2021年8月,荣昌生物就维迪西妥单抗与Seagen达成潜在总额高达26亿美元的授权交易,成为国内ADC赛道发展的重要里程碑,也掀起了国产ADC的出海序幕。两年来,国产ADC出海热潮迭起,演绎了资本寒冬下的别样风采。 毫无疑问,中国药企及Biotech已成为ADC药物研发的主力军,国内进入临床阶段的ADC管线产品更是占据全球近半比例。数量之外,国产ADC也在受到MNC及国外Biotech的青睐,各家“名将”也是展现非凡魅力,引领ADC出海市场的风云激荡。然而,License out并不是产品的最终结局,ADC企业的产品成色如何正在临床中开启验证。
此外,间皮素(MSLN)也是一种热门靶点,在间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺腺癌、食管癌等多个实体癌中高表达,累及患者超百万。目前,针对该靶点的候选产品包括癌症疫苗、小分子激酶抑制剂、单抗、三抗、ADC、CAR-T/TCR-T细胞疗法等类型,进度最快也就处于II期临床阶段,尚有巨大市场有待挖掘。 上海美雅珂是乐普生物的全资子公司,2019年花费1.25亿美元引进了Synaffix公司GlycoConnect™和HydraSpace™ ADC专利技术权益,助力ADC药物实现酶重塑定点偶联以及载荷增强子。在优势平台的协同下,乐普生物已将5款ADC创新药推进至临床阶段,整体进度在国内处于第一梯队,甚至放眼全球也排得上名次。 宜联生物创立于2020年,是一家专注于ADC和相关技术的创新药物开发公司。目前,宜联生物构建了新一代具有自主知识产权的Tumor Microenviroment Activable LINker-payload(TMALIN®)新型抗体偶联药平台技术,可实现高DAR值均一性稳定偶联的同时,进一步提高ADC药物的治疗窗口。 宜联生物的TMALIN®技术平台主要利用独特的酶消化特性,实现ADC在肿瘤微环境内细胞外降解的能力,该技术不苛求抗体具有内吞能力,所形成的ADC仍具有较高的抗肿瘤活性,大大拓宽了抗体的选择范围。 此外,TMALIN®技术形成的ADC具有许多优点,包括具有极高的全身循环稳定性,可减少有效载荷在非靶组织中的脱落以及有效载荷在无靶组织中脱落所引起的“偏离靶”毒性;它具有优异的溶解性和优异的化学稳定性,不存在传统ADC中马来酰亚胺连接方式引起的可逆Michael加成脱落,可以获得高均匀度的ADC(DAR=8.0),并实现定点定量耦合且效率极高 (≥90%)。
YL202是基于TMALIN®技术平台开发的第二款产品,是一款靶向Her3靶点的ADC药物,该靶点在全球范围内尚无产品上市。YL202已于2022年9月获得美国FDA临床试验默示许可。2022年11月,该产品获得中国CDE签发的临床试验默示许可通知书。 启德医药2013年创立于苏州生物医药产业园,其创始人在公司未注册之前便已开始布局ADC偶联技术,以差异性的酶催化技术开发新型抗体偶联药物。启德医药率先将Sortase 酶应用于ADC偶联技术,建立了LDC (Ligase Dependent Conjugation) 技术平台。LDC不同于其他利用酶催化来进行抗体的糖基化修饰或去修饰、还原或插入偶联位点(如引入叠氮基)等策略,而是直接使用酶催化将Linker和毒素链接到抗体。 相信,随着启德医药ADC产品在全球范围的不断推进,FIC/BIC潜质也将接受临床研究的考验。也预示着,启德医药将有希望再次开启产品的海外授权之路。 多禧生物成立于2012年底,是一家专注于ADC药物研发、生产和商业化的创新药企业。2022年,多禧生物与强生(杨森)展开合作,也标志着其技术获得MNC认可。多禧生物利用创新技术平台不断更新、迭代偶联技术,采用化学搭桥定点偶联技术实现了精准控制小分子与抗体连接位置,生产出的ADC精准位点偶连率可达90%以上,使ADC分子具备更好的PK性能。 DX126-262由重组人源化HER2单克隆抗体 DX-CHO9通过半胱氨酸的巯基连接Tubulysin B类似物形成。其中,Tubulysin B 类似物是多禧生物具有自主知识产权的高活性细胞毒素分子。多禧生物在多种机制小分子细胞毒药物领域进行的开发和探索,形成了5大类不同机理的细胞毒素分子:抗微管蛋白Tubulysin类、RNA聚合酶抑制剂Amanitin类、DNA小沟槽结合分子PBD类、拓扑酶I抑制剂Camptothecin类和DNA烷基化分子Duocarmycin类以及30多种ADC链接体,可以和不同类别的抗体、双抗、多抗、纳米抗体和其它具有生物活性的分子偶联。 在毒素和ADC链接体中形成的体量优势,也让多禧生物产品布局更加得心应手。近10年来,多禧生物已经拥有了超过30款不同研发阶段的ADC药物,其中6款药物进入临床阶段。 普方生物成立于2018年,在成立之初便选择聚焦于实体瘤治疗的ADC赛道,通过搭建新型连接药物(LD)平台以实现ADC药物改良的物理化学性质和良好的 PK/PD特性。根据普方生物报告的耐受性评估,新型LD可广泛应用于新ADC的发现和开发,并有可能扩大临床治疗指数。而根据已公开的专利(WO2023280227),普方生物主要采取引入亲水性的分子片段增强药物亲水特性。 礼新医药创建于2019年,构建的技术平台涵盖了靶点验证、抗体工程、生产工艺、临床前及临床药物开发等全方位领域。同时,拥有针对以GPCR及多次跨膜蛋白为靶点的单抗筛选平台和针对实体瘤(尤其是消化道肿瘤)和血液系统肿瘤的ADC药物以及双抗药物开发平台。其中,LX-ADC™是礼新医药开发的下一代ADC技术平台,可以实现新颖的靶点选择策略、获得高度差异化的抗体以及精确设计的连接子+毒素载荷组合。 普众发现(Multitude Therapeutics)成立于2019年6月,是一家平台型的生物技术公司。目前,普众发现拥有两个专有技术平台——MabArray和T1000来用于开发新一代的ADC药物。MabArray是一种用于发现新颖的细胞表面抗肿瘤靶点以构建First-in-Class ADC的抗体平台,T1000则是一种用于开发ADC的新型连接子/有效载荷技术,该连接子能够克服依喜替康因其过强的疏水性导致无法直接偶联抗体的特性,并赋予ADC更强的旁观者效应和肿瘤浸润能力。 普众发现的抗体偶联药物结构(DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22-1368)
AMT-707是普众发现开发的一款靶向CDH6的ADC药物,目前正处于IND Enabling研究阶段。AMT-707采用蛋白酶可切割的Linker,细胞毒性载荷(Payload)为Top I抑制剂Exatecan(依喜替康),DAR值为8。临床前数据显示,Exatecan比DXd具有更强的旁观者效应。在几种CDH6高表达和低表达的体内肿瘤模型中,AMT-707已显示出优异的抗肿瘤活性。