百亿大关已破！13款FDA批准的ADC，依次交上成绩单

2024-04-22

抗体药物偶联物上市批准申请上市临床结果

2022年，全球ADC药物销售额突破了70亿美元。2023年，这一数字突破百亿大关，高达102亿美元！据文献预测: 2026 年，ADC 药物的销售额将超 164 亿美元！与化疗药物相比，ADC具有耐受性好、靶标识别准确、对非癌细胞的副作用小等优点，在治疗领域中占据着越来越重要的地位。目前，有13种ADC已被美国食品和药物管理局（FDA）批准，还有超过100种ADC处于不同的临床试验阶段。下面我们就来看看这13款ADC各有什么故事1Gemtuzumab ozogamicin（GO）公司：辉瑞意义：第一个获得全球市场批准的ADC适应症：AML（急性髓性白血病）结构：靶向CD33的人源化单抗+一种细胞毒性N-乙酰-γ-calicheamicin，通过可切割的肼键来连接。作用机制：GO与CD33抗原结合，形成GO-CD33复合物，然后被内吞到AML细胞中。在三个早期临床试验都产生积极结果之后，FDA在2000年批准了GO，特别是用于60岁以上的cd33阳性AML患者的治疗（图二）。图一：GO治疗的细胞作用机理2然而，GO在西南癌症研究集团（SWOG）S0106研究中爆出了安全性问题。该研究旨在评估GO在60岁以下AML成年患者中的疗效。该研究显示，与对照组相比，GO组的细胞致死性诱导率更高（5.5% vs. 1.4%）。与GO治疗相关的作用还包括骨髓抑制、输注反应、感染、出血和肝毒性等等。因此，辉瑞在2010年6月从市场上撤回了该产品。然而，数据表明，与对照组相比，GO对不适合强化化疗的老年AML患者的预后有良好的改善。毒性是可控的。基于这些研究，FDA在2017年又重新批准了GO。后续的研究显示，当GO联合fludarabine、cytarabine、粒细胞集落刺激因子和idarubicin使用时，和单独使用的效果一样，都能减缓疾病进展，尤其在cd33阳性AML患者的初诊中，GO是安全、有效和可行的。2Brentuximab vedotin (BV)公司：Seagen公司，后来与武田公司共同开发，意义：是第二种已获批准的ADC药物。适应症：霍奇金淋巴瘤（HL）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）结构：布伦妥昔单抗（一种靶向CD30的IgG1嵌合单抗）、马来酰亚胺连接部分（一种可切割的二肽连接，mc-VC-PABC）和单甲基auristatin E（MMAE）。作用机理：BV特异性靶向在中表达的CD30抗原。成绩：2019年，BV在美国和加拿大市场销售额达到6.28亿美元，其他市场销售额达527亿日元，2022年销售额达到14.69亿美元，2023年销售额进一步增加至16.5亿美元。预计2026年BV的全球销售额将达到18亿美元在一项评估BV治疗HL和ALCL的有效性和安全性的I期研究中，大多数副作用事件均为1级和II级，常见的副作用包括疲劳、发烧、腹泻、恶心、中性粒细胞减少等。在一项II期临床试验中，BV分别在75%和87%的HL患者（102例患者）和ALCL患者（30例患者）中显示了有效性。此外，BV还可以缓解淋巴瘤引起的瘙痒和疼痛，而对患者的生活质量没有负面影响。2018年，FDA批准了BV联合CHP（即环磷酰胺、阿霉素和泼尼松）治疗初次用药的系统性ALCL患者或其他表达cd30抗原的成年患者。3Trastuzumab emtansine (T-DM1)公司：Genentech and ImmunoGen结构：通过硫醚连接剂将药物trastuzumab与emtansine（也称为DM1）连接而形成。适应症：HER2阳性癌症 HER2阳性癌症患者作用机理：trastuzumab选择性地将高活性的细胞毒性小分子药物DM1转运到HER2过表达的肿瘤 HER2过表达的肿瘤细胞中，并通过内吞作用释放药物。这种药用机制不仅显著减少了毒副作用，还增强了靶向作用。成绩：2022年全球销售额为达到21.36亿美元，2023年销售额同比增长4%至22.22亿美元。由于T-DM1仅限于HER2+乳腺癌 HER2+乳腺癌和仿制药的竞争，销售额2026年将为23亿美元。由Verma等人组织的EMILIA项目证实了T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌 HER2阳性晚期乳腺癌患者中的临床作用。在使用T-DM1和紫杉醇治疗的her2阳性晚期或转移的乳腺癌 her2阳性晚期或转移的乳腺癌患者中，T-DM1显示出增强的治疗疗效、更高的安全性和更少的不良反应（图三）。轻微的不良反应包括疲劳（49.3%）、恶心（49.3%）、血清天冬氨酸转氨酶升高（43.5%）、发热（40.6%）和头痛（40.6%）。图二：早期公布的研究结果揭示T-DM1组的生存率要优于拉帕替尼联合卡培他滨（9.6比6.4个月）34Inotuzumab ozogamicin (InO)公司：Wyeth Pharmaceuticals Inc结构：通过酸介导不稳定剪接，将靶向CD22的人IgG4单抗与细胞毒性化疗药物calicheamicin偶联而成。适应症：急性淋巴母细胞白血病（ALL）作用机理：InO与表达cd22的肿瘤细胞的结合启动了InO-CD22复合物的内吞作用，导致复合物亚基间连接的水解。随后细胞毒性药物的激活诱导双链DNA断裂，导致细胞周期阻滞和细胞死亡。（CD22抗原是一种135-kDaI的跨膜唾液酸糖蛋白，几乎存在于所有B细胞的细胞质中，并在B细胞上特异性表达。CD22抗原主要表达于同时带有IgM 和IgD的B细胞中。）InO是挽救晚期ALL患者的一种有效措施，它使更多的患者有机会接受干细胞移植，实现长期生存。它最常见的不良反应包括中性粒细胞减少（28%）、AST增加（26%）、恶心（21%）、呕吐（17%）、疲劳（15%）和发热性中性粒细胞减少（15%）。5Moxetumomab pasudotox (MP)公司：阿斯利康意义：20多年来第一个批准用于HCL治疗的药物。结构：靶向CD22的莫西美单抗、假单胞菌外毒素a的38 kDa片段和连接物mc-VC-PABC。适应症：复发/难治性毛细胞白血病（HCL）的成年患者，这些患者对至少两种系统性治疗（包括嘌呤核苷类似物）没有反应。图三：MP开发的重要时间节点4MP最常见的副作用 (3-4级）包括淋巴细胞计数下降（20%）、无症状低磷血症（10%）和贫血（10%）。更新的数据证实，MP在经过大量预处理的HCL患者中表现出较高的持久反应率和最小的疾病残留率。因此它被认为是安全的、可控的治疗方案。6Polatuzumab vedotin (PV)公司：Genetech结构：抗体CD79b通过一个可切割的二肽连接（mc-VC-PABC）与MMAE连接组成适应症：复发/难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的成人患者作用机理：通过泛素/蛋白酶体系统诱导BCL-2蛋白家族成员MCL-1的降解。成绩：2023年Polivy销售额同比增长108%，至9.46亿美元。预计2026年，PV的全球销售额为8.5亿美元当PV与venetoclax和抗cd20抗体obinutuzumab或利rituximab联合使用时，MCL-1拮抗作用导致非霍奇金淋巴瘤（NHL）消退。重要的是，消退即使在停止治疗后仍然持续，相当比例的患者对治疗反应积极。然而，另一项研究显示，PV联合rituximab和lenalidomide治疗复发/难治性DLBCL患者没有达到预定的治疗效果阈值。最常见的3-4级副反应为中性粒细胞减少症和血小板减少症。7Enfortumab vedotin (EV)公司：安斯泰来和辉瑞结构：通过可切割连接将抗Nectin-4的抗体与细胞毒性药物MMAE结合。适应症：局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/ mUC）全局治疗作用机理：EV与Nectin-4结合后，形成一个复合物，会在表达Nectin-4的细胞中被内吞。随后释放的MMAE与细胞微管蛋白结合，破坏微管网络，导致细胞周期阻滞和细胞凋亡。成绩：2022年全球销售额已达7.54亿美元，2023年销售额达到10.3亿美元。预计2026年的全球销售额将达35亿美元I期剂量递增研究EV-101涉及112例接受单药EV治疗的mUC患者。结果显示，研究者评估的有效药物反应率为43%，平均药物反应持续7.4个月。存活率中位数为12.3个月，1年存活率为51.8%。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为30%，包括疲劳、脱发、食欲下降、味觉障碍、恶心、周围感觉神经病变、瘙痒和腹泻。FDA批准了EV与pembrolizumab联合治疗（EV+P）为突破治疗（breakthrough therapy）方案，并批准其作为不适合顺铂疗法的la/ mUC患者的一线治疗。8Trastuzumab deruxtecan (T-DXd)公司：Daiichi Sankyo Company, Ltd 结构：Trastuzumab （一种靶向HER2的人源化单抗）与依沙替康（exatecan）衍生物（拓扑异构酶I抑制剂）结合适应症：不可切除或转移性her2阳性乳腺癌不可切除或转移性her2阳性乳腺癌不可切除或转移性her2阳性乳腺癌 her2阳性乳腺癌患者作用机理：与T-DM1相比，T-DXd可以运载更多的细胞毒性药物。它优越的膜通透性使它能够通过“旁观者效应”杀死更多的肿瘤细胞。成绩：由于T-DXd可用于多种乳腺癌亚群（HER2+、HR+/HER2-和三重阴性）且治疗时间长，预计2026年将以62亿美元成为销量最高的ADC。在一项开放标签、剂量递增和剂量扩大的I期试验中，研究人员评估了T-DXd在表达HER2的晚期实体肿瘤中的安全性、耐受性和药物活性。结果显示，111例患者中有66例证产生了药理反应，111例患者中有104例病情得到控制。所有患者都经历过至少一次不良反应。常见的3级或以上严重的不良反应包括贫血（17%）、中性粒细胞减少（14%）、白细胞减少（9%）和血小板减少（8%）。此外，19%的患者经历了至少一次严重的不良反应，20例患者发生了间质性肺病、组织性肺炎或肺炎。表一：T-DXd各次临床试验的关键数据59Sacituzumab govitecan (SG)公司：Immunomedics意义：全球唯一获批的靶向 Trop-2 ADC 药物结构：包括一个抗trop-2抗体、一个SN-38药物载荷（伊立替康irinotecan的一种活性代谢物）和一个CL2A化学连接适应症：转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者作用机理：滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）是一种40-kDa的糖蛋白，也被称为肿瘤相关钙信号转换器-2。它在各种实体肿瘤的发展和转移中起着至关重要的作用。SG引人注目的特点包括它对Trop-2的靶向性，以及它运载的中毒性药物SN-38。SG拥有高药物抗体比（7-8：1）。这些都会降低它的脱靶毒性。成绩：上市的首个完整年度业绩为3.8亿美元，2022年全球销售额为6.81亿美元，2023年Trodelvy销售额首次突破十亿美元大关，同比增长56%至 10.63 亿美元。2026销售额预计为11亿美元（表二）表二：SG家族产品销售额临床试验NCT03547973证明了SG治疗在基于铂和ICI治疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的临床有效性和安全性。此外，一些研究表明，对EV耐药的细胞对SG仍然敏感，这使得SG可能在大多数膀胱癌亚型中有效，包括那些使用EV治疗的膀胱癌，这标志着尿路上皮癌患者治疗的显著发展。10Belantamab mafodotin (Blenrep)公司：GSK意义：Blenrep是全球获批的第一款BCMA靶向疗法结构：一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的抗体药物偶联物（ADC），IgG1抗体，通过抗蛋白酶降解的连接子，连接微管抑制剂MMAF组成。适应症：作为一种单药疗法，用于治疗先前已接受过至少4种疗法、且其疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂/免疫调节剂/CD38单抗难治、在最后一次治疗中被证明疾病进展的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。成绩：Blenrep在 2022 年11 月的验证性 III 期试验中失败，导致 FDA 要求葛兰素史克（GSK）当月将该药物从美国市场撤出。同时相较于其他ADC产品，2021年该产品销量1.22亿美元，2022年1.43亿美元。但在2023年11 月 27 日， Blenrep 二线治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）III 期临床 DREAMM-7 试验达到无进展生存期（PFS）的中期主要终点，面临多项BCMA产品的市场竞争，Blenrep的市场前景面临挑战。11Loncastuximab tesirine (LT)公司：ADC Therapeutics结构：包括一个人源化的抗人CD19单抗，通过缬氨酸-丙氨酸连接体连接到吡咯苯二氮卓类（pyrrolobenzodiazepine）二聚体毒素上（图五）。适应症：二线或以上全身治疗的复发/难治性LBCL，包括未指明的DLBCL、低级别淋巴瘤引起的DLBCL和高级别b细胞淋巴瘤。最常见的不良反应包括中性粒细胞减少、血小板减少和伽马-谷氨酰基转移酶升高，39%的患者经历了严重的不良事件，包括中性粒细胞减少、胸腔积液、贫血、心包积液和非心源性胸痛。图四：LT的作用机制图612Tisotumab vedotin (TV)公司：Seagen意义：宫颈癌唯一获批ADC结构：与MMAE结合的完全人源单抗（靶向TF）作用机理：组织因子（TF），又称凝血反应蛋白激酶、凝血因子III或CD142，是一种跨膜糖蛋白。其主要功能是启动外源性凝血途径。TF常在癌细胞表面表达，在肿瘤生长、血管生成和转移中发挥重要作用。TV含有的单抗靶向TF，导致MMAE的内吞和细胞毒性作用。适应症：化疗后有肿瘤生长的成年患者的复发或转移性宫颈癌（r/mCC）在一项I/II期开放标签、剂量递增和扩展研究（innovaTV201；NCT02001623）中，在TF表达的转移性实体肿瘤中评估了TV的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。最常见的不良反应是脱发、鼻出血、恶心、结膜炎、疲劳和干眼症。13Mirvetuximab soravtansin (MIRV)公司：ImmunoGen结构：使用FRα靶向抗体，通过一种可裂解的连接物与微管抑制剂相连适应症：治疗FRα表达阳性、铂耐药上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌 FRα表达阳性、铂耐药上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌的成年患者，这些患者之前接受过1-3种全身治疗方案作用机理：叶酸受体α（FRα）对叶酸具有较高的亲和力，促进其通过内吞作用运输到细胞质。虽然FRα在正常组织中通常以低水平表达，但它在各种上皮性肿瘤中经常异常表达，包括上皮性卵巢癌、子宫内膜腺癌、TNBC和NSCLC。MIRV含有的单抗靶向FRα。目前，正在进行的研究主要集中在MIRV与其他药物联合治疗卵巢癌患者的安全性和有效性。包括MIRV联合卡铂治疗复发、铂敏感的上皮性卵巢或输卵管癌患者的安全性和抗肿瘤活性。MIRV最常见的不良反应包括腹泻、视力模糊、恶心和疲劳、参考文献：1. Liu K, Li M, Li Y, Li Y, Chen Z, Tang Y, Yang M, Deng G, Liu H. A review of the clinical efficacy of FDA-approved antibody‒drug conjugates in human cancers. Mol Cancer. 2024 Mar 23;23(1):62. doi: 10.1186/s12943-024-01963-7. PMID: 38519953;2. Fenwarth, L.; Fournier, E.; Cheok, M.; Boyer, T.; Gonzales, F.; Castaigne, S.; Boissel, N.; Lambert, J.; Dombret, H.; Preudhomme, C.; et al. Biomarkers of Gemtuzumab Ozogamicin Response for Acute Myeloid Leukemia Treatment. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 5626.3. Harbeck N, Gluz O, Christgen M, et al. De-escalation strategies in human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)–positive early breast cancer (BC): final analysis of the west german study group adjuvant dynamic marker-adjusted personalized therapy trial optimizing risk assessment and therapy response prediction in early BC HER2- and hormone receptor–positive phase II randomized trial—efficacy, safety, and predictive markers for 12 weeks of neoadjuvant trastuzumab emtansine with or without endocrine therapy (ET) versus trastuzumab plus ET. J Clin Oncol. 2017 Jul 6. doi: 10.1200/JCO.2016.71.98154. Dhillon S. Moxetumomab Pasudotox: First Global Approval. Drugs. 2018 Nov;78(16):1763-1767. doi: 10.1007/s40265-018-1000-9. Erratum in: Drugs. 2019 Jan;79(1):105. PMID: 30357593;5. Indini A,Rijavec E, Grossi F. Trastuzumab Deruxtecan: Changing the Destiny of HER2Expressing Solid Tumors. Int J Mol Sci. 2021 Apr 30;22(9):4774. doi:10.3390/ijms22094774. PMID: 33946310; PMCID: PMC8125530.6. TsuchikamaK, An Z. 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