAR),引起抗体聚集,清除加快,非特异性毒性增加等。
Brentuximab
平均携带4个MMAE分子,其药物/抗体比率(DAR)为4,分子量约153kDa。
Kadcyla
®(
ado-trastuzumab emtansine
,
恩美曲妥珠单抗
,
赫赛莱
®)适应症:
乳腺癌
研发公司:
罗氏
和
ImmunoGen
靶点:
HER2
一种靶向
Her2
的ADC,由人源化抗
Her2 IgG1
单抗(曲妥珠单抗)、小分子细胞毒素DM1和不可切割的连接子组成。在体循环和
肿瘤
微环境中能维持较高的稳定性。2013年2月22日,
FDA
批准
Kadcyla
®用于曾接受
曲妥珠单抗
和
紫杉烷
治疗的
转移性Her2阳性乳腺癌
Her2
阳性乳腺癌患者治疗。2019年5月3日,
FDA
批准
Kadcyla
®作为单一药物用于接受新辅助
曲妥珠单抗
治疗后残留疾病的
Her2阳性乳腺癌
Her2
阳性乳腺癌患者的辅助治疗。2020年1月,NMPA批准
Kadcyla
®用于接受了
紫杉烷
类联合
曲妥珠单抗
为基础的新辅助治疗后,仍残存侵袭性病灶的
HER2阳性早期乳腺癌
HER2阳性早期乳腺癌
HER2
阳性早期乳腺癌患者、
不可切除局部晚期或转移性乳腺癌
患者的辅助治疗。是我国首个上市的抗体药物偶联物(ADC),也是全球首款被批准用于
实体瘤
的ADC。
Kadcyla
®是商业化最成功的ADC。2021年全球ADC市场规模超过52亿美元,其中
Kadcyla
®独占半壁江山,销售额达到21.7亿美元。
Kadcyla
平均每个抗体上连接3.5个DM1,分子量约148,781Da。
Besponsa
®(
inotuzumab ozogamicin
,
奥加伊妥珠单抗
,
贝博萨
®)适应症:BCP-ALL研发公司:
辉瑞
靶点:
CD22
一种人源化抗
CD22
单克隆抗体,通过酸不稳定的腙连接子与卡奇霉素偶联。
CD22
是一种内吞受体,是
B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)
的特异性标志物,在90%以上的
B细胞恶性肿瘤
患者中表达。一旦ADC与CD22受体结合,该复合物被内化到靶细胞内,触发卡奇霉素的释放,卡奇霉素通过与DNA双螺旋的小沟结合并引起位点特异性双链DNA切割,从而诱导细胞凋亡。2017年6月获得
EMA
批准上市,用于治疗患有复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞性白血病(ALL)的成人患者。2017年8月获得美国
FDA
批准,治疗成人复发或难治性B细胞前体急性淋巴性白血病。这是首款获得
FDA
批准的靶向
CD22
的抗体偶联药物。2021年12月在我国上市,成为中国第四款上市的ADC。NMPA的批准基于境外临床试验B1931022数据在中国的递交,豁免中国注册临床试验。上市后,需开展上市后研究(B1931034)。
Besponsa
®作为
辉瑞
的第二款ADC、第三代ADC产品,抗体免疫原性更低,靶向性更强,细胞活性更高,连接子更稳定,小分子毒性药物的稳定性和亲水性有了进一步改善,ADC的稳定性、均一性也更好。
Besponsa
分子量约为160kDa,与每个抗体平均结合的6个卡奇霉素,分布范围为2~8。
Lumoxiti
®(
Moxetumomab pasudotox
,帕西妥莫单抗)适应症:
复发性或难治性毛细胞白血病(HCL)
的成年患者研发公司:
阿斯利康
靶点:
CD22
由抗
CD22
单克隆抗体共价连接到假单胞菌外毒素a(PE38)的38kDa片段上。免疫毒素的Fv部分与
CD22
结合,内化后,通过催化
延伸因子-2(EF-2)中二苯二胺
EF-2
)中二苯二胺残基的ADP核糖基化诱导凋亡。2018年9月获得
FDA
批准上市,用于治疗
复发性或难治性毛细胞白血病(HCL)
成人患者。2021年2月,获
EMA
批准。但五个月后,同年7月
EMA
发布公告,撤销了它在欧盟的上市许可。然而由于临床使用非常低,
阿斯利康
在2023年7月将
Lumoxiti
永久撤出美国市场。两个撤市均为商业考量,并非安全性问题。
Polivy
®(
polatuzumab vedotin
,泊洛妥珠单抗,
优罗华
®)适应症:
弥漫性大B细胞淋巴瘤
研发公司:
罗氏
靶点:
CD79b
一种由抗
CD79b
单克隆抗体、蛋白酶可切割的连接子和MMAE偶联。
CD79b
是B细胞特异性表面蛋白,它在超过90%的
B细胞非霍奇金淋巴瘤
中高表达,例如:
弥漫性大B细胞淋巴瘤
、
滤泡性淋巴瘤
等,
CD79b
与抗体结合后被迅速内吞并递送至溶酶体内。因此,
CD79b
成为治疗这类
淋巴瘤
的理想靶点。2019年6月11日首次获得
FDA
加速批准上市,联合
苯达莫司汀
和
利妥昔单抗
,用于治疗至少两次以上的复发或难治性(R/R)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的成年患者。随后,于2021年1月和3月,分别在欧盟、日本批准上市。2023年1月,
Polivy
®获得中国国家药品监督管理局(NMPA)正式批准。适应症为:联合
利妥昔单抗
、
环磷酰胺
、
多柔比星
和
泼尼松
适用于治疗既往未经治疗的
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
成人患者;以及联合
苯达莫司汀
和
利妥昔单抗
用于不适合接受造血干细胞移植的
复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤
成人患者。
Polivy
®是20多年来国内唯一获批用于
DLBCL
一线治疗的创新靶向药物。与传统治疗方案相比,
Polivy
®可显著改善患者的临床结局,是20年来首个显著改善
复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤
的新治疗方案。因此,在美国、欧盟和日本,
Polivy
®被授予“孤儿药资格”,在美国还被
FDA
授予“突破性药物资格”,欧盟EMA则被授予“优先药物资格”。
Polivy
®药物/抗体比率(DAR)为3-4,分子量约150kDa。
Enhertu
®(
fam-trastuzumab deruxtecan-nxki
,
德喜曲妥珠单抗
,
优赫得
®)适应症:
胃食管交界处癌
,
转移性胃癌
,
转移性乳腺癌
研发公司:
阿斯利康
;第一三制药靶点:HER2Enhertu®是第三代ADC的代表,由靶向
Her2的曲妥珠单抗
Her2
的曲妥珠单抗、可切割的四肽连接子和细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂组成。研究表明
T-DXd
对
Her2高或低表达的肿瘤
Her2
高或低表达的肿瘤细胞或
Her2突变的肿瘤
Her2
突变的肿瘤细胞都有效,其原因可能包括:1)
T-DXd
的DAR值高达8,因此具有高效的有效载荷;2)释放的有效载荷具有较高的膜透性,使其能够进入邻近的
肿瘤
细胞,产生旁观者效应;3)新型基于四肽的连接子在血浆中具有很高的稳定性。2019年12月,
Enhertu
获得
FDA
加速批准,用于既往接受过
HER2
治疗的、
不可切除,或转移性HER2阳性乳腺癌
HER2
阳性乳腺癌成年患者。2022年3月正式递交国内上市申请,并于5月被正式纳入优先审评目录,首个适应症为:治疗既往接受过一种或一种以上抗
HER2
药物治疗的
不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌
HER2
阳性成人乳腺癌患者。
Enhertu
®在治疗
HER2阳性转移性乳腺癌
HER2
阳性转移性乳腺癌等方面表现出的惊人疗效,是ADC药物研发近年来罕见的重大进展,也令
HER2
成为目前热度最高的ADC药物靶点。
Enhertu
®是全球首个且目前唯一在
HER2阳性晚期乳腺癌
HER2
阳性晚期乳腺癌二线治疗中,头对头对比的ADC药物,并取得了阳性结果。据Natrue子刊市场预测,
Enhertu
有望在2026年达到62亿美元的销售额,占据全球40%的ADC市场份额。或将取代
Kadcyla
,成为新一代的ADC “药王”。
Padcev
®(
enfortumab vedotin
,恩诺单抗)适应症:
尿路上皮癌
研发公司:
Seagen
;安斯泰来靶点:
Nectin-4
一种靶向
nectin-4
的ADC,由一种靶向
nectin-4
的人单克隆抗体、
蛋白酶
可切割的连接子、MMAE偶联。
Nectin-4
是一种细胞粘附分子,在97%的
尿路上皮癌
中过表达,并与
肿瘤
生长和增殖有关。
Nectin-4
在成人健康组织中表达量很低,但在多种
肿瘤
细胞中高表达,如:在
尿路上皮癌
、
膀胱癌
、
乳腺癌
、
卵巢癌
、
胃癌
、
肝细胞癌
和
胰腺癌
等组织中,具有特异性的高表达,与
肿瘤
的发生和转移具有密切的关系,可通过激活
PI3K
/
AKT
途径促进
肿瘤
细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。因此,
Nectin-4
已成为许多
实体瘤
诊断和治疗的重要靶点。2019年12月,
FDA
加速批准了
Padcev
®用于
局部晚期或转移性尿路上皮癌
的成年患者,这些患者先前接受过
程序性死亡受体-1(PD-1)
抑制剂或
程序性死亡配体受体-1(PD-L1)
抑制剂以及含铂化疗药物的治疗。
Padcev
®是首个获批治疗
尿路上皮癌
的ADC,也是首个以
Nectin-4
为靶点的获批药物
Trodelvy
®(
sacituzumab govitecan
,
戈沙妥珠单抗
,
拓达维
®)适应症:
三阴性乳腺癌
研发公司:
吉利德
靶点:
Trop-2
一种靶向
Trop-2
的单抗,通过酸不稳定的腙可切割连接子与SN-38偶联组成。
SN-38
是一种拓扑异构酶-1抑制剂,是化疗药物
伊立替康
的活性代谢物。给药后,ADC与
肿瘤
细胞上的
Trop-2
结合,并促使SN-38释放,引发DNA损伤,随后导致细胞周期阻滞。由于SN-38的膜透性,它可以在不被内化的情况下刺激附近细胞的抗
肿瘤
作用,发挥旁观者效应。
TROP-2
,一种跨膜糖蛋白,它在
乳腺癌
、
胃癌
、
非小细胞肺癌
、
小细胞肺癌
、
结肠癌
、
胰腺癌
等多种
肿瘤
组织中过表达,尤其是
三阴乳腺癌
,表达率高达90%以上。2020年4月,
Trodelvy
®获得
FDA
加速批准用于对既往接受过两种或两种以上转移性疾病治疗的成人
转移性三阴性乳腺癌
的治疗。2022年6月,NMPA批准
Trodelvy
®用于既往至少接受过2种系统治疗,其中至少一种治疗针对转移性疾病的
不可切除的局部晚期或转移性三阴乳腺癌
成人患者。
Blenrep
®(
belantamab mafodotin
,
玛贝妥单抗
)适应症:
多发性骨髓瘤
研发公司:GSK靶点:
BCMA
一种靶向
B细胞成熟抗原(BCMA)
的lgG抗体,通过不可切割的马来酰亚胺基己酰(MC)连接子与MMAF偶联。
BCMA
是一种在恶性浆细胞上大量表达的细胞表面蛋白,是治疗
多发性骨髓瘤
的一个很重要的靶点。一旦
belantamab maodotin
与
BCMA
结合,该复合物内化并在溶酶体中降解,MMAF释放,诱导生长阻滞和细胞凋亡。2020年8月,
FDA
加速批准
Blenrep
®用于
复发或难治性多发性骨髓瘤
的成人患者,这些患者之前接受过至少四种治疗,其必须包括抗
CD38
单克隆抗体、免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂。2022年11月,
Blenrep
®的验证性临床III期DREAMM-3试验宣告失败,这是一项“头对头”的优效性试验,研究对比了
Blenrep
单药与
泊马度胺
联合低剂量
地塞米松(PomDex)
的疗效。同年12月,
Blenrep
®撤出美国市场,也成为
FDA
“加速批准”来,最快退市的药物。然而,这不代表
GSK
停止了这款药物的开发,DREAMM系列的临床研究没有暂停,
GSK
正通过联合用药寻找其他获益可能。
Akalux
®(
Cetuximab Sarotalocan Sodium
,
沙西妥昔单抗
)适应症:
头颈癌
研发公司:Rakuten靶点:
EGFR
由靶向
EGFR
的抗体cetuximab与光敏物质IR700偶联而成。2020年9月,获得日本厚生劳动省正式批准,用于治疗手术无法切除的头颈部恶性肿瘤,也是全球首个光免疫疗法ADC,治疗时需要与BioBlade激光系统联合使用。
Akalux
®与癌细胞表面的
EGFR
抗体结合后,利用近红外线照射
肿瘤
病灶,红外线可以局部激活偶联染料并破坏已经与化学物质结合的
肿瘤
细胞膜,从而达到灭杀癌细胞的目的。
Zynlonta
®(
Loncastuximab tesirine
,朗妥昔单抗)适应症:LBCB研发公司:ADCTherapeutics靶点:
CD19
一种靶向
CD19
的抗体,通过可切割的酶型连接子与细胞毒性烷基化剂SG3199偶联而成。SG3199是一种合成的PBD二聚体,通过促进DNA链间交联的形成阻止细胞分裂,具有强大的细胞毒性作用。2021年4月23日,
Zynlonta
®获得
FDA
加速批准,用于
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
患者。2022 年 12 月,
Zynlonta
®得到欧洲药品管理局(EMA)的附条件批准。并且
CDE
官网显示,2023年7月,
瓴路药业
注射用泰朗妥昔单抗
申报上市(受理号:JXSS2300057)。这也是国内首款申报上市的
CD19 ADC
CD19
ADC。
爱地希
®(
Disitamab Vedotin
,
维迪西妥单抗
)适应症:
胃癌
,
尿路上皮癌
研发公司:
荣昌
靶点:
HER2
由亲和力更高的新型人源化抗
HER2
抗体、可裂解连接子和微管抑制剂MMAE组成,作用机制包括抑制
HER2
信号通路和MMAE的细胞毒性。2021年6月和2021年12月,
爱地希
®获NMPA批准上市,适用于至少接受过2种系统化疗的
HER2过表达局部晚期或转移性胃癌
HER2
过表达局部晚期或转移性胃癌(包括
胃食管结合部腺癌
)患者的治疗,以及
2+或3+的局部晚期或转移性尿路上皮癌
的治疗。
爱地希
®为首家获批上市的国产ADC品种。除已获批2项适应症外,
荣昌生物
还开展了多项针对
实体瘤
的临床研究,包括
乳腺癌(BC)
,同时还在探索对于其他
HER2
过表达的常见癌种的治疗,如
非小细胞肺癌(NSCLC)
、
胆道癌(BTC)
、
黑色素瘤
等。
Tivdak
®(
tisotumab vedotin-tftv
,替索单抗) 适应症:
宫颈癌
研发公司:Genmab靶点:
TF
一种靶向组织因子(
TF
-011)的单克隆抗体、一种可切割的mc-VC-PABC连接子和MMAE组成。研究显示,相对正常宫颈组织,
TF
在
宫颈癌
组织中大量表达。一旦vedotin与TF结合,MMAE就会被传递到细胞中,从而阻断微管蛋白聚合并终止细胞分裂。2021年9月,美国FDA授予Tivdak加速批准,用于化疗期间或化疗后疾病进展的
复发性或转移性宫颈癌
成人患者。
Tivdak
®是首个获批用于治疗化疗期间或化疗后疾病进展的
复发性或转移性宫颈癌
患者的ADC。
Elahere(mirvetuximab soravtansine-gynx,索米妥昔单抗)
适应症:
卵巢癌
研发公司:
ImmunoGen
、
华东医药
靶点:FEα一款
FRα
靶向ADC,由IgG1亚型抗FRα人源化单抗M9346A、
抗微管蛋白剂
DM4(一种美登素衍生物)和连接子三部分组成。FRɑ在72%-100%的
间皮瘤
、35%-68%的
三阴性乳腺癌
、76%-89%的
卵巢癌
和14%-74%的
非小细胞肺癌
患者样本中高表达2022年11月获
FDA
作为一种单药疗法加速批准,用于治疗先前已接受过1-3种全身治疗方案、
FRα阳性、铂耐药的上皮性卵巢癌
FRα
阳性、铂耐药的上皮性卵巢癌、
输卵管癌
、
原发性腹膜癌
成人患者。结语以上就是全球上市的15款ADC药物,从原研地区来看,尽管其中只有
爱地希
®来自中国,确能说明中国创新药企不再是门外汉、看客,而是参与者和座上宾。虽然全球生物医药行业的寒冬还未结束,许多在原始创新道路上坚持的中国企业依旧踽踽独行。不过,最艰难的时刻已经过去,属于中国原创新药的春天已悄然来临。资料来源:1.BiG生物创新社:上市ADC系列2.全球已批准上市的15款ADC药物的包装外观图.抗体圈.2024-04-13.盘点:国内已上市ADC&双抗全景图.药渡.2023-08-174.已获批上市的ADC药物的开发回顾及未来展望.生物药搬运工.2024-04-115.2023年终盘点:ADC药物推进
肿瘤
治疗进程飞跃!全球上市的ADC药物概览来了.咚咚癌友圈.2023-12-236.国内上市的ADC药物(抗体药物偶联物)汇总盘点.利多卡vivi.2024-02-26识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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机构
Pfizer Inc.
Roche Holding AG
AstraZeneca PLC
[+14]
适应症
肿瘤
淋巴瘤
白血病
[+36]
靶点
CD33
CD30
C12orf57
[+17]
药物
吉妥珠单抗
奥加伊妥珠单抗
恩美曲妥珠单抗
[+28]
标准版
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