最近，百济神州的一份2022年业绩预报彻底点燃了医药圈，在整个2022年，百济神州实现收入95.66亿元，其中最为核心的产品销售收入84.8亿元，相比于2021年实现了107.3%的高速增长，也创造了公司成立以来的产品销售收入新高。 2022年，泽布替尼凭借“同类最优”的优势，步入高速增长期，2022年全球的销售额达38.29亿元，美股财报显示，同比增幅高达159%。在美国，泽布替尼的销售额以同比超2倍的速度增长，达26.44亿元；在中国，泽布替尼实现销售额10.15亿元，上年同期为6.52亿元。从单季度表现来看，泽布替尼2022全年实现了连续的季度环比增长，商业化实力强劲。 通过百济神州亮眼的业绩预报，我们再度思考一个重要的问题，当代的Biotech和Big Pharma在竞争激烈的创新药市场，到底选择相对来说见效更快、风险更低的Fast follow策略更适合，还是专注原研创新、独具一格的First in class策略更适合？ 有些创新药企业选择Fast follow策略，收获了市场和口碑；有些创新药企业押注First in class，却不得不吞下失利的苦果，黯然神伤。 作为后来者的 百济神州 ，能成功研发出 泽布替尼 属实也有运气成分，这款王牌产品当初在团队内的研发代号为BGB-3111（公司做的第3111个化合物），没有人能确信，它到底能不能走到最后，毕竟无论是Fast follow还是First in class，创新药都是一个九死一生的“概率游戏”，失败是常态，成功则需要实力和运气的双重加成。 2022年12月14日，在美国新奥尔良举办的第64届美国血液学会（ASH）年会上，百济神州公布了泽布替尼的全球3期ALPINE试验的终期分析数据。 数据显示，泽布替尼不仅在关键的ORR和PFS指标上相对竞品伊布替尼显示了双重优效性，并且在关键的安全性指标上也大幅优于伊布替尼，可以说实现了头对头挑战 “完胜”。 鉴于泽布替尼的高等级的循证医学证据，2022年美国CLL/SLL的NCCN指南更新，泽布替尼作为无del(17p)/TP53突变CLL/SLL初治患者的首选治疗方案之一，获得NCCN指南最高级别推荐，其类别由“ category 2A ”升级为“ category 1 ”，临床地位显著上升；伊布替尼则由于安全性问题，由首选治疗方案降级为其他推荐方案。 在CLL/SLL这一重磅适应症上，泽布替尼有望追赶伊布替尼，成为美国市场的一线首选治疗方案，作为一款在全球上市5年还不到的创新药，泽布替尼的销售额远未达峰，后续如果成功获批其他适应症，市场空间有望进一步打开，可以说， 泽布替尼作为第一款在FDA获批上市的中国创新药企业自主研发的创新药（先获FDA批准，后获NMPA批准），会成为中国创新药出海的典范 。就目前阶段而言，泽布替尼已经成为了me better，能否成为me best,还有待时间的检验。 让我们把时光拨回到21世纪初，丁列明与几个伙伴设计合成的一组化合物（时称BPI-2009），这个化合物，就是后来久负盛名的 埃克替尼 。在当时，这个化合物在分子和细胞水平显示出色的靶向抗癌效果，有希望开发成靶向抗癌药。 但那时候的国内创新药环境远不如现在，21世纪初的国内医药产业盛行着“功利主义”——企业做仿制药就能赚不少钱，几乎没人愿意去碰高风险高不确定性的创新药 。在这种环境下，丁列明以“国家高层次人才计划专家身份”从美国带领团队回到杭州，创办了贝达药业，专注于创新药研发生产。 埃克替尼的上市可以说一波三折，在2008 年，盐酸埃克替尼Ⅱ期临床研究完成，准备启动Ⅲ期临床，需要资金5000 万元，光买对照药就要2600 万元。当时所有投资已经耗尽，还欠了银行3000 万元的债务。资金已难以为继。 中断临床研究，不但意味着项目前功尽弃，企业也将破产。到了2008年底，丁列明团队核心成员已经开始砸锅卖铁，把自己的房子卖掉还利息。但这完全补不上这个资金缺口。面对困境，走投无路的丁列明给公司所在的余杭区政府写了份报告，反应企业经营情况。最终区政府雪中送炭支持了1500 万元，帮助他们渡过了难关。后来银行追加了贷款，风投也跟进投入，终于完成了Ⅲ期临床研究。
十年苦作无人闻，一朝成名天下知。丁列明数年的努力终于得到了回报，2011年 6月， 贝达药业 自主研发的 中国第一个小分子靶向抗癌药——盐酸埃克替尼（商品名：凯美纳） 获批上市。时任卫生部部长的陈竺院士赞誉盐酸埃克替尼的成功研发，称之为民生领域的“两弹一星”。上市以来，盐酸埃克替尼已经有30多万名肺癌患者服用，凭借突出的创新价值和经济社会效益创造了多个中国第一，并荣获我国化学制药行业和浙江省企业界第一个国家科技进步一等奖、中国工业大奖、中国专利金奖…… 尽管埃克替尼是罗氏厄洛替尼的me too类药物，并且后续推出的第二代和第三代EGFR-TKI药物整体疗效比第一代更好，但依然无法否认贝达药业埃克替尼在那个时代上市背后所蕴含的意义。依靠Fast follow，贝达药业完成了“向死而生”，一跃成为了创新药明星企业。 时光又拨回到了现在，若干年后，有一家叫 艾力斯 的创新药企业，凭借 第三代EGFR-TKI甲磺酸伏美替尼 异军突起，在中小型Biotech中脱颖而出。伏美替尼用于治疗T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的关键注册临床研究结果显示： 伏美替尼 治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或晚期NSCLC的客观缓解率（ORR）为74.1%，疾病控制率（DCR）为93.6%。资料来源：药融云 Select an Image在2016年之前，一代EGFR-TKI占据市场主导地位；二代药物由于临床结果相比一代没有表现出更佳的效果，并且靶点多患者耐受性比较低，导致二代药物自上市之后表现欠佳。三代药物主要以奥希替尼为主，其与一代药物头对头对比表现出更佳的临床疗效，并且能克服T790M突变导致的耐药性，同时耐受性良好。国内三代EGFR-TKI相继进入医保，促使其快速替代一二代药物，整体市场呈现快速增长态势。 在2016年之前，一代EGFR-TKI占据市场主导地位；二代药物由于临床结果相比一代没有表现出更佳的效果，并且靶点多患者耐受性比较低，导致二代药物自上市之后表现欠佳。三代药物主要以奥希替尼为主，其与一代药物头对头对比表现出更佳的临床疗效，并且能克服T790M突变导致的耐药性，同时耐受性良好。国内三代EGFR-TKI相继进入医保，促使其快速替代一二代药物，整体市场呈现快速增长态势。 艾力斯在2023年1月30日发布业绩预告，预计2022年度实现营业收入7.8亿元至8.1亿元，比上年同期增长47.14%到52.80%；预计扣非净利润为7791.82万元至9333.06万元，由亏转盈。由亏转盈的主要原因为甲磺酸伏美替尼片的商业化推广稳步推进，2021年伏美替尼二线治疗 非小细胞肺癌适应症 进入医保，2022年6月伏美替尼一线适应证获批，两步拉动产品快速放量。 这一方面源自非小细胞肺癌的大适应证市场；另一方面，艾力斯的商业化策略成为其产品销售额稳步增长背后的“加速器”。根据艾力斯2022年半年报披露，其核心市场（约1000家医院）由其自主经营，广阔市场（约1500家医院）的推广则对外授权由复星医药负责，搭建自身商业化团队的同时，充分发挥有限资源利用最大化。 历史总是具有惊人的相似性，在过去会发生的事，在未来同样会发生。2011年，贝达药业凭借埃克替尼起死回生，10年后，艾力斯依靠甲磺酸伏美替尼脱颖而出，同样都是EGFR-TKI，同样都是Fast follow，失败的创新药企业各自不同，成功的创新药企业则有相似之处。 中国已上市的八个EGFR-TKI临床结果表现及指南推荐
当然，国内创新药企业除了小分子化学药外，在生物制品领域同样会运用Fast follow策略。 传奇生物 的 西达基奥仑赛 ，作为 第一款被FDA批准的由中国创新药企业自主研发的BCMA CAR-T ，自上市起便备受瞩目。 根据金斯瑞生物的业绩预报显示，截止2022年12月31日，旗下上市CAR-T疗法西达基奥仑赛（英文商品名：CARVYKTI）第四季度销售额约为5500万美元，与第三季度同样为5500万美元的销售业绩持平，再加上其第二季度2400万美元的销售额，西达基奥仑赛上市首年度累计销售额共计1.34亿美元，以最新汇率计，约合人民币9.1亿元。 相较于厮杀激烈的小分子化学药，所处CGT大赛道的CAR-T相对来说没有那么“内卷”，对于 血液瘤 治疗效果较好。并且创新性保险覆盖模式增加药物可及性，将逐步破解“天价药”的困局，CAR-T的市场规模有望进一步提升。在CAR-T领域，传奇生物避开了竞争激烈的CD19靶点，跟随了和BMS Abecma相同的BCMA靶点，实现了差异化竞争。 但在国内，西达基奥仑赛即将面临科济药业泽沃基奥仑赛，以及信达生物和驯鹿医疗合作开发的伊基仑赛正面挑战 。既然选择了Fast follow策略，就要做好被选择相同策略对手挑战的准备。 通过上述Fast follow经典案例的回溯，我们可以发现无论是Biotech还是Big Pharma，对于确定性的要求大于对收益的追求。为何那么多创新药企业会选择Fast follow策略？首先，这个靶点在概念验证（proof of concept）上，已经有了明确的数据支持，但市场上不一定已经有了药物，或者说有了药物，将来还有极大的改善空间，给予了后入者充足的准备机会；其次，科学家们要对靶点及化合物有充分了解，知道哪些方面可以做出差异化，具备做出“best-in-class”的潜质。尤其是一些中小型Biotech，遇到资本寒冬，被迫收缩管线、裁减人员、控制成本，当务之急是先做一些成药可能性高、周期短的项目，解决生存问题；长期来看，再做跟别人不一样的新药，做到真正创新。在这种行业背景下，Fast follow成为了首选答案，毕竟，如果押注First in class失败，整个企业可能就功亏一篑，被迫卖身甚至宣布破产倒闭。
我们再把目光聚焦到First in class，运用First in class策略的创新药企业虽然很多，但真正能做到“向死而生”成为皇冠上的明珠却属实不多，微芯生物西达本胺，荣昌生物泰它西普，华领医药多格列艾汀是近年来的经典案例。有太多的创新药企业押注First in class最后却输得血本无归，令人唏嘘。 同样是在21世纪初，鲁先平和李革几乎在同一时间从美国回国，志在原研创新的鲁先平选择创办微芯生物，专注原研创新的创新药研发。而更具有“务实主义”精神的李革创办了 药明康德 ，后来成为了世界级的CRO龙头公司。尽管两人在同一时间节点上做的选择不同，命运也不尽相同，但依然殊途同归，为中国的创新药事业做出了不可磨灭的贡献。 微芯生物 的 西达本胺 是全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，是中国首个授权美国等发达国家专利使用的原创新药，是中国首个以II期临床试验结果获批上市的国家1类原创新药，亦是目前中国唯一治疗外周T细胞淋巴瘤的表观遗传调控药物。 鲁先平回国创业22年，在有限的财政资源、人力资源、宏观生态环境下，能够让两个原创新药在20年左右的时间内成功，微芯生物实属不易。 2023年1月18日，微芯生物旗下的代谢病领域国家1类新药 西格列他钠 通过医保谈判，这一方面代表着国家医保局对西格列他钠的临床价值、患者获益性及产品创新性等方面的肯定，有助于进一步提高国内2型糖尿病患者对药物的可及性，降低患者的用药负担。另一方面，这也将进一步推动该产品的市场推广和销售，成为公司新的业绩增长点。 当然，对于First in class的公司，也希望支付端能给予更大的支持。 以医保局为代表的支付端，以药企为代表的的供给端，以医院为代表的需求端，多方利益博弈，只为了解决群众日益增长的健康保障需求与支付端供给端发展错位的矛盾 。对于原研创新的创新药，如何打开商业化空间，也是一个值得探讨的大命题。
2021年3月12日， 荣昌生物泰它西普（泰爱®） 获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，成为 全球首个获批治疗狼疮的双靶点生物制剂 ，同时也是我国第一款自主研发第一款治疗红斑狼疮的生物制剂。2021年12月3日，泰它西普被正式纳入2021年中国国家医保报销目录，价格从每支2586元降至818.8元，大大缓解了患者的经济负担。2022年11月17日，泰它西普被国家药监局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种，用于治疗全身型重症肌无力。 泰它西普在我国IIb期注册性临床试验结果和公开数据，泰它西普对IgA、IgG及IgM（血清中免疫球蛋白A/G/M）的降低效果整体优于GSK贝利尤单抗的降低效果，且有效剂量相对更低（非头对头试验），证明了中国创新药企业的创新实力不容小觑。 糖尿病 无论是在国际还是在国内，都具有非常大的市场规模， 华领医药 也是瞄准了这一庞大的市场，专注 GKA 赛道，成功实现了 多格列艾汀片（商品名：华堂宁） 的研发上市。GKA是一种葡萄糖激酶激活剂，专为激活或调节葡萄糖激酶（GK）活性而设计，从GKA诞生以来，罗氏、辉瑞、阿斯利康、默克等跨国药企相继投入研发，据不完全统计，全球曾有8款GKA候选药进入到Ⅱ期临床阶段，但都未开发成功，GKA让药研巨头也望而却步。能在研发难度颇高的GKA赛道成功，不得不敬佩华领医药的专注与毅力。 华堂宁的定价为420元/盒，每盒有28片，按说明书剂量服用，仅够2周用量，每月治疗费用为840元左右，而双胍类药物价格更具优势，以盐酸二甲双胍片为例，即便按每日最大剂量2g计算，每月的费用也仅百余元。 从单独用药选择倾向上，物美价廉的双胍类药物肯定是多数人不二选择。即便是在双胍类药物控糖不佳，需联合使用时，华堂宁的价格也明显处于劣势，以SGLT2抑制剂达格列净片为例，阿里健康大药房显示其价格为120元/盒，即便按最大剂量10mg计算，每月费用也仅为120元。 从用药便利上看，糖尿病药物最大的差异化竞争优势之一就是药效的持久性，而华堂宁需每日用药两次，在早餐前和晚餐前1小时内任何时间服用，无论是价格还是药效持久性，都不具备优势的华堂宁在上市后3个月销售额达0.45亿元。 虽然华堂宁商业化前景暂未十分明朗，但不可否认华堂宁在治疗机制上令人憧憬。一项DREAM研究结果显示，69名患者停药后的，不服用任何降糖药物，仅采用生活方式干预的情況下，52周内糖尿病缓解率为65.2%，有可能治愈糖尿病的理想让患者无限憧憬。对于新诊断的患者，尤其是患病不久的患者，华堂宁治疗可以促进糖尿病缓解，通过恢复葡萄糖刺激的早期胰岛素分泌以改善β细胞功能，可能是一种有潜力的可行机制。 对于 创新药 企业而言，一念之间便是生死，暂时依靠Fast follow上岸的企业，不代表以后一直都会顺风顺水，而是要建立自己的核心竞争力，打造差异化竞争管线。同时，一些实力强劲的Big Pharma即使暂时在First in class折戟，未来依旧有翻盘的机会。只是对于那些中小型Biotech而言，一次失利足以埋葬过往所有的梦想，就此淹没在时代的滚滚长流中，令人扼腕。
无论是Fast follow还是First in class，本质都是从创新角度出发，为中国的医药产业增加新的活力，为患者提供多样化的治疗选择。事实上，Fast follow策略本身并无坏处，更不应该被污名化。有太多人的在呼吁中国的创新药企业缺乏First in class，都是在依靠Fast follow去吃时代发展的红利。对于创新药公司自身而言，先站稳跟脚后发展基业的运营战略更没有错，只是在特定的时代背景下，我们需要有一批勇于改革和引流创新潮流的“秉烛者”来打破陈规。 毕竟，没有了生存，谈何创新？同时，我们也期待能有更多的创新药企业能够勇立潮头，也许，在不远的将来，中国的创新药企业也可以成长为世界级的巨头。
[1] 百济神州：站在成为全球Big Pharma的拐点上.医药投资部落
[2] 泽布替尼诞生记：首款获FDA批准的中国本土抗癌新药.医药观澜
[3]贝达药业股份有限公司董事长丁列明：博士的创业梦.浙江日报
[4]肺癌热门靶点EGFR-TKI：迭代“三代同堂”，造就百亿级潜力市场！药融云
[5]「困局在左，突围在右」CAR-T赛道走在十字路口.药研网
[6] 22年苦心求索，一位海归博士的中国原创新药之梦.证券时报
[7] “国货之光”泰他西普，究竟是怎样一款红斑狼疮药物？伊顿健康资讯
[8] 华领医药十年磨剑GKA，出剑却成收割自己的「霜刃」？药智网
[9] 2022年糖尿病药物市场！胰岛素院内火爆，新药研发也最受青睐.药融云
