2024第一个创新药风口浮现

2024-02-23

抗体药物偶联物上市批准细胞疗法免疫疗法

双抗、ADC、CAR-T疗法，已成为创新药研发的热门方向。尽管全球已获批的双抗和ADC数量相差不大，但从适应症看，双抗以获批血液瘤为主，而针对实体瘤较多的ADC，市场空间的想象力更大。不过，近年来也有不少双抗频频公布了针对实体瘤的积极研究数据，爆发出了不弱于ADC的市场潜力，加快突破成长天花板。01新一代双抗“药王”，花落强生？这几年，双抗药物扎堆上市、硕果累累。据民生证券研报显示，目前全球获批上市的双抗药物已有13款（其中首款上市药物catumaxomab已撤市），针对的适应症多为血液肿瘤（有7款），但也拓展至实体瘤、遗传病、自身免疫和眼科等多个疾病领域。在血液瘤领域，双抗已获批白血病、滤泡性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤等适应症，且靶点选择主要以CD3为基础，组合设计包括CD20/CD3（3款）、BCMA/CD3（2款），其次为CD3/CD19（1款）和CD3/GPRC5D（1款）。其中，销售表现较为可观的是CD3/CD19双抗Blincyto（贝林妥欧单抗）CD3/CD19双抗Blincyto（贝林妥欧单抗），于2014年获批用于治疗前体B细胞淋巴细胞白血病，2022年销售额达5.83亿美元。图片来源：民生证券研报截至目前，全球仅有2款双抗获批实体瘤适应症，分别为强生c-MET/EGFR双抗Amivantamab（埃万妥单抗）、康方生物 PD-1/CTLA4双抗卡度尼利单抗 PD-1/CTLA4双抗卡度尼利单抗。其中，埃万妥单抗于2021年5月获FDA首次批准上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌患者；卡度尼利单抗于2022年6月获NMPA批准上市，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。值得一提的是，强生在2023年投资者日上表示，“埃万妥单抗在肺部疾病领域的销售峰值为50亿美元，在一线的市占率剑指50%”。如果能够实现这个目标，埃万妥单抗将成为双抗领域的“药王”。要知道，当前EGFR突变NSCLC领域的“王者”，是阿斯利康的EGFR抑制剂奥希替尼 EGFR抑制剂奥希替尼，2023年销售额高达约58亿美元。强生之所以拥有冲击下一代肺癌创新药王者的“底气”，正是源于埃万妥单抗联合三代EGFR抑制剂拉泽替尼的临床效果头对头优于奥希替尼。我国首款国产双抗药物卡度尼利单抗也不甘示弱，上市首年销售额即突破10亿元，且适应症覆盖广泛，已通过联合用药布局十几个适应症，涵盖胃癌、肺癌、肝癌、肾癌、食管鳞癌等多种实体瘤。其中，联合奥沙利铂和卡培他滨（XELOX）一线治疗晚期胃癌的上市申请已于2024年1月获NMPA受理。卡度尼利单抗管线图片来源：康方生物半年报相比尚待实现的目标，当前双抗领域真实存在的“药王”，是罗氏开发的Hemlibra（艾美赛珠单抗），2023年实现销售额达41.47亿瑞士法郎，同比增长16%。不仅如此，Hemlibra还是近20年来FDA批准的首个用于治疗A型血友病的新药，开辟了ADC在遗传病领域的新市场。02CD3双抗能否攻克实体瘤？如前文所述，针对血液瘤的双抗药物，靶点选择主要以CD3为基础，搭配CD20、CD19、BCMA等常见血液瘤靶点。之所以会诞生这么多以CD3为基础的双抗产品，是因为CD3的亲和力对于T细胞的激活能力起到相对关键的作用。这种双抗类型也被称为TCE双抗，通过CD3靶向抗体结合T细胞表面的CD3亚基，可以将T细胞拉近到肿瘤细胞周围，并将T细胞激活从而实现肿瘤杀伤作用。目前，TCE双抗主要应用在血液瘤领域。CD19、BCMA是血液瘤治疗热门靶点，全球已获批的CAR-T疗法，针对的靶点不是CD19，就是BCMA，获批的适应症主要为多发性骨髓瘤、白细胞、弥漫性大B细胞淋巴瘤等血液瘤。当前双抗靶点选择之所以多为常见靶点，一是由于这些靶点类型比较容易成药，经过了无数次临床试验和市场的检验，有利于药企减少研发风险、控制成本、提高研发成功率，二是双抗研发尚处在“摸着石头过河”的阶段，一开始便摘取“更高处的果实”，并不现实。当然，针对热门靶点，就会不可避免地面临同质化竞争。以CD3/CD20双抗为例，除全球已获批3款药物外，再生元向FDA提交odronextamab治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的生物制品许可申请已获FDA受理并授予优先审评资格，PDUFA日期为2024年3月31日，再鼎医药拥有该药在中国的商业化权益。此外，康诺亚/诺诚健华、嘉和生物、君实生物和正大天晴（中国生物制药子公司）等国产药企，均有CD3/CD20双抗在研发当中，适应症主要为血液瘤。CD3/BCMA双抗竞争也较为激烈，除已获批的巨头辉瑞、强生外，全球布局的药企还有艾伯维、百济神州、康诺亚、智翔金泰等10家左右，适应症主要针对多发性骨髓瘤。图片来源：德邦证券研报当然，也有一些TCE双抗正在探索实体瘤，如CD3/DLL3、CD3/GPC3等。毕竟实体瘤患者数量更多，市场想象力更大，全球新发癌症中大部分也都是实体瘤。03新一代双抗，迎来曙光除了以CD3靶点为基础的TCE双抗外，还有许多与肿瘤免疫相关靶点为主的双抗也在探索实体瘤，包括PD-1、PD-L1、HER2等。其中，以PD-1/PD-L1为主的双抗组合较多，包括PD-(L)1/CTLA-4、PD-(L)1/VEGF、PD-L1/CD47双抗和PD-(L)1/TGF-β双抗等；另外，也有一些HER2双表位抗体、EGFR/c-Met双抗等全新靶点组合。PD-1/CTLA-4双抗的成药性已经得到验证，康方生物的卡度尼利单抗已于2022年6月获NMPA批准治疗宫颈癌，成为全球首款获批的PD-1/CTLA-4双抗，极具里程碑意义；阿斯利康的volrustomig也展现出有意疗效，布局了一线治疗转移性非小细胞肺癌等4项III期临床试验。PD-L1/CTLA-4双抗方面，康宁杰瑞的KN046正在澳大利亚、美国和中国开展覆盖非小细胞肺癌、胰腺癌、肝癌、三阴乳腺癌等10余种肿瘤的近20项不同阶段临床试验，其中最快已至临床Ⅲ期；科伦博泰的SKB337正在对晚期实体瘤患者进行I期剂量递增研究。图片来源：中信建投证券研报全球在研的PD-(L)1/VEGF双抗也有不少，包括康方生物、华海药业、天士力、宜明昂科、君实生物和荣昌生物等均已推至临床阶段，其中康方的依沃西单抗（AK112）进度最快，不仅率先向NMPA提交了治疗非小细胞肺癌的上市申请，还达成了总交易金额高达50亿美元（其中首付款5亿美元）的对外授权合作。CD47靶点的市场价值很大，但诸多探索一直未见成效，许多药企都在上面折戟，不知搭配PD-L1能否擦出火花。目前，全球已有不下于5家药企的PD-L1/CD47双抗进入临床阶段，包括迈威生物 6mw3211、百奥泰 BAT7104、信达生物 IBI322和宜明昂科 IMM2520等，但目前多处于临床早期阶段，最终能否成药尚待时间验证。图片来源：安信证券研报相较之下，PD-(L)1/TGF-β双抗的布局者更多，虽然领头羊默克已经折戟，但恒瑞医药正在针对SHR-1701开展多项治疗实体瘤的Ⅲ期临床试验，而且还有君实生物、创胜集团、开拓药业、乐普生物和正大天晴等10家左右国产药企布局。HER2双抗一向备受关注，虽有不少挫折，但也正在迎来曙光。例如，康宁杰瑞和石药集团共同研发的KN026联合化疗一线治疗乳腺癌已于2023年5月获批开展Ⅲ期临床，且针对胃癌的适应症于2023年11月获NMPA纳入突破性疗法认定。另外，百济神州从Zymeworks公司引进的泽尼达妥单抗（zanidatamab，ZW25），治疗既往经治的HER2扩增性胆道癌 HER2扩增性胆道癌，于2023年11月获NMPA纳入优先审评，此前该药还获得FDA授予治疗胃癌和卵巢癌的孤儿药资格，以及一线治疗胃食管腺癌胃食管腺癌的快速通道资格。EGFR/c-Met双抗，被认为是肺癌领域的必争之地。市场潜力如何，从强生的埃万妥单抗剑指50亿美元销售额就可见一斑。面对如此高额的市场蛋糕，礼来、翰森制药、岸迈生物和贝达药业等纷纷下场。另外，嘉和生物布局了EGFR/c-Met/c-Met三抗药物，阿斯利康、百奥赛图则布局了EGFR/c-Met双抗ADC。04结语在探索治疗实体瘤的道路上，新一代双抗不断涌现，并展现出了令人振奋的潜力。适应症范围的不断扩大，意味着双抗市场还有很大的提升空间，或将爆发出一条不弱于ADC的赛道。参考资料：1.各家公司财报、公告、官网2.《医药生物行业专题研究：TCE双抗赛道（1），创新药两年内的赛道性投资机会-230524》，国盛证券3.民生证券、德邦证券、中信建投证券、安信证券研报声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 红色转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦